cancer et microbiote · 2018-12-03 · le cancer colo-rectal •les métabolites microbiens :...

Cancer et microbiote Dr Guillaume Chapelet

Pr Laure de Decker

Pole de gérontologie clinique

1

Microbiote et cancer

Cancer et infections

• Implication de facteurs liés au mode de vie et à l'exposition à des agents infectieux dans le développement de 15 à 20 % des cancers

de Martel Lancet Oncol 2012

Le microbiote intestinal : un organe oublié ?

• 1013-1014 microorganismes • 10 fois plus de cellules que l’Hôte • 96,6% bactéries, 2,2% champignon, 0,2% virus

• « Un second génome » • Plus de 10 millions de gènes non redondants

• Plus de 100 fois plus de gènes que le génome humain

Zhernakova Science 2016

Gill Science 2006

O’Hara EMBO Rep 2006

Physiologie humaine Wolters Kluwer France 2001

Cheng Curr Top Microbiol Immunol 2013

Qin Nature 2010

Laukens et al., 2015

Le microbiote intestinal : un « organe » ayant des fonctions propres

80% de bactéries non cultivables

Les modèles animaux utilisés pour étudier l’impact du microbiote sur la santé (exemples)

Antibiotique

large spectre

Axénique

Absence de

microbiote

Standard

+

Comparaison microbiotes sain et malade Etude d’une souche bactérienne

Métagénomique

Métagénomique ciblé (ARNr16S) ou non (shotgun sequencing)

Fraher et al., 2012 Tyler et al., 2014

Séquences signatures

Analyse taxonomique

HMP, 2012

Métagénomique

Métagénomique ciblé (ARNr16S) ou non (shotgun sequencing)

MetaPhlAn 2.0

• Composition des communautés microbiennes avec une résolution à l’échelle de l’espèce

Tin Truong et al., 2015

Analyse taxonomique

HMP, 2012

HMP, 2012

La composition du microbiote varie…

Cho & Blaser Nature Rev Genetics 2012

Jernberg et al. Microbiology 2010

Greenhalgh et al. Environment Microbiol 2016

Site anatomique

Temps (antibiothérapie)

Site géographique

Les facteurs qui influencent le microbiote évoluent au cours de la vie

Greenhalgh et al. Environment Microbiol 2016

Microbiote intestinal/ Multimorbidité

Potgieter et al. FEMS Microbiology Reviews 2015 18

Facteur Ref

Démographique : âge, sexe, Pays/région Tijhonen Ageing Res Rev 2010 ; Falony Science 2016 ; Yatsunenko Nature 2012

Lieux de receuil : hospitalisation, domicile, institution Bartosch Appl Environ Microbiol 2004 ; Claesson Nature 2012

ATCD: neuro-psychiatrique (troubles anxiodepressif, autisme, Parkinson, maladies cardiovasculaire (diabète, obésité, atherosclérose, allergie/atopie (asthme, aliment), respiratoire (BPCO), maladie rénale, digestif, pathologie inflammatoire auto-immune, ostéoporose, cancer, VIH, anémie

Fung Nature Neuroscience 2017, Sampson Cell 2016, Zeevi Cell 2015, Wilson N Engl J Med 2013, Le Chatelier Nature 2013, Lynch J Allergy Clin Immunol 2014, O’Dwyer J Immunol 2016, Felizardo Clin Transl Immunology 2016, Knights Genome Med 2014, Rosser J Autoimmun 2016, Rosenbaum Curr Rheumatol Rep 2016, Rosenbaum Curr Rheumatol Rep 2016, Vujkovic-Cvijin Sci Transl Med 2013, Lozupone Gut Microbes 2014, Falony Science 2016

Traitements Falony Science 2016

Nutrition/régime alimentaire Claesson Nature 2012, Yatsunenko Nature 2012, Falony Science 2016

Recueil : Bristol, constipation/diarrhée, fréquence des selles, biais de recueil

Falony Science 2016, Thomas Future Microbiol 2015

Liste non exhaustive…

Influence du microbiote sur la santé … des sujets âgés ?

Variation inter- et intra-individuelle de la composition du microbiote intestinal

• Cohorte FGFP – Flemish Gut Flora Project – 1106 individus – Flandres, Belgique – Cohorte représentative de la

population Europe de l’Ouest – 503 variables

• Séquençage ARNr 16S

• « Core microbiota » • Partagé par 95% des individus • 14 genres bactériens 72,20%

de l’abondance du microbiote

Falony Science 2016

69 variables associé à la variation de la composition du microbiome… dont 13 médicaments

Antibiotiques Laxatifs osmotiques Médicaments des MICI Contraception hormonale Benzodiazépines Antidépresseurs Antihistaminiques

Indice de Bray-Curtis (dissimilarité/abondance bactérienne) - 0 : échantillons de composition identique - 1 : échantillons totalement dissemblables

Falony Science 2016

18 variables non redondantes

Falony Science 2016

Microbiote et vieillissement : que sait-on?

Claesson et al. Nature 2012

Le microbiote est différent en fonction de l’âge


Claesson et al. PNAS 2011

Composition taxonomique en fonction de l’âge (phylum)

Firmicutes Bacteroidetes

Sujets âgés n= 161 + 26 (M3)

Sujets jeunes n= 9



Le microbiote est différent en fonction du lieu de vie

EHPAD SSR

Communauté Jeunes



O’Toole Science 2015

Le microbiote est différent en fonction du lieu de vie

et de la durée d’institutionnalisation



La composition du microbiote dépend de la composition

et de la diversité du régime alimentaire

EHPAD SSR

Communauté Jeunes

Diversité du microbiote est corrélée à • fragilité, inflammation • diversité alimentaire

Légumes, fruit et viande Microbiote et régime alimentaire

Microbiote et vieillissement

Médicament Habitudes

alimentaires

Immunosénescence

Mode de vie

Lieu de vie

Jeffery et al. ISME J. 2016

Diminution flux salivaire

Troubles de la dentition

Troubles de la mastication

Diverticulose

Réduction mobilité intestinale

Reflet du vieillissement ou

Cible d’intervention ?

« Challenge » de l’étude de la symbiose Hôte-Microbiote

• Marqueur de « l’état de santé » • Variation inter-individuelle et intra-

individuelle

• Essai de mise en évidence de biomarqueurs spécifiques associés à des pathologies

• Intégrer l’analyse du microbiote dans des stratégies diagnostique et thérapeutiques intégrées à la pratique clinique ?

Rajilić-Stojanović Am J Gastroenterol 2015, Clemente Cell 2012

Cryan Nat Rev Neurosci 2012, Vandeplas Benef Microbes 2015

Le Chatelier Nature 2013, Qin Nature 2012, Karlsson Nature 2013, Stock Atherosclerosis 2013, Rubinstein Cell Host Microbe 2013,

Eloe-Fadrosh Annu Rev Med 2013

Peterson Clin Exp Immunol 2015

Microbiote et cancer

Microbiote intestinal/cancer

• Régulation de l’expression de certains de nos gènes : inhibition ou stimulation des pro oncogènes.

• Favorisation d’un terrain pro-inflammatoire ou d’une immunosuppression.

• Accumulation de comorbidités caractérisée par un microbiote spécifique : facteurs favorisants.

• Senescence cellulaire.

Wu S et al. Nat Med. 2009. Grivennikov SI et al. Nature. 2012. Arthur JC et al. Science. 2012. Rampelli S et al. Aging. 2013. 31

Physiopathologie microbiote et cancer

Microbiote = source de signaux d'activation de la prolifération épithéliale aberrante

• => Altération de l’intégrité de la barrière épithéliale par prolifération épithéliale

• Ex: Fusobacterium nucleatum • Prolifération épithéliale par liaison de

l’adhésine A (gène bactérien FadA)

• Modèle murin : neutralisation de FadA a supprimé les activités de promotion de tumeurs de F. nucleatum

Fulbright PLoS Pathog 2017 Rubinstein Cell Host Microbe 2013


Sénescence cellulaire induite par le microbiote

• Sénescence cellulaire = barrière à la prolifération cellulaire mais associé au SASP

• Processus influencé par la composition du microbiote intestinal ?

• Production par Escherichia coli d’une colibactine induisant un phénotype de sécrétion associé à la sénescence (SASP)

• Prolifération épithéliale croissance tumorale

pks+ E. coli = colibactine +

Marquage Senescence-associated β-galactosidase

Fulbright PLoS Pathog 2017 Cougnoux Gut. déc 2014

La senescence cellulaire

Ohtani N et al. Cancer Sci. 2013. Coppé J-P et algenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 2008. Rodier F et al. J Cell Biol. 2011. Kuilman T et al. Nat Rev Cancer. 2009.

34


Microbiote : propriétés métaboliques pouvant moduler la prolifération tissulaire et la tumorigènese

• Butyrate • Issus de la fermentation des fibres alimentaires par les bactéries anaérobies • Inhibiteur d'histone désacétylases modifications épigénétiques

• => apoptose et inhibition de la prolifération cellulaire

• Régulation du taux œstrogènes circulants via la sécrétion d’une enzyme, la β-glucuronidase, qui déconjugue les œstrogènes sous leur forme active.

• Rôle possible dans de nombreuses pathologiques influencée par le taux d’œstrogènes

• Profils métaboliques du microbiote comme biomarqueurs potentiels du cancer colorectal ?

Fulbright PLoS Pathog 2017, Donohoe Cancer Discov 2014

Baker Maturitas 2017

Tan J Proteome Res 2013

Physiopathologie microbiote et cancer Interaction entre microbiote et système immunitaire de l’Hôte

• Ex : activation de l'immunité Th17 (Bacteroides Fragilis) associée à un pronostic plus défavorable chez les patients ayant un CRC

Fulbright PLoS Pathog. 2017 Thaiss Nature 2016 Grivennikov Nature 2012 Song Immunity 2014 Wu Nat Med 2009 Luo Front Immunol 2017

Microbiote/Inflammation

Immunosenescence/ micro inflammation

Biagi E and al. Pharmacological Research,2014

Diminution Firmicutes

37


Capacité du microbiote à indure des lésions de l’ADN et une instabilité génomique

• Action directe : Enterococcus faecalis et E. coli

• Action indirecte : métabolites bactériens favorisant des modifications épigénétiques

O’Toole et Jeffery Cell Mol Life Sci 2018 Sears Cell Host Microbe 2014 Irrazábal Mol Cell 2014

Autres mécanismes suspectés

• Processus d’'angiogenèse ?

• Remodelage du système vasculaire en périphérie des tumeurs ?

Tremaroli Nature 2012 Banasaz Appl Environ Microbiol 2002 Stappenbeck Proc Natl Acad Sci USA 2002 Fulbright PLoS Pathog 2017

Liens épidémiologiques entre microbiote et cancer

Pevsner-Fischer World J Clin Onc, l 2016, Fan Gut 2018, Peters Cancer Res 2017 , Goedert J Natl Cancer Inst 2015 , Bhatt AP CA Cancer J Clin 2017, Zitvogel Nat Rev Microbiol 2017

Le cancer colo-rectal

• Effet synergique du microbiote pendant l'entérite

• Persistance des mutations oncogènes non

réparées dans l'épithélium colorectal.

Ou J et al. Am J Clin Nutr. 2013. Gonçalves P et al. Curr Drug Metab. 2013. Louis P et al. Nat Rev Microbiol. 2014. Ohtani N. Semin Immunopathol. 2015. Coleman OI et al. Biores Open Access. 2016

Le cancer colo-rectal

• Les métabolites microbiens : inflammation intestinale et / ou induisent les lésions de l'ADN dans les cellules épithéliales intestinales Les acides gras à chaîne courte, l'acétate, le propionate et le

butyrate : suppression de l'inflammation Les acides biliaires secondaires, l'acide désoxycholique et l'acide

lithocholique : dommages à l'ADN.

Gonçalves P et al. Curr Drug Metab. 2013. Louis P et al. Nat Rev Microbiol. 2014. Ohtani N. Semin Immunopathol. 2015. 42

Microbiote Marqueurs

43 Wei Z et al. Oncotarget. 2016. Ou J et al. Am J Clin Nutr. 2013.

Impact marqueurs diagnostics et pronostics

L’hépatocarcinome

• Obésité modification du microbiote avec sécretion metabolites

favorisant la survenue d’hépatocarcinome. Réponse inflammatoire et dommage sur ADN

• Relation très étroite avec la senescence cellulaire.

Ohtani N. Semin Immunopathol. 2015. Khandekar M et al. Nat Rev Cancer. 2011. Jais A et al. Cell. 2014.

44

Cancer du sein

45

• Diminution de la diversité et de la composition du microbiote intestinal/ K sein

• Thérapeutiques comme AINS : altération microbiote/ K sein

Goedert JJ et al. J Natl Cancer Inst. 2015. Erdman SE et al. Biochim Biophys Acta. 2015. Lakritz JR et al. Int J Cancer. 2014

Cancer du sein

46

Microbiote intestinal agit sur le taux estrogenique

Kwa M et al. J Natl Cancer Inst. 2016

Cancer du sein

47

Effet positif de la modification alimentaire (fermentation) sur microbiote et apparition du cancer du sein(souris)

Goedert JJ et al. J Natl Cancer Inst. 2015. Erdman SE et al. Biochim Biophys Acta. 2015.

Microbiote et efficacité des chimiothérapies

• Viaud Science 2013 • Traitement par Cyclophosphamide, modèles murins de mastocytome, de

sarcome et d’adénocarcinome pulmonaire • Réponse antitumorale par CTX diminuée chez les souris germ-free ou traitées par

vancomycine

• Iida Science 2013 • Modèle murin de lymphome, carcinome du côlon, et mélanome • Modulation par le microbiote intestinal de l'effet de composés du platine

(oxaliplatine et cisplatine) • Souris traitées par ATB diminution de l'efficacité de ces médicaments • Augmentation de la survie si ajout d’une traitement anti-IL-10R et

immunothérapie ciblant les oligonucéotide CpG => réponse cytotoxique CD8+ T, dépendant de la sécrétion de TNF (Facteur de Nécrose Tumorale) .

• Sécrétion de TNF significativement altérée chez les souris sans microbiote.

Microbiote et toxicité des chimiothérapies Exemple de l’irinotecan/CPT-11

• Effets indésirables digestifs • Diarrhée sanglante

• Lié à la réactivation du CPT-11 (β-glucuronidase bactérienne)

• Modèle murin • Administration orale d’un

inhibiteur spécifique de β-glucuronidase

Wallace Science 2010

Microbiote intestinal chimiothérapies et thérapies ciblées

50

Les infections

Taur Y et al. Genome Med. 2016

Microbiote et risque infectieux

51 Montassier E et al. Genome Med. 2016

Etudes chez l’Homme (2/2)

Montassier et

al. 2016

[21]

Nantes,

France

28/- Microbiote fécal /

Séquençage de l’ARN

ribosomal 16S

Lymphome non-

Hodgkinien

Diverses chimiothérapies Association entre composition de microbiote avant traitement et survenue de

bactériémie compliquant la prise en charge oncologique : diminution de la

diversité et l’abondance en divers taxa, incluant Barnesiellaceae,

Coriobacteriaceae, Faecalibacterium, Christensenella, Dehalobacterium,

Desulfovibrio, et Sutterella.

Calcul d’un score de prédiction de la survenue de bactériémie en considérant

l’analyse du microbiote ayant une sensibilité de 90 % et une spécificité de 90 %

Galloway-Peña

et al 2016

[20]

Houston 34/- Microbiote fécal

buccal et fécal /


ribosomal 16S

Leucémie Aigue

Myéloïde

Différents protocoles de

chimiothérapie d’induction

Association entre risque infectieux et diversité du microbiote à l’inclusion.

Dubin et al 2017

[18]

New York,

USA



ribosomal 16S

Mélanome

métastatique

Immunothérapie par

Ipilimumab (anti-CTLA-4)

Association être composition du microbiote pré-traitement et incidence de colite :

association entre l’augmentation de la présence de bactérie appartenant au phylum

Bacteroidetes et diminution de colite induite par l’immunothérapie

Chaput et al

2017

[19]

Paris, France 56/- Microbiote Fécal /


ribosomal 16S

Mélanome

métastatique

Immunothérapie par

Ipilimumab (anti-CTLA-4)

Présence d’un microbiote ayant une forte abondance en Faecalibacterium et en

d'autres Firmicutes associé à une meilleure réponse clinique à l'ipilimumab mais

aussi à plus de colite induite par l’ipilimumab

Paulsen et al

2017

[27]

Birmingham,

USA



ribosomal 16S

Cancer du sein A distance du traitement Suite à un traitement oncologique, association longitudinale entre composition du

microbiote intestinal et présence d’anxiété, de fatigue, et performances/capacités

cardiorespiratoire (tapis de marche).

Motoori et al

2017

[16]

Osaka, Japon 30/30 Microbiote fécal /


ribosomal 16S ou 23S

Cancer de

l’œsophage

Chimiothérapie

(Docetaxel,

cisplatine, 5-fluorouracile)

Etude randomisée sur l’impact d’un symbiotique (association pré et probiotique) et

la survenue de complication infectieuse : diminution significative de l’incidence de

diarrhée et de neutropénie fébrile chez les patients traités.

Chapelet GPNV 2018

Microbiote et immunothérapie

• Vétizou Science 2015 • Modèle murin de mélanome

• Efficacité du traitement par anti- CLA4 améliorée si présence de Bacteroides thetaiotamicron et B. fragilis

• Sivan Science 2015 • Modèle murin de mélanome

• Rôle de Bifidobacterium sur le blocage de PD-L1 (Programmed Death-ligand 1)

Etudes chez l’Homme (1/2) Reference Pays/Ville Patients

/Contrôle

Microbiote analysé

/Technique

d’analyse génomique

Cancer Traitement Résultats principaux/Commentaire

Manichanh

et al. 2008

[17]

Barcelone,

Espagne



ribosomal 16S

Tumeurs

abdominales

Radiothérapie pelvienne Différences de composition du microbiote associée à l’incidence de diarrhées post-

radiothérapie

van Vliet

et al 2009

[22]

Groningen, Pays-

Bas

9/5

Microbiote fécal /

qPCR

Leucémie Aigue

Myéloïde

Cytarabine,

Daunorubicine,

Etoposide,

Amsacrine,

Mitoxantrone

Constatation d’une diminution de la concentration et du nombre total de bactéries,

notamment diminution des bactéries anaérobies.

Restauration partielle en fin de traitement, comparé aux patients contrôles :

augmentation des enterococci, diminution des streptococci par rapport aux

controles

Stringer et al

2013

[14]

Adelaïde,

Australie

16/2 Microbiote fécal /

qPCR

Divers types de

cancer

Chimiothérapie Modifications profondes du microbiote intestinal associées à l’incidence de

diarrhées induites par la chimiothérapie

Pal et al 2015

[15]

Duarte,

Californie, USA

20/ Microbiote fécal /


ribosomal 16S

Cancer du rein stade

métastatique

Traitement anti-VEGF- TKI

(vascular

endothelial growth factor–

tyrosine kinase inhibitors)

Modification du microbiote associée à la survenue de diarrhée : niveau plus élevé de

Bacteroides spp. et plus faible de Prevotella spp. chez les patients ayant une

diarrhée

Chapelet GPNV 2018

Microbiote et radiothérapie

Paulos J Clin Invest 2007

• Irradiation corporelle associée à une activation du système immunitaire inné, en partie liée à des translocations bactérienne digestives => Plus importante régression tumorale.

• Avant irradiation corporelle totale • Exposition à des antibiotiques OU => Moins

d’effets bénéfiques de l'irradiation corporelle totale (TBI)

Perspectives…

• Modulation du microbiote comme nouvelle option dans la prise en charge des patients ayant un cancer

• Pour prédire la réponse aux traitements • Pour optimiser l’efficacité • Pour limiter la toxicité des traitements • Pour prédire la survenue d’évènements cliniques : infectieux, diarrhée…

• Développement de techniques modernes « -omics » • Prédire la survenue du cancer • Stratégies d'investigation personnalisées • Mieux comprendre l’histoire naturelle du cancer

Pre-probiotiques

57

Modification du microbiote (lactic acid bacteria, bifidobacteria ): atténuer les troubles digestifs des chimiothérapies

Flórez AB.Int J Antimicrob Agents. 2016

… et limites…

• Liées à la compréhension des relations de cause à effet des associations épidémiologiques

• Liées aux modèles murins : mécanismes physiopathologiques étudiées après utilisation de cocktails d'antibiotiques

• Liées à la méthodologies des études chez l’Homme : • Peu d'études sont longitudinales • Grande variabilité inter et intra-individuelle de la composition du microbiote

chez la personne âgée, dépendante de nombreux facteurs confondants

• Liées au techniques d’analyses du microbiote • Impact de la distribution spatiale et l'organisation des communautés

microbiennes (biofilms)

Take home message

60

microbiote

cancer Inflammation senescence Métabolisme Infections Marqueurs preprobiotiques

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