ALTERACIONES GENÉTICAS YMOLECULARES EN EL CÁNCERCOLORRECTAL (CCR).

UNIVERSIDAD TÉCNICA PARTICULAR DE LOJALa Universidad Católica de Loja

Silvana Abarca, Ericka Cueva, Lisseth Flores, Pablo Sarango

I

N

T

R

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U

C

C

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N

SINDROMES ESPORÁDICOS

• 75% a 80%

CASOS HEREDITARIOS

• 10% DEL TOTAL

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E

C

A

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S

SILENCIAMIENTO

SUPRESORES DE TUMOR

CONTROL DEL CICLO CELULAR

REPARACIÓN DEL ADN

APOPTOSIS

"Si los genes fuesen palabras sueltas, la epigenética representa los puntos, comas y demás signos de ortografía que nos permite entender una secuencia". Manel Esteller

M

E

C

A

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I

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M

U

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A

C

I

O

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A

L

E

S

INESTABILIDAD CROMOSÓMICA

hMLH1

hMLH3

hMSH2

hMSH3

HMSH6

hPMS1

hPMS2

S

I

S

T

E

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A

M

M

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15%

85%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

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90%

EPIGENÉTICOS GENÉTICOS

MECANISMOS MUTACIONALES

86%

50%

0%

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30%

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90%

100%

PÓLIPOS MUCOSA NORMAL

ACTIVIDAD DE LA TELOMERASA

MODELO GENÉTICO DEL CÁNCER COLORRECTAL (CCR).

GENES SUPRESORES DE TUMOR

APC, DCC Y TP53

Codifican proteínas que inhiben la proliferación celularo promueven la apoptosis y a menudo son inactivadosdurante la carcinogénesis colorrectal.

Inactivación mutacional delgen supresor de tumor APC,responsable de la poliposisadenomatosa familiar, queregula la actividad de B-catenina (CTNNB1).

Inactivación de MMR, familia degenes supresores de tumorinvolucrados en la reparación deldaño al ADN. Se incluyen losgenes: (MSH2), (MLH1) y(PMS2).

ONCOGENES

K-RAS y CTNNB1

Activados por protooncogenes, que inducen la proliferación celular y el crecimiento del tumor

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O

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I

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I

S

I

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I

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A

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H

N

P

C

C

S

Í

N

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R

O

M

E

D

E

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Y

N

C

H

SÍNDROMES POLIPÓSICOS CON HAMARTOMASSíndrome de

Peutz-Jeghers

Mutación en un gen llamado STK 11, también conocido como LKB1, que está ubicado en el cromosoma 19p13.3.

Síndrome de poliposis juvenil

Se han relacionado 3 genes con el JPS: SMAD4 y BMPR1A, implicados en señalización de TGF-y PTEN (Gen supresor de tumores con actividad fosfatasa)

Síndrome de Cowden

Se transmite mediante un patrón AD

Síndrome de Bannayan-Riley-

Ruvalcaba

Se hereda de manera AD

G

E

N

A

P

C DIFERENCIACIÓN

MIGRACIÓN

PROTEINAS CITOESQUELETOF-ACTINA Y MICROTÚBULOS

• se localiza en 17p13 y está constituido por 11 exones.

• regulación del ciclo celular, apoptosis, desarrollo, diferenciación, etc.G

E

N

T

P

5

3

Se localiza en 18q21.1, está constituido por 29 exones.

codifica para un receptor transmembrana que participa en la apoptosis, adherencia, diferenciación y crecimiento celular.

G

E

N

D

C

C

Es una proteína G que presenta forma activa al unirse a GTP; funciona como

interruptor molecular y transductor de señales extracelulares.

Las mutaciones puntuales más frecuentes (codones 12 y 13),

producen pérdida de su actividad GTPasa y se expresan

constitutivamente; se relacionan con resistencia a la terapia anti-EGFR.

K

R

A

S

Y

P

R

O

T

O

O

N

C

O

G

E

N

E

S

Es un protooncogen con actividad de serina

treonina cinasa.

Forma parte de la vía de señalización

RAS-RAF-MAPK.

Se utiliza como biomarcador

predictivo y de pronóstico.

• SRC y MYC

B

R

A

F

CCR

Otros genes

PTGS2Producen factores que

promueven la angiogénesis en el CCR.

PPARD y PPARGRelacionados a receptores

activadores de la proliferación de peroxisomas.

NOS3Es sobreexpresado en los

modelos murinos inducidos a CCR.

MMPDegradan la matriz extracelular facilitando la migración celular

y metástasis.

PPP2R1BCodifica para una subunidad

de la fosfatasa de serina/treonina,

observadas deleciones.

Micro-ARNSupresores de tumores u

oncogenes. Biomarcadoresy dianas terapéuticas.

El CCR puede desarrollarse por diferentes vías; entre las descritas más a menudo seencuentran la vía supresora, la mutadora y la de la metilación. La vía por la cual seproduce el cáncer dependerá del gen alterado inicialmente.

Disponer de una identificación más detallada de los mecanismos genéticos,epigenéticos y ambientales que predisponen al CCR serviría para un mejorentendimiento de sus bases moleculares y para la implementación de un mejordiagnóstico genético, que permitiese la detección temprana. Además, favorecería eldesarrollo de nuevos fármacos antineoplásicos con el objeto de lograr una terapiamás eficiente que mejore la tasa de supervivencia de los pacientes con CCR.

El estudio del CCR hereditario y los síndromes polipósicos como la FAP y el HNPCCha contribuido significativamente a la comprensión de la patogénesis del CCR.