cardiomioplastia el papel de las celulas madre en la regeneracion miocardica

Rev Mex Patol Clin, Vol. 56, Nm. 1, pp 50-65 Enero - Marzo, 2009

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Palabras clave: Clulas madre,cardiomiocitos, enfermedad isqumica

cardiaca, infarto del miocardio, angiognesis,transdiferenciacin, plasticidad.

Key words: Stem cells, cardiomyocytes,ischaemic heart disease, myocardial

infarction, transdifferentiation, plasticity.

Recibido: 07/01/2009Aceptado: 23/01/2009

Cardiomioplastia:El papel de las clulas madreen la regeneracin miocrdica

Jos Roberto Barba Evia*

* Unidad Mdica de Alta Especialidad No. 10 de Mrida, Yucatn.Instituto Mexicano del Seguro Social.

Correspondencia:Dr. Jos Roberto Barba Evia.Calle 34 por 41 No. 439. Exterrenos El Fnix.Col. Industrial. C.P. 97150. Mrida, Yucatn, Mxico.Tel: (01999) 9-22-56-56 ext. 5054 y 5055.E-mail: [email protected]

Resumen

Recientes avances en el estudio de las clulas madre ha per-mitido una nueva posibilidad en la regeneracin del dao tisulary de rganos como una nueva teraputica para tratar diversasenfermedades degenerativas.

Introduccin

n los ltimos 50 aos, la enfermedad car-diovascular ha sido la principal causa de

muerte en los Estados Unidos, siendo la patolo-ga cardiaca la primera y la cerebrovascular la ter-cera, y se ha estimado una erogacin en los siste-mas de salud de $ 350 billones de dlares porao. Desde la dcada de los 80, diversos avanceshan permitido variaciones en el tratamiento de laenfermedad coronaria debido a: modificacin delos factores de riesgo, utilizacin de nuevos me-dicamentos (Por ejemplo: anticoagulantes, agen-tes antiplaquetarios, -bloqueadores, inhibidoresde angiotensina, etctera) y perfeccionamiento en

Abstract

Recent progress in stem cell area is opening a new possibilityof regenerating damaged tissue and organs as a new thera-peutic approach for many degenerative diseases.

las tcnicas de revascularizacin tanto percut-nea como quirrgica, lo que ha permitido la re-duccin significativa de la morbimortalidad porcardiopata isqumica (proceso que depende dela transformacin aguda y crnica tanto de la re-gin necrtica infartada como del tejido periinfar-tado y no necrtico), as como de la falla cardiacasecundaria (principal secuela postinfarto).1-5

No obstante, a pesar de estos avances, la pro-gresin natural de la cardiopata isqumica, las fa-llas posteriores en los bypass venosos y/o las re-estenosis despus de intervenciones percutneas,han propiciado que un nmero creciente de pa-cientes que no son candidatos a los procedimien-tos convencionales, o aqullos con insuficiencia car-

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Barba EJR. Cardiomioplastia: El papel de las clulas madre en la regeneracin miocrdica

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diaca resistentes a las terapias farmacolgicas, re-quieran estrategias alternativas.3,6-8

Antecedentes histricos

Durante el siglo XIX, Virchow y Schwann des-cribieron que los tejidos de los mamferos seencontraban compuestos por clulas, y por pri-mera vez se afirm que las clulas se originanexclusivamente de otras clulas (omnis cellula acellula). En los comienzos del siglo XX, el con-cepto de clula madre tisular como base para laregeneracin de tejidos fue introducido, anali-zando la filognesis de la hematopoyesis en lamdula sea y basndose nicamente en obser-vaciones morfolgicas. Esta aseveracin fue co-rroborada por diversos grupos en la dcada delos 50 que afirmaron la existencia de una clulamadre hematopoytica en la mdula sea (MO),hecho que se confirm con la recuperacin dela hematopoyesis en la mdula sea trasplantadaen pacientes con dao medular por radiacin.9

Debido a que desde los aos 60 se utiliza el tras-plante de mdula sea, la clula madre (stem)hematopoytica ha sido la ms estudiada. En1976, Friedenstein y colaboradores reportaronque los aspirados de mdula sea crecan en ba-jas diluciones, formando colonias de fibroblas-tos, y que stos podan diferenciarse en hueso ycartlago. A pesar de que las clulas madre em-brionarias de ratn se estudiaron desde el iniciode la dcada de los 80, no fue hasta 1997 cuan-do se public la primera clonacin de un mam-fero. Un ao ms tarde se obtuvieron las prime-ras clulas madre embrionarias de procedenciahumana; este hecho marc la pauta para las in-vestigaciones relacionadas con la biologa y dife-renciacin celular. Estos estudios han continua-do hasta la presente dcada y el concepto deregeneracin tisular proveniente de una peque-a poblacin de clulas madre tisulares fue acep-tado, y aplicado a tejidos no hematopoyticos,como por ejemplo: mdula sea (MO) a mscu-

lo esqueltico, MO a endotelio, clulas tallo neu-ronales a sangre, msculo esqueltico a sangre,MO a pulmn, MO a cerebro, MO a hgado yMO a corazn. En el ao 2001, Menasch y co-laboradores reportaron el primer trasplante demioblastos esquelticos autlogos en humanos.En este mismo ao, Orlic y asociados trataronexperimentalmente la posible conversin de c-lulas madre hematopoyticas a clulas miocr-dicas.2,8,10-16

A lo largo de la vida de un individuo, de maneranatural o por enfermedad, las clulas que formansus tejidos sufren desgaste y/o degeneracin quepueden comprometer a corto plazo la vida delpaciente o llevarlo hacia condiciones de incapaci-dad grave. Debido a esto, uno de los mayoresdesafos para la investigacin biomdica del sigloXXI radica en desarrollar estrategias teraputi-cas tendientes a reemplazar o reparar estas clu-las y tejidos daados. El incremento en la deman-da de estas estrategias de regeneracin hapropiciado la formacin de una nueva disciplinadenominada medicina regenerativa o ingenie-ra en tejido, la cual tiene como objetivo el culti-vo de tejidos humanos para sustituir a los daa-dos o perdidos, basndose en la autogeneracincelular, combinando el uso de factores de creci-miento especfico para cada linaje celular, esto es,disponer de clulas adultas con cierta indiferen-ciacin, capaces de generar clulas ms diferen-ciadas (transdiferenciacin) que pueden reprodu-cirse in vitro e in vivo, y que pueden ser autlogaso alognicas.1,6,9,11,16,18

Definicin y tipos de clulasmadre (stem cells)

Desde el momento de la fecundacin, una nicaclula tiene la capacidad de diferenciarse y espe-cializarse hasta formar un tejido embrionario.Cuando el cigoto llega al periodo bicelular, expe-rimenta una serie de divisiones mitticas que pro-duce un incremento en el nmero celular. Estas



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clulas cada vez se tornan ms pequeas y com-pactas en cada divisin, denominndose blast-meras. Tres das despus de la fecundacin, lasclulas del embrin vuelven a dividirse formandouna mrula, donde las clulas centrales constitu-yen la masa celular interna. Esta masa de clulasinternas del blastocisto preimplantado puede pro-liferar de manera indefinida.17

Dentro de las principales clulas con estas ca-ractersticas tenemos: Clulas madre o stemcells (por ejemplo: hematopoyticas) y clulasprogenitoras. Se definen como aqullas con ca-pacidad de clonacin y autorrenovacin, las cua-les se diferencian hacia mltiples linajes, dandolugar a clulas maduras especficas de tejido es-pecializadas en reparar rganos daados, inclu-yendo el corazn. El trmino totipotencial sereserva para las clulas madre con capacidad li-mitada, que pueden dar origen a todos los teji-dos diferenciados del cuerpo humano, incluyen-do la placenta y membranas ovulares. Lostrminos multipotente y pluripotente son sin-nimos y se refieren a la habilidad de diferenciar-se hacia mltiples linajes celulares del organis-mo. El mantenimiento de estas clulas se logra atravs de un proceso de divisin asimtrica, enla cual durante la divisin celular se produce unaclula hija que hereda factores determinantes dediferenciacin, que le permite lograr la reconsti-tucin funcional de un tejido determinado.12,17 Deacuerdo con su capacidad de diferenciacin lasclulas madre (stem cells) se dividen en:

Totipotenciales: son aqullas capaces de diferen-ciarse en embrin y tejidos extraembrionarios,contribuyendo a la formacin de todos los ti-pos celulares de un organismo.

Pluripotentes: las que pueden diferenciarse atodos los tipos celulares de las tres capasgerminales.

Multipotentes: son aqullas con capacidad li-mitada para diferenciarse hacia tipos celularesde un tejido u rgano especfico.12

En los mamferos las clulas madres se clasifi-can de la siguiente manera:

Clulas madre embrionarias y fetales: son las msprimitivas de todas las poblaciones de clulasmadre. Derivan de la masa celular interna delblastocisto preimplantado despus del quintoda de fertilizacin. Durante la vida intrauterinasu divisin y diferenciacin conlleva a un vastopotencial de diferenciacin (formar tejidos delembrin y posteriormente tejidos especializa-dos), proporcionando el crecimiento celular delas tres capas germinativas embrionarias. Lasclulas madre mesenquimales son las clulasprogenitoras multipotentes con potencial dediferenciacin hacia progenie mesenquimal:fibroblasto, msculo, hueso, tendn, ligamen-tos y tejido adiposo; por lo tanto, estas clulaspueden aislarse de tejido muscular, piel, tejidoadiposo y mdula sea. Cuando estas clulasson aisladas y transferidas a un medio de culti-vo apropiado, retienen su capacidad para dife-renciarse en tipos celulares especficos, inclu-yendo cardiomiocitos.17,19

Clulas madre germinales: en la embriognesis,stas se localizan en las crestas germinales, lascuales migran hacia las gnadas primitivas, di-ferencindose en clulas germinales masculinaso femeninas.17

Clulas progenitoras somticas y de renovacincelular normal: en el adulto, sus clulas son re-novadas constantemente, y esta sustitucin esmediada por la proliferacin de clulasprogenitoras. Se definen como aqullas con ca-pacidad de autogeneracin y que pueden di-ferenciarse en mltiples lneas celulares. Su prin-cipal funcin es estimular los componentes yproceso mittico de las clulas somticas.17

Clulas madre hematopoyticas: stas se loca-lizan en la mdula sea. Normalmente produ-cen aproximadamente tres bil lones deeritrocitos y plaquetas, as como un billn degranulocitos por kilogramo de peso por da



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en el adulto sano. El nmero de clulasprogenitoras hematopoyticas en proceso deproliferacin se estima en 0.05% del total dela mdula sea.17

La clasificacin de las clulas madre, basada enmarcadores celulares, se encuentra en evolucin.La primera distincin es entre clulas tallo em-brionario y adulta (cuadro I).20

Infarto del miocardio ysus consecuencias

El corazn se considera como un rgano de dife-renciacin terminal debido a que, durante la eta-pa embrionaria y fetal, hay replicacin activa decardiomiocitos por la presencia de reguladorespositivos del ciclo celular que permiten la cario-quinesis. Antes del nacimiento, la actividad dismi-

nuye y se produce duplicacin genmica con au-mento de reguladores negativos que detienen elciclo celular en un estado postmittico, sin repli-cacin celular activa significativa en la edad adulta;por lo tanto, las clulas miocrdicas, presentesde manera muy breve despus del nacimiento,son incapaces de dividirse, su nmero disminuyeprogresivamente con la edad, su tamao se in-crementa y su funcin se deteriora, por lo que,en la vida adulta, el potencial regenerativo del te-jido cardiaco est limitado y no es suficiente paraprevenir la degeneracin que ocurre en condicio-nes patolgicas como el infarto agudo del mio-cardio (IAM).21

El miocardio contiene aproximadamente 20billones de cardiomiocitos por gramo de tejido.El peso promedio del ventrculo izquierdo es de200 g y contiene cuatro billones de cardiomioci-tos. Las clulas progenitoras pueden tener origen

Cuadro I. Glosario de trminos. Tomado y modificado de: Circulation 2003; 108: 1139-1145, Circulation Research 2002; 91:1092-1102 y BioWave 2004: 6 (11): 1-26.

Trmino Definicin

Clulas madre o stem cells Clulas con capacidad para extender su permanencia y con habilidad para diferenciarseen mltiples tipos celulares.

Clulas madre embrinicas Clulas pluripotenciales derivadas de la masa celular cercana al blastocisto; que pro-porciona el crecimiento celular de las tres capas germinativas.

Clulas madre adultas Presentes en todos los tejidos renovables; estas clulas se dividen para asegurar surenovacin y diferenciarse en mltiples tipos de progenitores celulares.

Hemangioblasto Clula madre embriognica precursor de clulas sanguneas y endoteliales.Clulas madre hematopoyticas Clulas madre medulares precursor de clulas sanguneas y clulas endoteliales.Clulas precursoras endoteliales Clulas madre hematopoyticas con marcadores especficamente definidos.Clulas madre mesenquimatosas Clulas madre medulares precursores de clulas de estroma y fibroblastos.Clulas autlogas Clulas provenientes del mismo individuo.Clulas alognicas Clulas provenientes de la misma especie.Clulas heterlogas Clulas provenientes de diferentes especies.Plasticidad o transdiferenciacin Capacidad de las clulas madre adultas que residen en un tejido para diferenciarse en

clulas maduras de un tejido no relacionado o diferente al de su origen embrionario.Clulas sanguneas de cordn umbilical Clulas con alto contenido de clulas madre hematopoyticas primitivas con la ventaja

de que las clulas inmunitarias que posee se encuentran inmaduras, lo que disminuyela incidencia de enfermedad severa de injerto contra husped.



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en el embrin o en estructuras adultas, como lasclulas satlites o mioblastos esquelticos y clu-las madre mesenquimatosas aisladas de la mdulasea.1,22,23

El infarto agudo del miocardio (IAM) es pornaturaleza una lesin irreversible, la cual comien-za entre 15 a 20 minutos despus de ocurrida laoclusin de la arteria coronaria. El miocardio sub-endocrdico es el ms vulnerable a la isquemiadebido a que posee una alta necesidad metabli-ca. La extensin del infarto depende de la dura-cin y severidad del defecto perfusorio. Una vezque ocurre la agresin (oclusin de un vaso coro-nario) se produce un proceso de cicatrizacin conformacin de una escara y remodelacin que lle-va a dilatacin ventricular y reduccin de la fun-cin sistlica semanas o meses despus del even-to inicial, con el consecuente desarrollo de unsndrome de falla cardiaca debido a disfuncinventricular. Para causar insuficiencia cardiaca, uninfarto necesita matar aproximadamente 25% delventrculo, lo que equivale a un dficit aproxima-do de un billn de cardiomiocitos. En el cuadro IIse especifica la cantidad de clulas que se locali-zan normalmente en el miocardio.6,10,19,23-26

En el IAM, existen adems alteraciones simul-tneas de la matriz extracelular, la cual est cons-tituida en 80% por colgeno tipo I (responsablede la geometra del esqueleto ventricular y delalineamiento de los cardiomiocitos) y en 10% porcolgeno tipo III (responsable de la interconexinentre las clulas y del acortamiento sistlico).Despus de un IAM, el colgeno tipo I se reducea 40% y el colgeno tipo II aumenta a 35%, crean-

do una fibrosis patolgica.6 En modelos caninos,se ha estudiado la fisiopatologa del IAM, as comode la remodelacin del ventrculo izquierdo. Elproceso inicia con expansin temprana del infar-to (cuatro das), seguida por resorcin del mis-mo con formacin de escara, y adelgazamientode la pared (seis semanas). Miocitos necrticos,edema intersticial, hemorragia y clulas inflama-torias son reabsorbidas y reemplazadas por es-caras de tejido colagenoso, tambin existe repo-blacin en los bordes de las zonas del rea infartadapor clulas madre circulantes.27

La restauracin temprana del flujo sanguneocoronario epicrdico reduce el tamao del infar-to, proporcionando un efecto benfico en el mio-cardio postinfartado y en la remodelacin del ven-trculo izquierdo. Sin embargo, la reperfusintemprana tambin ocasiona disfuncin endotelialy extravasacin de fluidos hacia el intersticio. En-tender el curso natural del IAM y los efectos de lareperfusin temprana sobre el miocardio lesio-nado ha contribuido al desarrollo de nuevas tera-pias para la enfermedad cardiaca isqumica.27

Muchas de las terapias disponibles hoy en dapueden proveer al clnico del pronstico delevento. Aunque la angioplastia y los agentestrombolticos pueden relevar la causa del infar-to, el tiempo que va desde el momento en queocurri la oclusin hasta la reperfusin determi-na el grado de irreversibilidad de la lesin mio-crdica.10 Clnicamente, no existe medicacin oprocedimiento utilizado en el reemplazo de lacicatriz miocrdica con tejido contrctil funcio-nal, por lo tanto se necesita de nuevas teraputi-

Cuadro II. Miocitos y no miocitos en el miocardio. Tomado y Modificado de: Circulation 2003; 108: 1395-1403.

Por nmero Por volumen Por masaGrupo de clulas celular celular

Cardiomiocito 25 a 35% 33 al 75% 90%No miocitos 65 a 75% 20 a 33% 10% (90-95% son fibroblastos)



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cas de regeneracin de cardiomiocitos norma-les (cardiomioplastia).19

Bases conceptualesde la terapia celular

Anversa y colaboradores reportaron la existenciade clulas madre cardiacas (CD117+) residentesen el corazn adulto, tanto normal como patolgi-co, las cuales tienen capacidad de diferenciarse ha-cia clulas endoteliales, musculares lisas y cardio-miocitos funcionantes; por lo tanto, son capacesde producir regeneracin miocrdica despus deun IAM.10 En pacientes que han sufrido IAM se haencontrado aumento en el nmero de clulasCD34+ circulantes con un pico mximo a los sietedas, lo que se cree representa una activacin delmecanismo de regeneracin ante una lesin delmiocardio; sin embargo, como se ha mencionadoanteriormente, el miocardio adulto por s mismoes incapaz de reparar en forma efectiva su lesindespus de un infarto debido a la escasez de clu-las progenitoras. Por esta razn, han sido disea-das estrategias de trasplante celular para el trata-miento de la insuficiencia cardiaca de etiologaisqumica y no isqumica, con el fin de reemplazarlas clulas destruidas con otras clulas que puedanrealizar el trabajo cardiaco.6,20 Por otra parte, des-pus del trasplante de mdula sea, clulas madrehematopoyticas han sido aisladas en diversos te-jidos no hematopoyticos como msculo cardia-co, conductos biliares hepticos y endotelio vas-cular.24 Variables como edad, antecedentes deenfermedad coronaria y/o de angioplastia precoze infecciones, parecen influir en el nmero de lasclulas que pueden movilizarse hacia la sangre pe-rifrica.10 Estudios experimentales y clnicos handemostrado que las clulas progenitoras deriva-das de la mdula sea pueden utilizarse no slopara regenerar cardiomiocitos, sino para producirangiognesis debido a su plasticidad a travs demecanismos como transdiferenciacin y fusin queles permite desarrollar patrones, caractersticas es-

tructurales y expresin de protenas especficas,por ejemplo troponina y actina1.12 Esto puede brin-dar la posibilidad de utilizar las clulas madre paraimpedir el deterioro progresivo en el caso de lafalla cardiaca, o para restaurar la funcin en pacien-tes con dao miocrdico agudo o crnico.20

Las clulas madre presentan dos caractersti-cas definidas: 1) capacidad de diferenciarse en unamplio espectro de diferentes tipos celulares y2) capacidad de renovarse constantemente.

El principio biolgico para entender la terapiacelular es la diferenciacin tisular dirigida; por ejem-plo, clulas madre adultas aisladas de tejido hepti-co y reinjertadas en el hgado se convierte en he-patocitos; sin embargo, las mismas clulas injertadasen el miocardio se convierten en miocitos. Estetipo de terapia ha sido utilizado en un espectroamplio de tejidos, incluyendo regeneraciones seasy de tejido neuronal, distrofia de msculo esquel-tico y lesiones de msculo esqueltico.20 No seencuentra bien definido cmo ocurre la migracinde las clulas madre hacia el sitio de la lesin; sinembargo, se cree que ocurre mediante un com-plejo proceso multipaso. El primer paso del pro-ceso es la movilizacin de las clulas madre. El es-tmulo puede ser debido a un factor de las clulasmadre y/o factor estimulante de colonias de granu-locitos y otras citoquinas. Protenas de matriz ex-tracelular y enzimas proteolticas facilitan esta mo-vilizacin celular. Posteriormente, las clulas entrana la circulacin sangunea, existe expresin de mo-lculas de adhesin en el sitio de la lesin medianteataque a la clula endotelial. La migracin transen-dotelial es entonces manejada en parte por cito-quinas. Finalmente la diferenciacin a tejido dentrodel rgano lesionado est probablemente influen-ciado tanto por el contacto clula a clula comopor factores de crecimiento.20

Cardiomioplastia

A pesar de que la revascularizacin quirrgica ointervencionista del miocardio isqumico puede



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tratar los estados de angina, reduciendo el riesgode IAM, mejorando la funcin del miocardio via-ble, la viabilidad del miocardio necrtico no pue-de ser restaurada. El trmino cardiomioplastia fuedescrito por Chiu y colaboradores y tiene comoobjetivos:2,10

Reemplazar los miocitos daados necrticos ehipofuncionantes por miocitos funcionantes(miognesis).

Mejorar la angiognesis y la vasculognesis delcorazn daado.

Limitar la expansin de la escara y de la dilatacinventricular, lo que potencialmente incrementa lacontractilidad regional y mejora la funcinventricular.

Mejorar la funcin contrctil del corazn.

El primer paso de la cardiomioplastia es la elec-cin apropiada de la estirpe celular que ser utiliza-da para la regeneracin miocrdica. Las clulasimplantadas actan produciendo miognesis y/oangiognesis. Los tipos de clulas utilizadas de ma-nera experimental se han clasificado de acuerdocon su mecanismo de accin predominante:10,28

A) Induccin de miognesis y/o cardiomiognesis:

Clulas musculares esquelticas (mioblastos). Clulas mesenquimales de la mdula sea. Clulas embrionarias. Clulas musculares lisas. Cardiomiocitos fetales y neonatales. Cardiomiocitos atriales como marcapasos

biolgicos cardiacos. Cardiomiocitos ventriculares adultos.

B) Induccin de angiognesis y arteriognesis:

Clulas mononucleares seleccionadas demdula sea.

Clulas mononucleares aisladas de sangreperifrica.

Clulas sanguneas y/o medularesprogenitoras endoteliales (CD34+ yCD133+).

Clulas progenitoras del cordn umbilical. Clulas endoteliales vasculares (aisladas a

partir de la ntima de arterias y venas). Clulas mesoteliales extradas del epipln. Clulas progenitoras extradas del tejido

adiposo.

El reemplazo del miocardio infartado comien-za con la inyeccin directa de mioblastos fetales yesquelticos con el fin de inducir el crecimientode nuevas fibras musculares (repoblacin celular)y el desarrollo de angiognesis en el miocardiolesionado, restaurando la contractibilidad y, conesto, mejorando tanto la funcin ventricular sis-tlica como diastlica, previniendo la formacinde una escara fibrtica, y con ello el deletreopatolgico despus de la remodelacin del mio-cardio infartado.29 Este procedimiento puede apli-carse en pacientes que presentan insuficiencia ven-tricular postisqumica y en cardiopatas noisqumicas (incluyendo la chagsica). Estudios enmodelos animales han demostrado que los car-diomiocitos, los mioblastos esquelticos y las c-lulas de msculo liso pueden sobrevivir y proveercontractibilidad al miocardio necrtico una vezrealizado el procedimiento.6,30

El tipo de clula ms lgico para la terapia ce-lular debe ser el cardiomiocito normal; sin em-bargo, se ha demostrado que el trasplante decardiomiocitos adultos y fetales da lugar a injer-tos muy pequeos y usualmente mueren despusde ser implantados debido a su baja capacidadde divisin. Se ha reportado que las clulas ma-dre pueden transformarse en cardiomiocitos invivo, basndose en el desarrollo de patrones, ca-ractersticas estructurales, y la expresin de pro-tenas cardiacas especficas como son actina ytroponina.

En la regeneracin miocrdica pueden utilizar-se diferentes tipos de clulas: mioblastos autlo-



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gos (clulas madre extradas de msculo estria-do), clulas madre derivadas de la mdula sea,clulas circulantes en sangre y clulas madre plu-ripotenciales; estas ltimas tienen potencial paramultiplicarse y diferenciarse en el tejido isqumi-co, tanto en clulas contrctiles como en clulasformadoras de vasos sanguneos. Actualmente tam-bin se consideran a las clulas mesenquimatosasde la mdula sea y clulas progenitoras circulan-tes en sangre.6,30 En el cuadro III se enlistan losprincipales tipos celulares evaluados en la regene-racin cardiaca, as como sus principales caracte-rsticas.10,20

Entre la multitud de subtipos de clulas pro-genitoras, CD133+ circulantes tienen alto po-tencial para integrarse a tejidos isqumicos, con-tribuyendo a la curacin por promocin de laangiognesis local.31 Diversas investigaciones car-diovasculares han utilizado clulas madre adul-tas derivadas de la mdula sea, as por ejem-plo, Fuchs y asociados encontraron que lainyeccin intramiocrdica de mdula sea aut-loga promueve la circulacin colateral en mio-cardio porcino isqumico. El procedimiento in-cluye tres etapas: aspiracin de la mdula seadel paciente, aislamiento y enriquecimiento delas clulas progenitoras mononucleares autlo-gas, y/o inyeccin intracoronaria (bajo anestesialocal durante el cateterismo cardiaco) o intra-cardiaca (durante la ciruga de bypass de la arte-ria coronaria) de estas clulas.32 En la prctica

clnica, las clulas de la mdula sea son fcil-mente obtenidas mediante aspirado a travs dela piel, y el cual contiene clulas progenitorasmultipotenciales que pueden diferenciarse envarios tipos de clulas, incluyendo clulas mio-gnicas. Dentro de la mdula sea, una distin-cin simplificada es entre clulas madre hema-topoyticas (CD34+) que son precursoras declulas sanguneas y endoteliales, y clulas ma-dre mesenquimatosas (CD34-), las cuales sonprecursoras de clulas de estroma, incluyendofibroblastos y osteocitos. CD34- han sido clasi-ficadas como clulas madre multipotentes conbase en su capacidad de diferenciacin haciaambos linajes.20,29 Conteo de clulas mononuclea-res circulantes CD34+ y niveles plasmticos defactor de crecimiento endotelial estn significa-tivamente incrementadas en pacientes con IAM,con picos despus del da siete de presentadoel evento.20

Existen estudios que han demostrado que lasclulas alognicas trasplantadas sobreviven en elmiocardio infartado despus de seis meses.29

Para entender el destino de las clulas madre invivo, tcnicas de imagen han sido propuestas yevaluadas en un limitado nmero de modelos ce-lulares. Una tcnica es el marcaje celular con elradionclido F-18 fluorodeoxiglucosa, la cual tie-ne como limitante para ser utilizada en las prime-ras horas del trasplante su corta vida media (alre-dedor de 110 minutos). Otra tcnica utilizada es

Cuadro III. Clulas empleadas en la regeneracin cardiaca. Tomado de: Rev Cub Hematol Inmunol Hemoter 2006; 22 (1): 1-17.

Mioblastos Mioblastos Clula madre ClulasCaractersticas autlogos alognicos hematopoytica embrionarias

Necesidad de inmunosupresin + Carcinognesis ? ++Disponibilidad + ++ Transformacin en cardiomiocitos (plasticidad) + + + +Arritmognesis + + Problemas ticos ++



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la resonancia magntica de las clulas madre mar-cadas con partculas de xido de hierro o conagentes perfluoropolieteres, los cuales tienencomo desventaja proporcionar una localizacinanatmica detallada incapaz de cuantificar la acti-vidad de seal celular debido a efectos diluciona-les durante la divisin celular. Adems, estas tc-nicas no permiten distinguir clulas viables de lasno viables. Una tercera modalidad es el reportede la imagen gentica mediante tomografa deemisin de positrones8.

Mtodos de separacin

Algunos autores mencionan que se debe separaruna poblacin especfica con capacidad de diferen-ciacin, mientras que otros sugieren utilizar la to-talidad de las clulas de la mdula sea con el argu-mento de que en ella se encuentran todas las clulasprogenitoras con capacidad de transdiferenciaciny no es necesario emplear mtodos ms costososy que requieren manipulacin ex vivo y que ademsdemoran la aplicacin de este tipo de terapia.10

Una vez obtenidas las clulas pueden emplear-se mtodos de aislamiento y seleccin celular, uti-lizando anticuerpos monoclonales para separarpoblaciones muy especficas o mediante tcnicasde separacin por gradiente de Ficoll, obtenin-dose todas las clulas mononucleares. Experimen-talmente, se puede inducir la prediferenciacin delas clulas de la mdula sea a miocitos medianteun sistema de cocultivo con cardiomiocitos conla inclusin de 5-azacitidina (con la limitante quepuede provocar mutaciones potenciales) en loscultivos. En otros trabajos se sugiere que las c-lulas extradas sean colocadas en medios de culti-vo que favorezcan su diferenciacin y aumentensu nmero.19

En cuanto a la obtencin de la clula madrehematopoytica, puede ser con el procedimien-to habitual o bien de sangre perifrica despus desu movilizacin mediante el uso de factores decrecimiento como el granuloctico (el cual se ha

utilizado como tratamiento nico en la etapa is-qumica aguda debido a que potencia el procesonatural de movilizacin celular), granuloctico ymacrfagos, de stem cell o una asociacin de losmismos. Tambin puede utilizarse como fuentede obtencin celular al cordn umbilical; sin em-bargo, ste se encuentra en fase de investigacin.10

Formas de administracin

La regla de oro es trasplantar el nmero suficien-te de clulas en la regin del miocardio daada yalcanzar el mximo de retencin de las mismas endicha regin. Es importante el lugar de la admi-nistracin, no slo para inyectar con certeza en elsitio de la lesin, sino porque las clulas parecendiferenciarse hacia la estirpe celular del sitio enque se inyectan. La mortalidad celular puede sermuy alta cuando se implantan en el centro de unaescara fibrtica debido a la disminucin de nu-trientes y de oxgeno en esta zona. El implante declulas debe hacerse preferentemente en las reasperifricas (zonas intermedias entre escaras ymiocardio normal).10

Las vas de administracin pueden ser:

a) Transvascular: comprende la va endovenosa,la inyeccin intracoronaria y la movilizacin declulas progenitoras hacia la sangre perifrica.La forma transvascular ha sido la ruta ms em-pleada en el IAM, ya que en este momento lasmolculas de adhesin se expresan de formasignificativa.10

La va intravenosa consiste en la inyeccin delas clulas al torrente sanguneo mediante uncatter venoso central. Tiene la ventaja de serun procedimiento simple y que puede utilizar-se en eventos agudos. Una de sus desventajases la dispersin de las clulas hacia otros rga-nos, lo que reduce el nmero de clulas quellegan al miocardio para su adherencia.10

La infusin intracoronaria es similar a la tcnicade cateterizacin. Las clulas se inyectan a tra-



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vs de un catter intracoronario y, dependien-do del lugar donde se encuentren, las clulasse dispersan por el lecho arterial coronario ose sitan en un rea especfica del miocardio.10

La movilizacin de clulas progenitoras de lasangre perifrica es un mtodo que se basa enla utilizacin de factores estimuladores de lamovilizacin de clulas madre endgenas, sinrealizar extraccin celular basndose en la hi-ptesis de la migracin mediante un mecanis-mo de atraccin hacia el rea del tejido daa-do, donde se asientan y diferencian.10

b) Inyeccin directa en el msculo cardiaco:sta es la ruta preferida en pacientes en fasesms avanzadas con cardiopata isqumica cr-nica y enfermedad coronaria avanzada. Puederealizarse por tres vas:10

Va transepicrdica: las clulas se inyectan direc-tamente en el miocardio durante una ciruga derevascularizacin o bypass o durante la coloca-cin de un dispositivo mecnico ventricular. Lainyeccin de las clulas se hace directamente enel rea afectada y sus bordes. Tericamente,representa la forma ms precisa de administra-cin celular. Como limitante tiene que slo sepuede realizar en pacientes que van a ser some-tidos a ciruga de revascularizacin, debido alriesgo quirrgico y anestsico. Como ventajapotencial es la posibilidad de visualizar directa-mente el rea necrtica e inyectar las clulas conmayor precisin en el rea afectada y en la quela circunda.10

Va transendocrdica: se realiza por va percutneay se emplea un sistema de mapeo electromec-nico mediante un catter que incluye un mto-do de identificacin electrofisiolgica del reainfartada y, simultneamente, se realiza el trata-miento celular, inmovilizando mediante succinla zona infartada con un sistema desplegable tipoventosa. Mediante este mtodo es posibledeterminar con precisin qu rea del miocardioest viable y cul no, precisando mejor el sitiode la inyeccin. Entre sus desventajas se encuen-

tra lo costoso del sistema y el que no todos loscentros tienen acceso al mismo.10

Inyeccin a travs de las venas coronarias: Se basaen el empleo de un catter que tiene incorpo-rado en su punta un sistema de ultrasonido paraguiarlo y una aguja extensible que permite lainyeccin de las clulas mononucleares en elmiocardio. En contraste con la va trasen-docrdica, en que las clulas se inyectan en for-ma perpendicular en la pared ventricular, coneste sistema se inyectan en forma paralela a lapared del ventrculo y con mayor profundidad.La colocacin del catter en la vena coronariaespecfica no es un procedimiento fcil ni ca-rente de riesgo.10

Momento de la administracin

La terapia celular tiene las siguientes indicaciones:10

1) eventos agudos (Ejemplo: IAM y traumas cardia-cos) y 2) enfermedades crnicas (Ejemplo: cardio-pata isqumica crnica, miocardiopata dilatada, car-diopatas causadas por la enfermedad de Chagas).

No existen conclusiones sobre cul es el mo-mento ptimo para efectuar el trasplante de c-lulas despus de un infarto del miocardio. Sin em-bargo, parece ser que el momento del trasplantetiene un efecto sobre la transdiferenciacin in vivo.Si el trasplante se realiza inyectando las clulas enuna zona de escara fibrtica, la diferenciacin serhacia fibroblastos; mientras que si se inyectan deforma temprana en la zona del infarto donde anexiste miocardio viable, esto inducir a las clulastrasplantadas a diferenciarse hacia clulas muscu-lares contribuyendo a la biognesis.10

Nmero de clulasa administrar

Es variable y esto depende del tipo de clula, de lafuente de obtencin y de la va de administracin.10

Tipo de clula: cuando se administra una po-blacin de clulas de mdula sea sin purificar, su



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nmero vara entre 1 a 10 x 106 clulas CD34+;mientras que cuando se emplean fracciones puri-ficadas, como la CD133+, su nmero vara de1.5 a 2.8 x 106.

Fuente de obtencin: en el caso de trasplan-tes realizados a partir de clulas movilizadas yobtenidas de la sangre perifrica, la cantidad haoscilado entre 13 y 80 x 106 de CD34+ y entre4.5 y 63.5 x 109 CMN+.

Va de administracin: cuando se emplea lava intravascular, el nmero de clulas requeridases mayor por la dispersin celular que ocurre;mientras que con la inyeccin intramiocrdica, yasea por va epicrdica o transendocrdica, se uti-liza una cantidad menor de clulas.

No existen estudios que comparen el nmerode clulas administradas con la mejora de la fun-cin miocrdica.10

Aspectos inmunolgicosdel trasplante de clulas

progenitoras

Existen dos alteraciones bsicas, una relacionadacon la supervivencia de las clulas trasplantadas, yla otra concerniente a los trastornos del sistemainmunolgico del receptor.

Para todas las terapias de trasplante celular, lasclulas del donador introducidas deben tener lahabilidad para sobrevivir en el medio ambientedel receptor. Sin embargo, existen trabajos quehan demostrado muerte de 90% de las clulasdonadas dentro de las primeras horas de realiza-do el procedimiento, presentando necrosis masi-va. Esta muerte masiva de las clulas inyectadasdel donador se ha reconocido como un proble-ma mayor en ciertas terapias como en el caso deltrasplante de cardiomiocitos, los cuales muerenpor apoptosis, reportndose supervivencia de tanslo un da postrasplante.33

Los pacientes pueden presentar por un perio-do prolongado disfuncin inmunolgica (tantohumoral como celular) que puede persistir por

varios aos, lo cual hace que estos enfermos ten-gan un riesgo elevado de infecciones con granmorbimortalidad.34

La recuperacin de la respuesta inmune de-pende tambin del tipo de trasplante realizado,ya que en el alognico se adicionan otros facto-res. La naturaleza de la inmunidad disfuncionalsurge de alteraciones cuanti y cualitativas de loslinfocitos T y B, lo que en ausencia de enferme-dad injerto contra husped (EICH) crnica seresuelve en un periodo de seis a 12 meses. Tam-bin existe una prdida de la memoria de la in-munidad acumulada durante toda la vida.34

El nmero de linfocitos T y B se recupera enlas seis primeras semanas; sin embargo, mantie-nen su dficit funcional.34

La recuperacin inmunolgica es ms rpida entrasplantes singnicos y autlogos que en los alo-gnicos y en los de sangre perifrica en compara-cin con los de mdula sea. El nmero CD3+se recupera en corto plazo, con inversin pro-longada del ndice CD4+/CD8+; mientras que larelacin CD4+/CD45RA+ no se recupera hastalos dos aos. Durante este tiempo existe prdidade receptores T, la cual persiste por ms de unao; mientras que la funcin de las clulas T semantiene alterada durante seis a 12 meses des-pus del trasplante.34

Otras clulas que son afectadas son: CD16+ yCD56+, las cuales aumentan en el primer mes detrasplante alognico y autlogo, incrementandosus niveles en los primeros tres meses; los neu-trfilos se recuperan en dos o tres semanas, perocon quimiotaxis disminuida hasta cuatro mesesdespus; los monocitos se recuperan despus de40 das; mientras que los macrfagos aparecenen hgado y pulmn cerca del da 80, los cuales seha demostrado son del donante.34

En cuanto a la inmunidad humoral, las clulasperifricas que expresan CD19+ y CD20+ re-gresan a la normalidad despus de tres a seis mesespostrasplante. La respuesta proliferativa de clu-las B a mitgenos est casi abolida durante los



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primeros meses. Las concentraciones sricas deIgM son normales en los primeros tres a seismeses, pero las de IgG se mantienen muy bajasdurante al menos nueve meses y los niveles deIgA pueden demorar hasta dos aos en recupe-rarse. La recuperacin de IgG2 e IgG4 est de-morada en los primeros tres meses sin lograr in-crementar los niveles de IgM en respuesta a lainmunizacin.34

En el cuadro IV se enlistan los factores que afec-tan la recuperacin inmunolgica.

Debido al dao inmunolgico antes descrito,los pacientes experimentan infecciones en dife-rentes periodos postrasplante:34

Fase I, pre implante (0 a 30 das): el pacientepresenta dos factores de riesgo para la infec-cin que son neutropenia mantenida y rupturade la barrera cutnea-mucosa. Los agentes queprevalecen son grampositivos, Candida y Asper-gillus. Ocasionalmente se reactiva el virus her-pes simple.34

Fase II, postimplante (31 a 100 das): se carac-teriza por el dao de la inmunidad celular; estedefecto se puede prolongar por la presencia deenfermedad injerto contra husped (EICH) y laterapia inmunosupresora utilizada para esto. Des-pus del implante, los herpes virus (particular-mente citomegalovirus) son los agentes patge-nos ms frecuentes y pueden causar casos de

neumona, hepatitis, colitis. Tambin durante esteperiodo son frecuentes los grmenes gramne-gativos, el Pneumocystis carinii y algunas espe-cies de Aspergillus.34

Fase III (fase tarda): las infecciones son msfrecuentes en los pacientes con trasplante alog-nico que sufren de EICH. En estos casos se man-tienen los defectos de inmunidad humoral y celu-lar, as como dao en la funcin del sistemareticuloendotelial. Los pacientes tienen riesgo desufrir infecciones por citomegalovirus, virus vari-cela-zoster, virus Epstein-Barr, virus respiratoriosy por bacterias encapsuladas como H. influenzaey S. pneumoniae.34

Otras aplicaciones preclnicasy clnicas

Prcticamente todos los sitios del organismo re-sultan en la actualidad de inters para la investiga-cin relacionada con la medicina regenerativa.Entre las aplicaciones clnicas no cardiovascularesde la terapia celular, en las que se plantean posi-bles beneficios se encuentran:31

Trasplante de mdula sea y clulas de lasangre perifrica: siendo su indicacin fundamen-tal las enfermedades hematolgicas, oncolgicas einmunolgicas. Dentro de las hematolgicas se

Cuadro IV. Recuperacin inmunolgica segn tipo de trasplante.Tomado y modificado de Rev Cub Hematol Inmunol Hemoter 2006; 22 (3): 21-27.

Tipo de trasplante Factor predisponente

Autlogo Desnutricin de los elementos linfoides. Neutropenia prolongada. Dao de la mucosa gastrointestinal. En adultos, ausencia de timo funcional.

Alognico Adems de los factores presentes en los autlogos: Reeducacin de las clulas linfoides. Presencia de enfermedad injerto contra husped (EICH)

y fenmenos inmunes asociados. Inmunosupresin postrasplante.



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ESTE DOCUMENTO ES ELABORADOPOR MEDIGRAPHIC

encuentran: leucemias agudas y crnicas, sndro-mes mielodisplsicos, mieloma mltiple, amiloido-sis primaria, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, al-gunos tipos de anemia (aplasia medular, aplasiaselectiva de eritrocitos, anemia de Fanconi), y re-cientemente en betatalasemia mayor y anemia dre-panoctica con alto riesgo. Dentro de las oncolgi-cas se encuentran: tratamiento del glioma, sarcomade partes blandas, tumores germinales, sarcomade Erwing y otros tumores slidos (retinoblasto-ma, cncer de ovario, cncer testicular, cncer demama, neuroblastoma y cncer renal). Dentro delos trastornos inmunolgicos primarios se inclu-yen: inmunodeficiencias combinadas severas, sn-drome de Wiskott-Aldrich, linfoproliferativos liga-do al cromosoma X y el de hiper IgM.31,35

Trasplante de mdula sea y clulas de lasangre perifrica en la regeneracin de teji-do no hematopoyticos: existen dos estrate-gias esenciales para la utilizacin de este tipo declulas para la reparacin de tejidos, una es el apro-vechamiento basado en la identificacin y expan-sin in vitro de clulas progenitoras multipoten-tes adultas, como clulas madre embrinicas,capaces de generar tejido meso, ecto y endodr-mico. El otro aprovechamiento se basa en la dis-ponibilidad in vivo de un pool de clulas madreadultas circulantes que pueden ser manipuladaspara generar o reparar tejido de rganos slidos.Se indica principalmente para el tratamiento deenfermedades genticas, metablicas, degenera-tivas y autoinmunes, tales como: osteognesisimperfecta, osteopetrosis, enfermedad de Gau-cher (para revertir las anomalas producidas en elsistema nervioso central), sndrome de Hurler,distrofia muscular de Duchenne, leucodistrofias,artritis autoinmune, nefritis autoinmune, diabetesmellitus, miastenia gravis, encefalomielitis autoin-mune, lupus eritematoso sistmico, enfermedadde Crohn, dermatitis herpetiforme, diabetesmellitus insulinodependiente, vasculitis sistmica,psoriasis, artritis reumatoidea, artritis juvenil, es-clerodermia y esclerosis mltiple.31,35-39

Terapia celular con clulas madre: este pro-ceso incluye el uso de clulas embrionarias o declulas adultas; de estas ltimas las que se hanempleado ms frecuentemente son las derivadasde la mdula sea, siendo la seleccin celular conmayor frecuencia las clulas CD34+, CD33+ yCD133+; y con menos frecuencia el uso de clu-las mesenquimales, endoteliales o adiposas. En elcaso de las clulas CD133+ (expresadas en lasclulas progenitoras endoteliales y clulas de lamdula sea) colaboran en la vascularizacin delos tejidos isqumicos. Estas clulas se integranen los sitios de neovascularizacin diferencindo-se a clulas endoteliales maduras. Debido a quemenos de 1% de las clulas nucleadas de la m-dula sea son CD133+, un nmero limitado destas pueden obtenerse para propsitos terapu-ticos.40 Las principales enfermedades en que seha empleado la terapia celular en algunas de susformas son: isquemia de miembros inferiores, al-teraciones seas (con fines regenerativos), alte-raciones oculares (retina y crnea), trastornosneurolgicos (se han utilizado en modelos de is-quemia cerebral, anoxia cerebral, traumas cere-brales o de procesos neurovegetativos), miopa-tas, diabetes mellitus, enfermedades hepticas,nefropatas, pulmn (para regeneracin de neu-mocitos), piel (utilizado para la expansin de que-ratinocitos), tracto digestivo (para tratar la for-macin de fstulas en la enfermedad de Crohn),aparato reproductor femenino (en endometrio yovarios para tratamiento de esterilidad).31

Clulas satlites: los mioblastos en el msculopostnatal se consideran ser derivadas de clulaslocalizadas en la superficie de la miofibrilla y lamembrana basal. stas fueron originalmente defi-nidas con base en su

geografa y fueron nombradas clulas satlites,las cuales parecen ser reserva de clulas precur-soras de msculo. En el msculo esqueltico ma-duro se encuentran normalmente de manera inertey son activadas solamente como respuesta al cre-cimiento o dao muscular. Dentro de los marca-



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dores de superficie de las clulas miognicas es-tn CD45-, CD34+; sin embargo, CD34+ no esun marcador que se utilice debido a que se en-cuentra presente en muchas clulas de la vascula-tura y clulas madre hematopoyticas. Bsicamen-te este tipo de clulas han sido utilizadas parareparar msculo esqueltico.33

Comentarios finales

La elevada incidencia y riesgo de enfermedad car-diovascular ha motivado al desarrollo de nuevasestrategias que ayuden al tratamiento de las pa-tologas asociadas. En las ltimas dos dcadas hanexistido enormes avances en el manejo del IAMcon principal nfasis en la terapia de reperfusintemprana, en conjunto con el uso de aspirina, -bloqueadores, inhibidores de la enzima conver-

tidora de angiotensina, as como reduccin enlos factores de riesgo. Sin embargo, estas tera-pias convencionales para el manejo del IAM sloatenan la progresin de la enfermedad sin con-tribuir significativamente a reparar la lesin re-sultante, ya que la lesin miocrdica deja prdi-da de cardiomiocitos, remodelacin ventriculary consecuentemente disfuncin ventricular, ade-ms de que la capacidad mittica de los cardio-miocitos est limitada para soportar la regene-racin miocrdica adecuada. El dogma de que elcorazn es un rgano postmittico ha cambia-do recientemente, cuando se identific en cora-zones humanos infartados la presencia de unasubpoblacin de cardiomiocitos sin diferencia-cin terminal de origen extracardiaco y que tie-nen habilidad de reincorporarse al ciclo celularmediante divisin mittica nuclear. Mltiples can-

Angiognesis

Regeneracinde miocitos

Disminucinde apoptosis

Incrementoen la

expresin decolgena

TERAPIA CON

CLULAS TALLOPreservacin miocrdica Regeneracin miocrdica

Descenso en la expansin del infarto

Atenuacin o reversin de la remodelacin postinfarto

Figura 1. Mecanismos benficos potenciales de la terapia con clulas tallo despus del infarto del miocardio. Angiognesis,apoptosis disminuida de los cardiomiocitos nativos y aumento en la formacin de colgena pueden limitar la expansin del infartoy preservar al miocardio. Proliferacin de nuevos cardiomiocitos pueden favorecer la remodelacin miocrdica. Sin embargo,estos elementos pueden disminuir la remodelacin ventricular izquierda negativa que se observa despus del infarto, principal-mente estabilizando las dimensiones ventriculares y la funcin sistlica, con el potencial de mejorar los sntomas en el paciente.Tomado y modificado de Circulation 2003; 108: 1139-1145.



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didatos de tipos celulares han sido aisladas tantode superficies cardiacas como no cardiacas, loscuales han mostrado un grado variable de car-diogenicidad. Dentro de stas y debido a su ca-pacidad de neocardiognesis, las clulas madreembriognicas son consideradas como el origenpotencial para la regeneracin miocrdica (figu-ra 1). Por lo tanto, el trasplante celular ha surgi-do como alternativa de solucin de este proble-ma. Esto ha propiciado una serie de numerosasinvestigaciones, por ejemplo clulas embrini-cas, fetales o adultas.7,23,41,42

Recientemente se ha demostrado una signifi-cante movilizacin temprana de clulas madre queexpresan adems de CD34+, otros antgenoscomo CD117 (c-kit), c-met, y CXCR4, con in-cremento de citoquinas inflamatorias y hemato-poyticas (factor 1 derivado de clulas estroma-les), factor de crecimiento de hepatocitos, factorde crecimiento de endotelio vascular en el mo-mento de la elevacin del segmento ST en IAM.El nmero de clulas tallo en sangre perifrica enIAM se incrementan dentro de las primeras 12horas de iniciado los sntomas, permaneciendosignificativamente elevados despus de siete das,sobre todo si se compara frente a pacientes conangina estable o sujetos sanos. Adems, de mane-ra sincronizada, con el aumento en el nmero declulas CD34+/CD117+ y CD34+/CXR4+,tambin existe un marcado incremento en la ex-presin de ARNm para marcadores cardiacos(NKx2.5/Csx, GATA-4, MEF2C), endotelial (VE-caderina, von Willebrand), y muscular (Myf5,MyoD, miogenina) en clulas mononucleares san-guneas perifricas. Esta movilizacin se normali-za despus de 60 das. En modelos animales, elinfarto del miocardio moviliza tanto clulas ma-dre hematolgicas como mesenquimatosas, loque demuestra la capacidad de diferenciacin acardiomiocitos, pasando a formar parte de la re-generacin miocrdica probablemente por incre-mento en neovascularizacin y modulacin para-crina de la remodelacin miocrdica; sin embargo,

no existe evidencia directa de que los mecanis-mos de reparacin sean viables en casos de IAMen humanos.43

Existen ms de 30 estudios experimentales enmodelos animales publicados en los ltimos aos,los cuales revelan el efecto benfico de la cardio-mioplastia celular sobre la funcin cardiaca, ascomo en disfunciones ventriculares de diversasetiologas. Para la regeneracin miocrdica se hanutilizado el trasplante de mioblastos esquelticosalognicos y autlogos, clulas musculares lisas,clulas madre embrionarias, clulas endotelialesvasculares, cardiomiocitos fetales, neonatales yadultos, clulas progenitoras de sangre perifricay derivadas de la mdula sea.6 Finalmente, se hademostrado que el trasplante de clulas madreno seleccionadas puede resultar en la formacinde teratomas en sujetos receptores inmunocom-prometidos.15,44,45

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