編集主幹代表 - gastroenterology ·...

編集主幹代表菅野　健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

編集主幹千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

坪内　博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

日比　紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

編集委員東　健神戸大学医学部消化器内科教授

飯田　三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

池田　健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓科部長

一瀬　雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授

井廻　道夫昭和大学医学部第二内科教授

上村　直実国立国際医療センター内視鏡部長

榎本　信幸山梨大学医学部第一内科教授

岡崎　和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

岡上　武大阪府済生会吹田病院院長

恩地　森一愛媛大学大学院医学系研究科先端病態制御内科学教授

金子　周一金沢大学大学院恒常性制御学教授

上西　紀夫東京大学大学院消化管外科学教授

河田　純男山形大学消化器病態制御内科学教授

北川　雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授

木下　芳一島根大学医学部第二内科学教授

小池　和彦東京大学大学院医学系研究科内科学専攻生体防御感染症学教授

後　裕旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学教授

後藤　秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

坂井田　功山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学教授

坂本　長逸日本医科大学内科学講座消化器内科教授

向坂　彰太郎福岡大学医学部消化器内科教授

佐々木　裕熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学教授

篠村　恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

下瀬川　徹東北大学大学院消化器病態学教授

白鳥　敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授

杉山　敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

田中　雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科学教授

茶山　一彰広島大学大学院分子病態制御内科学教授

畠山　勝義新潟大学医歯学総合病院病院長

林　紀夫大阪大学大学院消化器内科学教授

春間　賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

平石　秀幸獨協医科大学内科学（消化器）主任教授

福土　審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

藤岡　利生大分大学理事・副学長

藤本　一眞佐賀大学医学部内科学教授

藤山　佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

本郷　道夫東北大学病院総合診療部教授

松井　敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

松本　譽之兵庫医科大学内科学下部消化管科教授

三輪　洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科教授

持田　智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

森　正樹九州大学生体防御医学研究所細胞機能制御学部門分子腫瘍学分野教授

森脇　久隆岐阜大学大学院医学系研究科・消化器病態学教授

芳野　純治藤田保健衛生大学坂文種報會病院内科教授

渡辺　純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

渡邊　昌彦北里大学医学部外科教授

渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

（五十音順）

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編集顧問跡見　裕杏林大学医学部長

藤原　研司独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院院長

Anil K. Rustgi, MDGastroenterology 編集長

C. Mel Wilcox, MDClinical Gastroenterology and Hepatology 編集長

Health Sciences Communications 株式会社ヘスコインターナショナルwww.gastrojournal.orgwww.cghjournal.org

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March 2008

Volume 2 • No. 4

CONTENTS

FEATURED ARTICLE 3 基礎と臨床消化器病学のレビューHelicobacter pyloriの発癌性日比紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授　他

Carcinogenesis of Helicobacter pyloriP. Correa and J. Houghton

REVIEW ARTICLE- 13 過敏性腸症候群の腸内細菌叢は健常者と異なるALIMENTARY TRACT 福土審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授　他

The Fecal Microbiota of Irritable Bowel Syndrome Patients Differs SignificantlyFrom That of Healthy Subjects

A. Kassinen, L. Krogius-Kurikka, H. Mäkivuokko, T. Rinttilä, L. Paulin, J. Corander, E. Malinen,J. Apajalahti, and A. Palva

17 内臓肥満およびボディマスインデックスとBarrett食道の関係に関する検討北川雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授　他

Abdominal Obesity and Body Mass Index as Risk Factors for Barrett's EsophagusD. A. Corley, A. Kubo, T. R. Levin, G. Block, L. Habel, W. Zhao, P. Leighton, C. Quesenberry,G. J. Rumore, and P. A. Buffler

20 Toll-Like受容体依存性な抗原提示細胞の活性化がHelicobacter pyloriに対する獲得免疫を制御する東健神戸大学医学部消化器内科教授　他

Toll-Like Receptor-Dependent Activation of Antigen-Presenting Cells AffectsAdaptive Immunity to Helicobacter pylori

R. Rad, L. Brenner, A. Krug, P. Voland, J. Mages, R. Lang, S. Schwendy, W. Reindl, A. Dossumbekova,W. Ballhorn, H. Wagner, R. M. Schmid, S. Bauer, and C. Prinz

24 中心性肥満とBarrett食道のリスク三輪洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科教授　他

Central Adiposity and Risk of Barrett's EsophagusZ. R. Edelstein, D. C. Farrow, M. P. Bronner, S. N. Rosen, and T. L. Vaughan

28 SOX9は小腸上皮のパネート細胞の分化に必要である渡辺純夫順天堂大学医学部消化器内科教授　他

SOX9 Is Required for the Differentiation of Paneth Cells in the IntestinalEpithelium

Y. Mori-Akiyama, M. van den Born, J. H. van Es, S. R. Hamilton, H. P. Adams, J. Zhang, H. Clevers, andB. de Crombrugghe

34 ヒト腸管内c-kit陽性免疫前駆体はNK細胞に分化する渡辺守東京医科歯科大学消化器病態学教授　他

Lamina Propria c-kit+ Immune Precursors Reside in Human Adult Intestine andDifferentiate Into Natural Killer Cells

H. Chinen, K. Matsuoka, T. Sato, N. Kamada, S. Okamoto, T. Hisamatsu, T. Kobayashi, H. Hasegawa,A. Sugita, F. Kinjo, J. Fujita, and T. Hibi

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REVIEW ARTICLE- 39 長期プロトンポンプ阻害薬治療と大腸癌のリスクALIMENTARY TRACT 渡邊昌彦北里大学医学部外科教授　他

Chronic Proton Pump Inhibitor Therapy and the Risk of Colorectal CancerY.-X. Yang, S. Hennessy, K. Propert, W.-T. Hwang, A. Sedarat, and J. D. Lewis

43 新しい拡大内視鏡検査手技による微小平坦胃癌の診断：前向き盲検研究後藤秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授　他

Novel Zoom Endoscopy Technique for Diagnosis of Small Flat Gastric Cancer:A Prospective, Blind Study

K. Yao, A. Iwashita, H. Tanabe, T. Nagahama, T. Matsui, T. Ueki, S. Sou, Y. Kikuchi, and M. Yorioka

46 皮膚疾患に伴う消化管病変に対する対策春間賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

Gastrointestinal Manifestations of Dermatologic DisordersH. M. Shields, K. Shaffer, R. P. O'Farrell, R. Travers, J. N. Hayward, L. S. Becker, and G. Y. Lauwers

REVIEW ARTICLE-LIVER, 51 ミクロRNA-21は癌抑制遺伝子PTENの肝癌における発現を制御するPANCREAS, AND BILIARY 森脇久隆岐阜大学大学院医学系研究科・消化器病態学教授

TRACT MicroRNA-21 Regulates Expression of the PTEN Tumor Suppressor Gene inHuman Hepatocellular Cancer

F. Meng, R. Henson, H. Wehbe-Janek, K. Ghoshal, S. T. Jacob, and T. Patel

54 難治性腹水症例に対する経頸静脈的肝内門脈肝静脈短絡術（TIPS）の効果：患者個人の生データの再集計によるメタ解析池田健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓科部長

Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt for Refractory Ascites:A Meta-analysis of Individual Patient Data

F. Salerno, C. Camma, M. Enea, M. Rössle, and F. Wong

58 内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）による組織採取：いつ、そしてどのように？白鳥敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授

Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Tissue Sampling:When and How?

G. I. Papachristou, T. C. Smyrk, and T. H. Baron

62 編集後記

本誌では原則として国内未承認の薬剤は英語表記としています。

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Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology Vol. 2, No. 4 3

基礎と臨床消化器病学のレビューHelicobacter pyloriの発癌性鈴木秀和慶應義塾大学医学部内科学（消化器）専任講師

日比紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

Carcinogenesis of Helicobacter pyloriPELAYO CORREA＊ and JEANMARIE HOUGHTON†

＊Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee; †Department of Medicine and CancerBiology, Division of Gastroenterology, University of Massachusetts Medical School, Worchester, Massachusetts

Gastroenterology 2007 Aug;133(2):659-672

elicobacter pyloriと胃癌との関連性が医学界の関心事

となる前に、癌と前癌病変の病理学は十分に確立されて

いた。いくつかの胃癌分類が既に提案されていたが、最も広く

受け入れられたのはフィンランドの病理学者JarviとLaurenによ

るものである。彼らは、胃癌は胃粘膜に確認された腸上皮島か

ら生じるという考えの先駆者であり、1912年というはるか昔に

提唱していた1,2。彼らは胃粘膜の異所性島は慢性胃炎を背景と

して発生すると結論し、「予防は、言うまでもなく胃炎に向けら

れなければならない」と提言した。この考えは「腸型胃癌」の名

称を提唱した他のヨーロッパの病理学者らによって、さらに詳し

く練り上げられた3。フィンランドの病理学者らはその後、彼らの

記録の中から胃癌1344例を再調査し、915例を腸型と分類する

ことができた。他の441例で、彼らは異なる「増殖様式」に気付

き、「びまん型胃癌」という言葉を初めて作った。残りの188例は

これら2つのカテゴリーには分類できない混在型か、異なった

細胞型から構成された腫瘍であった2。さらに、びまん型に比べ

腸型は男性（男：女比 1.8：1）、高齢者（平均年齢男性50.4歳、

H

女性47.7歳）に多く、比較的予後が良好（3年生存率43%vs.35%）

であったことを報告した。また、腸型はびまん型より腸上皮化し

た粘膜に囲まれている頻度が高いことも報告した。これらの独

創的な観察は他国の研究者によっても追認されてきた。

前癌カスケード胃腫瘍の周囲に胃病変が存在することは胃切除標本で

最初に記載され、その後、軟性胃鏡による生検が一般的にな

ると、より詳しく調べることができるようになり、広く受け入れ

られる胃発癌のモデルを確立することが可能となった4。高リ

スク集団におけるコホート研究の長期経過観察からは、前癌

過程の動態が立証されてきた5,6（表1）。その過程の基本的構

成要素は、慢性活動性非萎縮性胃炎→多巣性萎縮→腸上皮

化生（最初は完全型、その後不完全型）→異形成→浸潤癌、で

ある。これらの病変は病理組織学的によく特徴付けられてい

るが、各々は時間とともに強さと範囲が増す多発的なイベント

を示す連続的変化としてよく理解されている。各変化の程度

と広がりを考慮に入れた病理組織学的スコアが開発されてい

る7。以下にカテゴリーを示す。

慢性活動性非萎縮性胃炎

この病変は、慢性炎症の典型となる白血球細胞、すなわ

ちリンパ球、形質細胞およびマクロファージの胃粘膜へのびまん

性浸潤と特徴付けられる。さらに、点在する好酸球と肥満細胞

も観察することができる。胃炎は急性炎症に典型的な多形核好

中球が見つかると「活動性」と呼ばれる。それらは間質内か上

皮層に小凝集体を形成することもあり、しばしば腺頸部で顕著

で、時には胃腺内微小膿瘍を形成する。前癌過程のこの段階

は胃腺の減少（萎縮）を示さず、胃炎の改訂版Sydney分類では

「非萎縮性胃炎」と呼ばれ大多数の病理学者に採用されてい

る8（図1A）。

多くの場合、非萎縮性胃炎は幽門前庭部に優位にあるいは限

局して存在する。一方、酸分泌抑制薬、特にプロトンポンプ阻

害薬による治療を受けている感染患者では、活動性非萎縮性

胃炎は体部（胃底腺）粘膜で顕著である。幽門前庭部に優位な

非萎縮性胃炎は通常、十二指腸潰瘍患者に見られる。理由は

明らかではないが、十二指腸潰瘍患者は胃癌のリスクが高くない。

Featured Article

Helicobacter感染は世界中で胃癌の主要な原因となっている。

この遍在性細菌による感染は抗生物質による除菌がなされな

い限り、宿主に対し慢性的に活性化した免疫応答を引き起こ

し、終生持続する。細菌因子、環境的障害および宿主の免疫応

答が組み合わされ、粘膜萎縮、腸上皮化生および異形成が開

始され進展し、胃癌を発症させるのである。有害な細菌を取

り除けば癌の危険性がなくなるのは明らかだろうと直感的に

思うかもしれないが、この方法は実現不可能であり（世界の人

口の半分がこの感染の宿主）、容易ではない。多くの患者は小

児期に感染し、あらゆる治療の前に様々な粘膜損傷を呈して

いる。このレビューでは感染の初期段階から腸上皮化生、異形

成、そして最終的には癌に進展するまでのヒトのHelicobacter

感染の組織学的進展について要約する。疾患の進展に対する

食事と除菌療法の効果、および病変の可逆性に関する人口集

団研究をレビューし、研究デザインと対象集団での比較を行

う。感染マウスモデルの除菌研究は、人口集団研究に見られ

る固有の問題点がなく、胃癌の発生予防、確立病変の消退、細

菌、環境および宿主間の相関の研究に有益なモデルとなる。ネ

ズミモデルから骨髄由来幹細胞がHelicobacter誘発胃癌の原

因として同定された最近の進歩を、ヒトの疾患および将来の治

療に対する観点から議論し解明する。

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Background & Aims: Irritable bowel syndrome (IBS) is a

significant gastrointestinal disorder with unknown

etiology. The symptoms can greatly weaken patients'

quality of life and account for notable economical costs

for society. Contribution of the gastrointestinal microbiota in

IBS has been suggested. Our objective was to

characterize putative differences in gastrointestinal

microbiota between patients with IBS and control

subjects. These differences could potentially have a

causal relationship with the syndrome. Methods: Microbial

genomes from fecal samples of 24 patients with IBS and 23

controls were collected, pooled in a group-wise manner,

and fractionated according to their guanine cytosine

content. Selected fractions were analyzed by extensive

high-throughput 16S ribosomal RNA gene cloning and

sequencing of 3753 clones. Some of the revealed

phylogenetic differences were further confirmed by

quantitative polymerase chain reaction assays on

individual samples. Results: The coverage of the clone

libraries of IBS subtypes and control subjects differed

significantly (P < .0253). The samples were also

distinguishable by the Bayesian analysis of bacterial

population structure. Moreover, significant (P < .05)

differences between the clone libraries were found in

several bacterial genera, which could be verified by

quantitative polymerase chain reaction assays of

phylotypes belonging to the genera Coprococcus,

Collinsella, and Coprobacillus. Conclusions: The study

showed that fecal microbiota is significantly altered in

IBS. Further studies on molecular mechanisms underlying

these alterations are needed to elucidate the exact role of

intestinal bacteria in IBS.

研究の背景

敏性腸症候群（irritable bowel syndrome：IBS）における

腸内細菌叢研究が現在盛んになされており、様々な先行

研究でIBSの腸内細菌叢が健常者と異なることが報告されてい

る1-5。ヒトの腸内細菌叢は複雑な生態系で構成され宿主の健康

や身体的機能に影響しているが、正常な腸内細菌叢は個人の

疾患原因となる細菌も含んでおり、それらは炎症性腸疾患6-8や

アレルギー9,10、IBS1,2,11,12などの疾患と関連していると考えられて

いる。こうした腸内細菌叢の生態系が変化しうる原因として、抗

生物質や乳酸菌治療の影響が考えられる。マウスを対象とした

Verdúらの実験で抗生物質を10日間投与したマウスの腸内細

菌叢は対照群と比して有意に変化しており、特に乳酸菌の一種

であるLactobacillusはほぼ消滅していた13。実際にIBS患者の

中には急性胃腸炎感染歴や抗生物質服用歴のある者が多い。

また、近年IBSにおける乳酸菌介入研究も注目されるところ

であり、動物モデルやヒトを対象とした研究で様々な結果が

得られている。O'MahonyらはIBS患者を対象に乳酸菌対プラ

セボのRCT（randomized control trial）を行い、乳酸菌投与

群で有意な腹部症状（腹痛・膨満感）の改善を示した14。また

Rousseauxらはヒトの腸上皮細胞を乳酸菌とともに培養し、オピ

オイド受容体およびカンナビノイド受容体発現が増加することを

報告した。さらに乳酸菌を投与したラットで直腸伸展刺激

（colorectal distention：CRD）に対する痛み閾値が対照群と比べ

て20%増加することも示されている15。このようにIBSにおける

腸内細菌叢の役割は消化器症状の発現に密接に関わっており、

IBSの腸内細菌叢の特徴を同定することは将来的にIBSの診断

や臨床面において大いに役立つと考えられる。

これまで腸内細菌叢を評価する方法として培養法が多く用い

られてきた。しかし培養法では腸内細菌の大部分が培養でき

ないため不完全で偏った腸内細菌叢データとなってしまう16。

これを克服するためにリボソームRNA（ribosomal ribonucleic

acid：rRNA）遺伝子をベースとした方法が取り入れられた。ヒト

の腸内細菌叢は、糞便から抽出したDNA（deoxyribonucleic

acid：DNA）をPCR（polymerase chain reaction）で増幅し、

クローンの16S rRNA遺伝子の配列を読むという方法で研究

されている。しかし、多テンプレートのPCRは、PCRの難易度

過

過敏性腸症候群、腸内細菌叢、クローンライブラリー、

定量的PCR

キーワード

過敏性腸症候群の腸内細菌叢は健常者と異なる多那千絵東北大学大学院医学系研究科行動医学

福土審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

The Fecal Microbiota of Irritable Bowel Syndrome Patients Differs Significantly FromThat of Healthy Subjects

ANNA KASSINEN,＊ LOTTA KROGIUS-KURIKKA,＊ HARRI MÄKIVUOKKO,‡ TEEMU RINTTILÄ,＊ LARS PAULIN,§

JUKKA CORANDER,‖ ERJA MALINEN,＊ JUHA APAJALAHTI,‡ and AIRI PALVA＊

＊Department of Basic Veterinary Sciences, Division of Microbiology and Epidemiology, §Institute of Biotechnology, and ‖Department of Mathematicsand Statistics, University of Helsinki, Helsinki, Finland; and ‡Danisco Innovation, Kantvik, Finland

Gastroenterology 2007 Jul;133(1):24-33

Review Article Alimentary Tract

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Background: Barrett's esophagus is a strong risk factor

for esophageal adenocarcinoma, but little is known about its

associations with body mass index (BMI) or abdominal

obesity. Methods: We conducted a case-control study

within the Kaiser Permanente Northern California

population. Persons with a new diagnosis of Barrett's

esophagus (cases) were matched to subjects with

gastroesophageal reflux disease (GERD) without Barrett's

esophagus and to population controls. Subjects

completed questionnaires and an anthropometric

examination. Results: We interviewed 320 cases, 316

patients with GERD, and 317 controls. There was a

general association between Barrett's esophagus and a

larger abdominal circumference (independent of BMI)

compared with population controls (odds ratio, 2.24; 95%

confidence interval, 1.21-4.15; circumference, >80 cm vs

<80 cm). There was a possible risk plateau, with increased

risk evident only at circumferences >80 cm and no

significant trend for further increases in circumference.

There was a trend for association compared with patients

with GERD (test for trend, P = .03). There was no

association between Barrett's esophagus and BMI.

Abdominal circumference was associated with GERD

symptom severity (odds ratio, 1.86; 95% confidence

interval, 1.03-3.38; risk of severe weekly GERD, per 10-cm

circumference); adjustment for GERD partially attenuated

the association between Barrett's esophagus and

circumference. Conclusions: Waist circumference, but not

BMI, had some modest independent associations with the

risk of Barrett's esophagus. The findings provide partial

support for the hypothesis that abdominal obesity

contributes to GERD, which may in turn increase the risk of

Barrett's esophagus.

研究の背景

国において、食道腺癌の罹患率は他の悪性疾患よりも急

速に増加しているが、その前駆病変であるBarrett食道に

ついての人口統計学的情報はほとんど知られていない 1-3。

Barrett食道は、通常の食道扁平上皮の特殊円柱上皮への化生

性変化である4。Barrett食道を有すると、食道腺癌のリスクが

30～40倍増加する。食道腺癌の危険因子は、Barrett食道の有

病率を増加させるように働く場合と、Barrett食道を腺癌に悪性

転化させるリスクを高めるように働く場合とが考えられ、それぞ

れの危険因子がどの段階に寄与しているかに関する知識が、疫

学的介入を行う上で非常に重要である。

肥満は食道腺癌の独立危険因子である可能性が知られてい

る5。もし、肥満→胃食道逆流症（gastroesophageal reflux

disease：GERD）→Barrett食道→食道腺癌という仮説が肥満と

食道腺癌の関係の主要な機序であるとすれば、肥満とBarrett

食道の間にも関連性を認めることが推測される。しかしながら、

スウェーデンにおける食道腺癌に関する研究によると、肥満と

Barrett食道の間に因果関係は認めなかった6。さらに、単純性

肥満だけでは、食道腺癌罹患に関する性差や人種差を説明で

きない。肥満は黒人や女性など食道腺癌のリスクが比較的少な

い集団においても急速に増加しているが、Barrett食道と食道

腺癌は主に白人男性に発生している7-9。

それに代わる説明としては、単純性肥満よりはむしろ内臓脂

肪の貯留が腹腔内圧を上昇させ、GERDおよびBarrett食道の

増加を引き起こしている可能性が考えられる10-14。もしそうであ

れば、ボディマスインデックス（BMI）単独よりも腹囲がGERDや

Barrett食道とより強く相関するはずである。内臓肥満の有病率

もまた、性別や人種によって異なるので、体脂肪分布の状態の

方が単なる肥満の有無と比べてBarrett食道や食道腺癌をより

よく予測でき、Barrett食道の人口統計学的偏りの説明となる可

能性が考えられる15。しかしながら、これらの関係についての

データはほとんど存在しないのが現状である。

本研究では、BMI、内臓肥満、GERDおよびBarrett食道の関係

について一般市民を対象としてケースコントロール研究を行った。

米

Barrett食道、危険因子、内臓肥満、

ボディマスインデックス（BMI）、胃食道逆流症（GERD）

キーワード

内臓肥満およびボディマスインデックスとBarrett食道の関係に関する検討須田康一慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）助教竹内裕也慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）助教

和田則仁慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）助教才川義朗慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）講師

北川雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授

Abdominal Obesity and Body Mass Index as Risk Factors for Barrett's EsophagusDOUGLAS A. CORLEY,＊,‡ AI KUBO,＊,§ THEODORE R. LEVIN,＊ GLADYS BLOCK,‖ LAUREL HABEL,＊ WEI ZHAO,＊

PAT LEIGHTON,＊ CHARLES QUESENBERRY,＊ GREG J. RUMORE,¶ and PATRICIA A. BUFFLER‖＊Division of Research, ¶Kaiser Permanente, Oakland, California; ‡Department of Medicine and Comprehensive Cancer Center, University of California,San Francisco, San Francisco, California; §Mailman School of Public Health, Columbia University, New York, New York; and ‖School of Public Health,University of California, Berkeley, Berkeley, California



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20

Background & Aims: Recognition of infection leads to

induction of adaptive immunity through activation of

antigen-presenting cells (APCs). Among APCs, dendritic

cells (DCs) have the unique capacity to deliver antigens

from the periphery to T cells in secondary lymphoid

organs. Methods: We analyzed molecular mechanisms of the

Helicobacter pylori-induced APC activation in vitro and

investigated the influence of Myd88 signaling on the

phenotype of adaptive immunity to H pylori in a murine

infection model. Results: The adaptor protein Myd88

mediates Toll-like receptor (TLR), interleukin (IL)-1, and IL-18

signaling. DCs from wild-type, IL-1R–/–, and IL-18–/– mice

responded to H pylori with secretion of proinflammatory

cytokines and up-regulation of major histocompatibility

complex II and costimulatory molecules. In Myd88–/– DCs

these processes were impaired profoundly, showing that

TLR-dependent H pylori-sensing affects DC activation.

Analysis of the H pylori-specific DC transcriptome revealed

that large parts of the bacteria-induced transcriptional

changes depended on Myd88 signaling, comprising

numerous genes involved in crucial steps of immune

regulation, such as DC maturation/differentiation, antigen

uptake/presentation, and effector cell recruitment/activation.

The impaired ability of Myd88–/– DCs, B cells, and

macrophages to mount a proinflammatory response to H

pylori in vitro was reflected in vivo by reduced gastric

inflammation and increased bacterial colonization in

Myd88-deficient mice. Furthermore, Helicobacter-specific

IgG2c/IgG1 ratios were reduced in Myd88–/– animals,

suggesting the involvement of the Myd88-dependent

pathway in the instruction of adaptive immunity toward a T

helper cell type 1 phenotype. Conclusions: A principal

pathway by which DCs sense H pylori and become

activated is the TLR-dependent signaling cascade. In vivo,

Myd88 signaling affects adaptive immunity to the bacterium.

研究の背景

elicobacter pylori（以下H. pylori）感染は、感染患者の10～

20%に胃粘膜炎症を、また、そのさらに一部に胃・十二指

腸潰瘍、胃癌、MALTリンパ腫などの疾患を引き起こす1-3。こ

のような様々な病態の誘導には、宿主の免疫応答が関与すると

考えられている。免疫応答は、自然免疫系と獲得免疫系に分類

されるが、H. pylori動物感染モデルにおいては、適当な動物

モデルが存在しないことから、その詳細は不明である。

樹状細胞（dendritic cell：以下DC）は、獲得免疫系におい

て重要な役割を果たすことが知られている4。DCはリンパ系器

官だけでなく、生体内の種々の組織・器官に広く分布し、様々

な病原体を捕捉して所属リンパ節に移動する。DCは様々なサ

イトカインの分泌ならびにT細胞への抗原提示を介して、ヘルパ

ーT細胞の分化を誘導することにより、獲得免疫系をコントロー

ルしている。

DCはToll-like受容体（Toll-like receptor：以下TLR）を介して、

活性が制御されることが知られている。TLRには現在TLR1～

10のサブファミリーがあることが知られており、それぞれ異なる

リガンドを認識して、その情報を細胞内へ伝達する5。TLRは、

その細胞内領域にIL-1受容体と極めて類似した構造であるTIR

ドメイン（Toll/IL-1 receptor homologous domain）を有し、この

TIRドメインがアダプター分子と会合することにより、細胞内シグ

ナル伝達が活性化される。アダプター分子として、TLR3以外の

TLRが会合するMyd88と、TLR3・TLR4が会合するTRIF

（Toll/IL-1R domain-containing adapter inducing interferon-β）

がある。Myd88は直接あるいはIRAK（IL-1 receptor associated

protein kinase）を介して、NF-κB（Nuclear factor-kappa B）

を核内へ移行させ、サイトカイン遺伝子発現を誘導する。また

TRIFはⅠ型インターフェロン遺伝子発現増強作用を担っている

ことも知られている。

本論文では、H. pylori感染症における抗原提示細胞が、

TLRを介して誘導されること、その結果、Th1優位の免疫反応

を誘導することが示されている。

H

Helicobacter pylori、Toll-Like受容体、

樹状細胞（dendritic cell）、獲得免疫（adaptive immunity）

キーワード

Toll-Like受容体依存性な抗原提示細胞の活性化がHelicobacter pyloriに対する獲得免疫を制御する三村卓也神戸大学医学部消化器内科吉田　優神戸大学医学部消化器内科助教

東　　健神戸大学医学部消化器内科教授

Toll-Like Receptor-Dependent Activation of Antigen-Presenting Cells Affects AdaptiveImmunity to Helicobacter pylori

ROLAND RAD,＊ LENA BRENNER,＊ ANNE KRUG,＊ PETRA VOLAND,＊ JÖRG MAGES,‡ ROLAND LANG,‡

SUSANNE SCHWENDY,＊ WOLFGANG REINDL,＊ ANAR DOSSUMBEKOVA,＊ WIBKE BALLHORN,＊

HERMANN WAGNER,‡ ROLAND M. SCHMID,＊ STEFAN BAUER,§ and CHRISTIAN PRINZ＊＊2nd Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Technical University of Munich, Munich, Germany; ‡Institute of Medical Microbiology,Immunology and Hygiene, Technical University of Munich, Munich, Germany; and the §Institute of Immunology, Philipps-Universität Marburg,Marburg, Germany



AGA 2-4.qxd 09.9.1 10:11 PM ページ 20

24

Background & Aims: Aside from chronic reflux, the

etiology of Barrett's esophagus (BE) remains largely

unknown. This case-control study investigated body mass

index (BMI), central adiposity, and cigarette smoking and risk

of BE. Methods: Washington residents newly diagnosed

with specialized intestinal metaplasia on at least 1 of 4

esophageal biopsy specimens taken at community

gastroenterology clinics (cases [n = 193]) were compared

with matched population controls (n = 211). Case

subgroups included those with any visible columnar

epithelium (visible BE) and those with at least 2 cm of

columnar epithelium (long-segment BE [LSBE]).

Interviewers conducted personal interviews and took

anthropometric measurements. Results: All measures of

central adiposity were strongly related to BE risk,

particularly for LSBE. For the high category of waist-to-hip

ratio (WHR), the adjusted odds ratios were 2.4 (95%

confidence interval [CI]: 1.4 -3.9) for all cases, 2.8 (95% CI:

1.5 -5.1) for visible BE, and 4.3 (95% CI: 1.9 -9.9) for LSBE. In

contrast, the associations with BMI were weaker. When

BMI and WHR were modeled simultaneously, the

associations with BMI were greatly attenuated, whereas

those with WHR remained strong. Further adjustment for

frequency of heartburn did not change these results.

Cigarette smoking moderately increased risk but with no

evidence of a dose-dependent response or increasing

strength by case group. Conclusions: These observations

indicate the importance of identifying the mechanisms

underlying obesity's role in BE and esophageal

adenocarcinoma, and suggest that weight loss might be a

fruitful approach to the prevention of these diseases.

研究の背景

道腺癌は米国においてこの30年間以上で他の腫瘍より急

速に増加しており、1975～2001年の間に食道腺癌の発生

は6倍に増加している。興味あることに、白人男性において最

も劇的に増加している1。食道腺癌のほとんどがBarrett食道と

呼ばれる特殊腸上皮化生粘膜から発生することは2、これまで

に多くの疫学的・分子学的証拠から示唆されており、これは、

Barrett食道の最大の危険因子は胃食道逆流症（GERD）であ

ることを意味している。しかしながら、実際は長期間に逆流症

状を有する人のうちBarrett食道を発症する人はたった10～15%

程度に過ぎず、またこれらの人々のうち、食道腺癌を発症する

人は極めて限られている。いったい誰が食道腺癌を発症するの

であろうか。逆流に関連して食道の上皮に慢性の炎症を起こす

何か別の因子があるかもしれない。Barrett食道の病因を理解

することは発癌過程の早期解明に応用でき、そしてより効果的

な予防的戦略を明らかにすることに役立つと思われる。

これまで肥満とBarrett食道との関連についてはいくつかの

エビデンスがあることが知られているが、研究間におけるばら

つきもある。肥満をボディマスインデックス（body mass index：

BMI）で評価した時には食道腺癌およびGERDの強い危険因子

の1つであるが、Smithらの一般住民を対象とした研究ではBMI

とBarrett食道の関連は、他の危険因子で調整した時に減弱し

ている3。このような報告は他にも見られる4。さらに、Barrett食

道の患者の横断研究では、腫瘍のバイオマーカーとBMIに有意

な関連は認められなかったが、腹囲・臀部周囲比率（waist-to-

hip ratio：WHR）との間に強くそして有意な関連が認められ

た。このことは、Barrett食道や食道腺癌のリスクが全体的な体

重そのものよりも中心性肥満という尺度と密接に関連している

可能性がある。内臓脂肪は皮下脂肪に比してより活発に代謝さ

れ、レプチンや炎症関連サイトカインの産生を増加させるのであ

る。もしWHRがBMIよりBarrett食道のより優れた予知因子と

なるならば、特徴的に腹部に過剰な脂肪組織をもつ男性におい

て、Barrett食道や食道腺癌の比率が急速に増加していること

を説明するのにも都合がよい。

食

中心性肥満（central adiposity）、

腹囲・臀部周囲比率（waist-to-hip ratio：WHR）、

ボディマスインデックス（BMI）、Barrett食道

キーワード

中心性肥満とBarrett食道のリスク三輪洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科教授

桜井淳兵庫医科大学内科学上部消化管科

Central Adiposity and Risk of Barrett's EsophagusZOE R. EDELSTEIN,＊,‡ DIANA C. FARROW,＊,‡ MARY P. BRONNER,§ SHELDON N. ROSEN,‖ andTHOMAS L. VAUGHAN＊,‡

＊Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle; ‡Department of Epidemiology, University of Washington, Seattle,Washington; §Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; and ‖Group Health Cooperative, Seattle, Washington



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28

Background & Aims: The transcription factor SOX9 has

been shown previously to have an essential role in the

differentiation of a small number of discrete cell lineages. In

the intestine, Sox9 is expressed in the epithelial cells of

the crypts and is a target of Wnt signaling. Methods: To

examine the function of SOX9 in the intestine, we

inactivated the Sox9 gene in intestinal epithelial cells by

generating mice that harbored a conditional Sox9 gene

and a Villin-Cre transgene. Results: In the absence of

SOX9, Paneth cells were not formed, but the

differentiation of other intestinal epithelial cell types was

unaffected. The lack of SOX9 also lead to crypt

enlargement, to a marked increase in cell proliferation

throughout the crypts, and to replacement of the Paneth cells

by proliferating epithelial cells. Conclusions: We conclude

that SOX9 is required for the differentiation of Paneth

cells. Our results elucidate an essential step in the

differentiation of gut epithelium.

標的遺伝子が、小腸では陰窩に発現しているSox9遺伝子であ

る。SOX9は転写因子SOXファミリーのメンバーで他のこのファ

ミリーの分子に類似しており、睾丸決定因子SRYと相同性を有

するDNA結合部位を有している。SOX9は発現している細胞で

レパトア遺伝子をコントロールし、その分化に極めて重要である。

本研究ではCre-LoxPシステムを用いることにより、Sox9遺伝

子を不活性化しSOX9の役割の有無をマウスの小腸において

検討し、その結果SOX9欠損マウスではパネート細胞が形成さ

れないことと、陰窩の細胞増殖が活性化されることを示している。

論文の概要

Sox9コンディショナルノックアウトマウス

Cre-LoxPシステムを用いたコンディショナルノックアウトマウス

ではE13.5では全小腸上皮細胞でSOX9は陽性となり（図1A）、

E15.5で発生初期の小腸絨毛の増殖ポケットに発現する（図1B）。

これはSOX9がパネート細胞への分化前に既に発現しているこ

とを示唆する。また、（Sox9flox/flox）成熟マウスの陰窩の下部3分

の2の増殖上皮細胞とパネート細胞の特に核にSOX9が発現し

ていることが確認された（図1G）。

免疫組織学的にSOX9とβ-カテニンのオーバーラップは陰窩

底部（深部）に強く、これはパネート細胞がSOX9を発現して

いることを強く示唆している（図1C-F）。このことはパネート細

胞顆粒が陰窩深部のSOX9陽性細胞に見られたことからも裏付

けられる（図1I）。Villin遺伝子は胎生初期より腸管原基の上皮

に発現し、陰窩絨毛軸の形成後には小腸から大腸にかけての

上皮細胞に発現するようになる13,14。

そこでVilCreを用いたトランスジェニックマウスで、転写因

子であるSOX9の発現を欠如させ（Sox9flox/flox ;VilCre）、SOX9

の役割を検討した。

Sox9flox/flox;VilCreマウスではSox9遺伝子の発現は小腸の陰

窩部でほぼ欠失していた（図1H、J）。ミュータントマウスでの

Sox9の欠失は2週齢から1歳齢の間で認められた。また、SOX9

蛋白はワイルドタイプの小腸絨毛上皮細胞の核で染色されたが、

Sox9flox/flox ;VilCreマウスでは見られなかった（図1G）。これらの

細胞はパネート細胞や杯細胞の形態を示さず、腸内分泌細胞の

マーカーであるsynaptophysinも有さなかった。

SOX9、パネート細胞、分化、腸

キーワード

SOX9は小腸上皮のパネート細胞の分化に必要である大高道郎順天堂大学医学部消化器内科准教授

渡辺純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

SOX9 Is Required for the Differentiation of Paneth Cells in the Intestinal EpitheliumYUKO MORI-AKIYAMA,＊ MAAIKE VAN DEN BORN,‡ JOHAN H. VAN ES,‡ STANLEY R. HAMILTON,§

HENRY P. ADAMS,＊ JIEXIN ZHANG,‖ HANS CLEVERS,‡ and BENOIT DE CROMBRUGGHE＊＊Department of Molecular Geneticsm, The University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas; ‡Hubrecht Laboratory, Netherlands Institutefor Developmental Biology, Utrecht, The Netherlands; §Division of Pathology and Laboratory Medicine, The University of Texas, M. D. Anderson CancerCenter, Houston, Texas; ‖Division of Quantitative Science, The University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.



研究の背景

近、転写因子であるSOX9がいくつかの細胞の分化に重

要であることが示唆されている1-9。SOX9は小腸では陰

窩の上皮細胞に発現しておりWntシグナルのターゲットである。

絨毛から陰窩の上皮細胞の上部3分の2は吸収に関与する吸

収上皮細胞、ムチンを分泌する杯細胞、ホルモンを分泌する腸

内分泌細胞、抗細菌物質を分泌するパネート細胞より構成され、

前3者は陰窩に近い（深層）より絨毛の上部に向かって遊走する

が、パネート細胞だけは陰窩の深層に向かって遊走する。陰窩

のパネート細胞のやや上部には、上皮細胞の増殖や分化に重

要な少数の幹細胞が存在する10-12。パネート細胞への最終分化

にはWnt受容体Frizzled-5を介したWntシグナルが必要であ

る13。Wntシグナルカスケードでの重要なイベントはβ-カテニン

の核内集積で、このβ-カテニンが転写因子であるLef/Tcfファ

ミリーと結合することによって標的遺伝子が活性化される。この

最

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34

Background & Aims: Recent studies have revealed that

murine intestinal mucosa contains several kinds of lineage

markers (lin)－ c-kit＋ immune precursor cells. However,

immune precursors in the human adult intestine have not

been studied extensively. Methods: Lamina propria

mononuclear cells and intraepithelial lymphocytes from

surgically resected human adult intestine were examined

for the surface antigen expression and cytokine profile

by immunohistochemistry and flow cytometry. The

transcriptional profile of these cells was analyzed by

reverse-transcription polymerase chain reaction. The

phenotypic and functional characterization of the in vitro

differentiating cells from the precursors was examined by

flow cytometry. Results: We identified lin－ c-kit＋ cells

scattered throughout lamina propria of the human adult

intestine. These intestinal immune precursors expressed

CD34, CD38, CD33, interleukin-2Rα , and interleukin-7Rα,

and they had much more abundant expression of Id2,

PU.1, SpiB1, and lymphotoxin than thymocytes. The lin－ c-kit＋

immune precursors mainly differentiated into CD56＋

c-kitdim cells during in vitro culture. These in vitro

differentiating cells corresponded to intestinal natural

killer (NK) cells, which had distinct characteristics from

their peripheral counterparts, such as CD83 and integrinαE

expression, less cytotoxic activity, and higher

interferon-γ production. Furthermore, both c-kitdim cells

and NK cells were increased in lamina propria of Crohn's

disease, although there was no change for peripheral

blood NK cells. Conclusions: The human intestine may

have the unique NK cell differentiation system, which may

contribute to maintenance of immune homeostasis in the

intestine.

研究の背景

疫システムの細胞構成成分であるT細胞、B細胞、単核

球、顆粒球、マクロファージ、樹状細胞、natural killer

（NK）細胞は、造血幹細胞より分化する。この分化は、骨髄内

で行われ、まず、造血幹細胞はcommon myeloid progenitor

と common lymphoid progenitorに分化する。Common

myeloid progenitorは、単核球、顆粒球、マクロファージ、樹

状細胞に分化し1、common lymphoid progenitorはB細胞前

駆体とT細胞NK細胞前駆体に分化する2。このT細胞NK細胞

前駆体はNK細胞前駆体とT細胞前駆体に分化する3-5。

最近の知見で、マウス腸管において造血幹細胞マーカーであ

るc-kit陽性細胞がマウス腸管内cryptopatch（CP）において

集蔟し6、このCP細胞は主にintraepithelial（IE）spaceにおいて

T細胞に分化することが報告されている7。しかしながら、ヒト

腸管におけるc-kit陽性細胞の存在、分化については不明な点

が多い。本研究は、この免疫細胞の分化と、自己免疫性疾患で

ある炎症性腸疾患における関与を検討する目的で行った。

論文の概要

まず、ヒト腸管におけるc-kit陽性細胞を免疫染色にて評価し

ている。既報で報告されているマウスのCP細胞のようにc-kit陽

性細胞が集蔟している姿を捉えることはできなかった。しかし

ながら、小腸、大腸両方においてc-kit陽性細胞を認めた。ヒト

腸管においてもマウス同様c-kit陽性細胞が存在し、腸管局所で

の免疫システム構成成分の分化の可能性が示唆された（図1）。

上記で認めたc-kit陽性細胞は、lineage marker（lin）（CD3、

CD14、CD16、CD19、CD20、CD56）陰性c-kit陽性細胞、lin陽

性c-kit弱陽性細胞の2種類の細胞に分離され、lin陰性c-kit陽

性細胞は、血液幹細胞のマーカーであるCD34が発現し、また、

T細胞NK細胞前駆体のマーカーであるCD38、Thy-1、CD45RA

の発現、NK細胞のマーカーであるIL-2Rβ、CD161の発現を認

めた。lin陽性c-kit弱陽性細胞は、lineage markerであるCD3、

CD56の発現を認め、intraepithelial lymphocytes（IEL）のマ

免

c-kit、NK細胞、クローン病

キーワード

ヒト腸管内c-kit陽性免疫前駆体はNK細胞に分化する戸塚輝治東京医科歯科大学消化器病態学助教

渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

Lamina Propria c-kit+ Immune Precursors Reside in Human Adult Intestine andDifferentiate Into Natural Killer Cells

HIROSHI CHINEN,＊,‡ KATSUYOSHI MATSUOKA,＊ TOSHIRO SATO,＊ NOBUHIKO KAMADA,＊ SUSUMU OKAMOTO,＊

TADAKAZU HISAMATSU,＊ TAKU KOBAYASHI,＊ HIROTOSHI HASEGAWA,§ AKIRA SUGITA,¶ FUKUNORI KINJO,‡

JIRO FUJITA,‡ and TOSHIFUMI HIBI＊＊Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan; ‡Department ofMedicine and Therapeutics, Control and Prevention of Infectious Diseases, Graduate School of Medicine, University of the Ryukyus, Okinawa, Japan;§Department of Surgery, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan; and ¶Department of Surgery, Yokohama Municipal Citizen's Hospital,Yokohama, Japan



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Background & Aims: Chronic acid suppression by proton

pump inhibitor therapy can lead to hypergastrinemia.

Because existing evidence suggested an association

between hypergastrinemia and colorectal cancer, we

examined whether long-term proton pump inhibitor use is

associated with an increased risk of colorectal cancer in a

population-representative cohort. Methods: We conducted

a nested case-control study among patients 50 years of

age and older and with ≥5 years of colorectal cancer-freeinitial follow-up in the General Practice Research

Database (1987-2002) from the United Kingdom. Cases

consisted of all patients with an incident diagnosis of

colorectal cancer. Using incidence density sampling, up

to 10 controls were matched with each case on practice site

and both duration and calendar time of follow-up before

the index date. The primary exposure of interest was ≥5years of cumulative proton pump inhibitor therapy. We

assessed the presence of duration-response and dose-

response effects. Results: We identified 4432 incident

colorectal cancer cases and 44,292 controls. The adjusted

odds ratio for ≥5 years of proton pump inhibitor exposurewas 1.1 (95% confidence interval, 0.7-1.9). Among high-

dose proton pump inhibitor users (ie, ≥1.5 defined dailydoses/day), there was a nonstatistically significant trend

toward an increased risk with increasing duration of use

(test for trend, P = .2). However, patients with pernicious

anemia were not at increased risk for colorectal cancer

(adjusted odds ratio, 0.9; 95% confidence interval, 0.6-

1.3). Conclusions: Long-term proton pump inhibitor

therapy at a regular dose is not associated with a

significantly increased risk of colorectal cancer.

研究の背景

ロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor：PPI）は、

消化性潰瘍や逆流性食道炎といった酸関連疾患に有効

である。1980年代にPPIが最初に導入されてから、PPIの使用

量は驚くほど増加している。英国で行われた研究で、1991～

1995年にかけて、PPI処方の合計数が10倍に増加し、全体の

77%が繰り返し処方されていることが示された1。PPI治療を受

けている患者について調べると、多くの症例が長期投与であり、

PPI治療の安全性が重大な公衆衛生上の問題となっている。

長期酸分泌抑制治療の安全性に関する1つの重要な問題は、

PPI誘発性の高ガストリン血症と消化器癌との関連の可能性で

ある。最も直接的な検証としては、突然変異したAPC遺伝子

（APCMin－/＋）を含むトランスジェニックマウスモデルで観察されて

いる。オメプラゾールによって誘発された高ガストリン血症が、

大腸腺腫の増殖速度を顕著に速め、生存期間を大きく短縮し

た2。一方、ヒトに関するデータは一貫していない。高ガストリン

血症を特徴とする疾患（例えば悪性貧血およびZollinger-Ellison

症候群）では、大腸上皮の増殖活性が増加していた3,4。しかし

ながら、これらの変化は、Zollinger-Ellison症候患者群の場合

には、大腸癌の発生リスクを臨床的に重要なレベルまで上げる

ものではなかった5。150例の悪性貧血患者が関係した別の研

究では、診断後のどの時点でも、大腸癌の全体リスクと悪性貧

血との間に関連性はなかった。しかし、二次分析では悪性貧血

患者で診断5年後に大腸癌の発生が増加していることが示唆さ

れた6。現時点において臨床上で示されていることは、ガストリ

ンが結腸粘膜の特異的な増殖促進作用を示唆している点のみ

である。

これまでPPI治療の安全性として、癌の発生リスクを評価した

研究は少なかった7-11。これらの研究では、ガストリンの作用に

焦点を当てたものが主であったが、癌の発生リスクの有意な上

昇も見つからなかった。

このようなことから、英国において最長15年間（1987～2002

年）追跡した大規模な集団を対象にして、長期のPPI治療と大

腸癌の発生リスクの関連性について調べた。

プ

プロトンポンプ阻害薬（Proton Pump Inhibitor：PPI）、

大腸癌、高ガストリン血症（Hypergastrinemia）

キーワード

長期プロトンポンプ阻害薬治療と大腸癌のリスク佐藤武郎北里大学医学部外科診療講師

渡邊昌彦北里大学医学部外科教授

Chronic Proton Pump Inhibitor Therapy and the Risk of Colorectal CancerYU-XIAO YANG,＊,‡,§ SEAN HENNESSY,‡,§ KATHLEEN PROPERT,‡,§ WEI-TING HWANG,‡,§ ALIREZA SEDARAT,‖ andJAMES D. LEWIS＊,‡,§

＊Division of Gastroenterology, ‡Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, §Department of Biostatistics and Epidemiology, and ‖Department ofMedicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania

Gastroenterology 2007 Sep;133(3):748-754


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Background & Aims: During gastroscopy we frequently

encounter flat reddened lesions in the stomach. Making a

correct diagnosis of flat small early gastric cancer is

dependent not on endoscopic diagnosis, but on

histopathologic diagnosis of biopsy specimens alone. We

investigated the diagnostic accuracy of magnified

endoscopic findings for differentiating between reddened

mucosa caused by gastritis and flat reddened gastric

cancer, prospectively and blindly. Methods: A total of

603 consecutive patients were examined by upper-

gastrointestinal zoom endoscopy and the prevalence of

each of the following magnified endoscopic findings,

which already had been reported as characteristic for

differentiated carcinoma, was recorded: (1) presence of a

demarcation line between the reddened lesion and the

surrounding mucosa, (2) disappearance of the regular

subepithelial capillary network pattern, and (3) presence

of an irregular microvascular pattern within the flat

reddened lesion. Patients with known gastric carcinomas

were excluded from this study. Results: A total of 158 flat

reddened lesions from 158 patients were detected.

Pathologically, 144 flat reddened lesions showed only

gastritis, whereas 14 lesions were newly diagnosed as

carcinoma. Regarding diagnostic accuracy for carcinoma,

the negative predictive values of the presence of a

demarcation line and disappearance of the regular

subepithelial capillary network pattern were 100% and

100%, respectively, and the diagnostic accuracy of the

irregular microvascular pattern was 98.7%. Conclusions:

The novel zoom endoscopic findings based on

microvascular architecture are very useful for making a

differential diagnosis between flat early gastric carcinoma

and gastritis.

研究の背景

炎に似た平坦型胃癌を病理組織診断なしに通常内視鏡

所見だけから診断することは難しい。局所発赤として見

られる平坦粘膜病変は、生検標本の組織学的検索が胃癌と胃

炎を鑑別する唯一の診断方法であり1、微小な平坦発赤調の胃

癌を発見するために、癌でない発赤部位から無数の生検が採

取されているのが現状である。最近、八尾らは平坦発赤病変を

拡大観察して微小血管構築像の特徴を検討することが、胃癌と

胃炎の鑑別に役立つことを報告した2,3。今までの報告は、拡大

内視鏡所見が胃癌診断において有用であることを、既に確定診

断のついている症例に対して検討を加えたものであった。

論文の概要

目的

八尾らは、新たに開発した拡大内視鏡検査手技が、スクリー

ニング内視鏡検査において胃癌と胃炎を鑑別するために有用

であるかどうかについて、前向き盲検研究によって検討した。

対象と方法

連続してスクリーニング上部消化管内視鏡を受けた603人の

患者を対象とした。上部消化管ズーム式内視鏡の適応は、無症

状でのスクリーニング、腹部不快感に対するスクリーニング、過

去の早期癌内視鏡的切除後の経過観察とした。全ての内視鏡

検査はGIF-Q240Z（Olympus、Tokyo）を用いて80倍までの観

察を行った。このズーム内視鏡（GIF-Q240Z）は上部消化管汎

用内視鏡（GIF-Q240；Olympus）と同じサイズと操作性を有して

おり、使用時には柔らかくて黒いフード（MB-162；Olympus）を

内視鏡の先端に装着する。このフードを用いることにより、最大

倍率観察時にレンズと病変との距離を3mmに固定できる。内

視鏡検査中に発赤した平坦な粘膜病変を発見したときには直ち

に拡大観察を行い、既に癌に特徴的であると報告した以下の

所見についてその有無を検討した2,3。（1）発赤した粘膜病変と

周囲非癌粘膜との間のdemarcation lineの存在、（2）発赤した

粘膜内のregular subepithelial capillary network（SECN）

胃

平坦発赤病変、良悪性診断、拡大内視鏡所見、

微小血管構築像

キーワード

新しい拡大内視鏡検査手技による微小平坦胃癌の診断：前向き盲検研究安藤貴文名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学講師

後藤秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

Novel Zoom Endoscopy Technique for Diagnosis of Small Flat Gastric Cancer:A Prospective, Blind Study

KENSHI YAO,＊ AKINORI IWASHITA,‡ HIROSHI TANABE,‡ TAKASHI NAGAHAMA,＊ TOSHIYUKI MATSUI,＊

TOSHIHARU UEKI,＊ SUKETO SOU,＊ YOSUKE KIKUCHI,＊ and MAKOTO YORIOKA＊

＊Department of Gastroenterology, and ‡Department of Pathology, Fukuoka University Chikushi Hospital, Zokumyoin, Chikushino-city, Fukuoka, Japan

Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Jul;5(7):869-878


AGA 2-4.qxd 09.9.1 10:11 PM ページ 43

46

The skin and the gastrointestinal tract may be affected

concurrently by the same diseases. Pathogenetically,

these conditions may be primarily dermatologic diseases

involving the gastrointestinal (GI) tract or systemic

diseases involving the skin, GI tract, and liver simultaneously.

The correct diagnosis of such conditions relies on the

ability of the gastroenterologist to recognize the

underlying dermatologic disorder. The goal of this clinical

review article is to increase gastroenterologists' awareness

and understanding of some of these conditions. Case

vignettes are presented and the relevant literature

reviewed for epidermolysis bullosa, mastocytosis,

hereditary hemorrhagic telangiectasia, and melanoma.

This review focuses on increasing gastroenterologists'

ability to recognize, diagnose, comprehend, and manage

patients with these dermatologic conditions who have GI

manifestations. Advances in molecular genetics that

provide insight into the underlying pathophysiology and

histopathology of these lesions are highlighted.

皮膚疾患、消化管病変、診断、治療、病態

キーワード

皮膚疾患に伴う消化管病変に対する対策春間賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

Gastrointestinal Manifestations of Dermatologic DisordersHELEN M. SHIELDS,＊ KITT SHAFFER,‡ RICHARD P. O'FARRELL,＊ ROBIN TRAVERS,§ JANE N. HAYWARD,＊

LAREN S. BECKER,＊ and GREGORY Y. LAUWERS‖＊Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; ‡Department of Radiology, CambridgeHealth Alliance, Harvard Medical School, Somerville, Massachusetts; §Skincare Associates, Chestnut Hill, Massachusetts; and the ‖Department of Pathology,Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Sep;5(9):1010-1017

研究の背景

膚疾患と消化管病変との関連を取り上げたレビューで

ある。皮膚と消化管は同一病変により同時に傷害を受

けることがある。病態発生から見ると、そのような状況は元来

の皮膚疾患が消化管に傷害を来した場合と、全身疾患として

皮膚、消化管あるいは肝臓に障害を来している場合がある。

皮膚疾患に伴う消化管病変を正しく診断するには、消化器病医

が基本的な皮膚疾患を理解しておく必要がある。このレビュー

の目的は、そのような状況のいくつかに対し、消化器病医が

注意を払い、理解することである。強皮症、Schönlein-Henoch

紫斑病などの膠原病、サルコイドーシスなどの全身疾患に伴う

消化管病変は除き、表皮水疱症、肥満細胞症、遺伝性出血性

毛細血管拡張症、メラノーマの4つの皮膚疾患について、症例の

画像を提示し、多くの文献が紹介されている。遺伝性毛細血管

皮

拡張症やメラノーマによる皮膚疾患は、欧米に比べると日本

では少ないが消化器病医にはよく知られており、また、経験し

た方も多いと思われる。一方、肥満細胞症はインターネットで

検索すると、イヌあるいはネコに主に発生することが多く記載

されており、日本ではまれな疾患のようである。消化管の内視

鏡検査や造影検査の盛んな日本では、早期あるいは微小な

病変の画像診断が重要であるので、欧米で盛んに行われて

いるカプセル内視鏡、ダブルバルーン内視鏡、PETの画像に

ついての記載が欲しいところであるが、肥満細胞症についての

記載や最新の病態や新しい治療法については得られる情報も

多い。

論文の概要

表皮水疱症（遺伝性）

（1）疾患概念と皮膚病変

遺伝性疾患で、わずかな外力により水疱を形成する疾患群で

あり、上皮をもつ全ての臓器に病変は起こりうる。皮膚病変とし

ては、軽微な外的刺激後に発生する緊満した水疱形成、びら

ん、皮膚の硬化で、しばしば瘢痕形成を伴う。

（2）消化器病医に必要な知識

歯芽の発育不全、食道狭窄、吸収障害、頑固な便秘、肛門裂

孔が消化管に認められる所見である1,2。食道を急速に食物が

通過することにより粘膜が傷害され、食道粘膜に水疱や潰瘍形

成を来し、狭窄を伴い瘢痕化する。病変は遠位食道よりも近位

食道に、より発生する。提示されている16歳の女性症例では、

足背に認められた皮膚病変、内視鏡所見では境界鮮明な浅い

潰瘍、食道造影では、口側に食物が停滞した柔らかい狭窄部を

上部食道に認める（図1）。

（3）消化管病変に対する対応

保存的治療が主となる。食道粘膜への傷害をできるだけ避け

るために、柔らかい食事を摂取し、傷害粘膜のケアに注意をす

る1-3。また、十分な栄養補給が必要である。胃酸の逆流防止や

プロトンポンプ阻害薬は食道粘膜の傷害を軽減するのに有効か

もしれない。内視鏡検査による粘膜傷害のリスクも考慮しておく

必要がある。食道狭窄に対しては一般的に、ブジーよりもバルー

ン拡張がよい4-6。


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ミクロRNA-21は癌抑制遺伝子PTENの肝癌における発現を制御する森脇久隆岐阜大学大学院医学系研究科・消化器病態学教授

MicroRNA-21 Regulates Expression of the PTEN Tumor Suppressor Gene in HumanHepatocellular Cancer

FANYIN MENG,＊,‡ ROGER HENSON,＊ HANIA WEHBE-JANEK,＊ KALPANA GHOSHAL,§ SAMSON T. JACOB,§ andTUSHAR PATEL＊,‡

＊Department of Internal Medicine, Scott and White Clinic, Texas A&M University System Health Science Center College of Medicine, Temple, Texas;‡Department of Internal Medicine, and the §Department of Molecular and Cellular Biochemistry, College of Medicine, Ohio State University, Columbus,Ohio


Review Article Liver, Pancreas, and Biliary tract

研究の背景

クロRNA（miRNA）は一群の短鎖RNAで標的遺伝子の

発現を抑制的（負の方向）に制御し、近年特に癌との関

連が注目されている1-3。癌組織でmiRNAは発現が低下してい

るものが多いが、一方、特異的な上昇を示すものも知られてい

る。ただし、このようなmiRNAの発現異常がどの遺伝子を制御

し、癌細胞のどのような表現形（phenotype）に影響するかにつ

いては、ほとんど分かっていない。この点に関する研究は、癌

治療の分子標的を同定するひとつのアプローチとしても有力で

あろう。今回紹介する研究は、ヒトの肝癌組織と細胞株をモデ

ルとし、マイクロアレイを用いてmiRNAの発現異常を網羅的に

解析すること、発現異常を示したmiRNAの下流に存在する遺

伝子を同定すること、その遺伝子がコードする蛋白の機能解析

を特に癌細胞の増殖、浸潤、転移というphenotypeに焦点を当

てて解明することを目的としたものである。

論文の概要

本研究ではまず肝癌で発現が増強しているmiRNAの同定を、

マイクロアレイプロファイリングによって試みた。試料は8例のヒト

肝癌組織、非癌部組織と、6種類のヒト肝癌細胞株、1種類の正

常ヒト肝細胞株である。プロファイリング結果の1例が図1に示

されており、このデータではmiR-21とmiR-34aの発現増強が見

て取れる。癌組織におけるデータのまとめは表1に、肝癌細胞

株におけるまとめは表2に示されているが、共通して発現増強を

認め、さらに解析を進めるmiRNAとして、MengらはmiR-21を

選択した。miR-21が肝癌で確かに誘導されているかについて、

別の臨床サンプルセットを用いて検証が行われているが、図2に

示すように20例中17例でup-regulateされており、検討対象とし

てふさわしいといえよう。

Mengらは先行する研究で、癌抑制遺伝子の1つであるPTEN

（phosphatase and tensin homolog）がmiR-21の標的候補の1つ

であることを突き止めていたが4、今回の研究ではmiR-21の発

現抑制が直接PTENの転写を誘導すること（miRNAは標的遺

ミ

Background & Aims: microRNAs (miRNAs) are short

noncoding RNAs that regulate gene expression

negatively. Although a role for aberrant miRNA expression in

cancer has been postulated, the pathophysiologic role

and relevance of aberrantly expressed miRNA to tumor

biology has not been established. Methods: We evaluated

the expression of miRNA in human hepatocellular cancer

(HCC) by expression profiling, and defined a target gene and

biologically functional effect of an up-regulated miRNA.

Results: miR-21 was noted to be highly overexpressed in

HCC tumors and cell lines in expression profiling studies

using a miRNA microarray. Inhibition of miR-21 in cultured

HCC cells increased expression of the phosphatase and

tensin homolog (PTEN) tumor suppressor, and decreased

tumor cell proliferation, migration, and invasion. In

contrast-enhanced miR-21 expression by transfection

with precursor miR-21 increased tumor cell proliferation,

migration, and invasion. Moreover, an increase in cell

migration was observed in normal human hepatocytes

transfected with precursor miR-21. PTEN was shown to

be a direct target of miR-21, and to contribute to miR-21

effects on cell invasion. Modulation of miR-21 altered

focal adhesion kinase phosphorylation and expression of

matrix metalloproteases 2 and 9, both downstream

mediators of PTEN involved in cell migration and invasion.

Conclusions: Aberrant expression of miR-21 can

contribute to HCC growth and spread by modulating

PTEN expression and PTEN-dependent pathways

involved in mediating phenotypic characteristics of cancer

cells such as cell growth, migration, and invasion.

ミクロRNA、肝癌、PTEN、細胞増殖、転移

キーワード

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54

Background & Aims: Several randomized controlled trials

have compared a transjugular intrahepatic portosystemic

shunt (TIPS) with large-volume paracentesis in cirrhotic

patients with refractory ascites. Although all agree that

TIPS reduces the recurrence rate of ascites, survival is

controversial. The aim of this study was to compare the

effects of TIPS and large-volume paracentesis in cirrhotic

patients with refractory ascites by means of meta-analysis of

individual patient data from 4 randomized controlled trials.

Methods: The study population consisted of 305 patients:

149 allocated to TIPS and 156 to paracentesis. Cumulative

probabilities of transplant-free survival and of hepatic

encephalopathy (HE) were estimated by the Kaplan-Meier

method and differences assessed by log-rank test. The

total number of HE episodes per patient was also

compared between TIPS and paracentesis. Results: Tense

ascites recurred in 42% of patients allocated to TIPS and

89% allocated to paracentesis (P < .0001). Sixty-five

patients in the TIPS group and 78 in the paracentesis

group died. The actuarial probability of transplant-free

survival was significantly better in the TIPS group (P =

.035). Cox regression analysis performed in a subgroup of

235 patients (114 allocated to TIPS and 121 to

paracentesis) showed that age, serum bilirubin level,

plasma sodium level, and treatment allocation were

independently associated with transplant-free survival.

The average number of HE episodes was significantly

higher in the TIPS group (1.13 ± 1.93 vs 0.63 ± 1.18; P =

.006), although the cumulative probability of developing

the first episode of HE was similar between the groups (P =

.19). Conclusions: The present meta-analysis of individual

patient data provides further evidence to the previous

meta-analyses of literature data showing that TIPS

significantly improves transplant-free survival of cirrhotic

patients with refractory ascites.

難治性腹水、肝硬変、経頸静脈的肝内門脈肝静脈短絡術（Trans-

jugular Intrahepatic Portosystemic Shunt：TIPS）、メタ解析（Meta-

analysis of Individual Patient Data：MIPDまたはMA-IPD）

キーワード

難治性腹水症例に対する経頸静脈的肝内門脈肝静脈短絡術（TIPS）の効果：患者個人の生データの再集計によるメタ解析池田健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓科部長

Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt for Refractory Ascites: A Meta-analysisof Individual Patient Data

FRANCESCO SALERNO,＊ CALOGERO CAMMA,‡,§ MARCO ENEA,‡,§ MARTIN RÖSSLE,‖ and FLORENCE WONG¶

＊Department of Internal Medicine, IRCCS Policlinico San Donato, University of Milan, Milan, Italy; ‡Cattedra e Unita Operativa di Gastroenterologia,University of Palermo, Palermo, Italy; §IBIM, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy; ‖Department of Medicine, Albert Ludwig University,Freiburg, Germany; and ¶Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Toronto General Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Gastroenterology 2007 Sep;133(3):825-834


研究の背景

治性腹水は肝硬変の不快な症状で特発性細菌性腹膜炎

や肝腎症候群のような重篤な合併症のリスクを増やす。さ

らに難治性腹水は度重なる入院・緊満腹水などにより患者の

QOLを低下させる一方、腎不全・感染などにより死亡する確率

を増加させる。

これまでの難治性腹水に対する治療は、腹腔穿刺による大

量の腹水排除であるが、ほとんどの場合腹水の再貯留が早期に

起こり、生命予後の延長にはつながらない。経頸静脈的肝内門

脈肝静脈短絡術（transjugular intrahepatic portosystemic

shunt：以下TIPS）は腹水貯留の主因の1つである門脈圧亢進

症を改善する効果があり、腹水貯留再発の頻度を低下させ、腹

水関連合併症を減少させ、その結果生存期間延長に寄与する

ことが期待された。しかし、これまでに行われた大量腹水排除

とTIPSとのランダム化比較試験では、TIPS群が明らかに腹水

減少効果は示すものの、TIPS施行後の肝性脳症発生のため、

治療の有効性が相殺されることが多かった。2004～2005年にか

けて発表された、文献データを使用した3つのメタ解析（meta-

analysis using individual patient data：MIPD）では、TIPS

は生存率延長をもたらすことなく肝性脳症発症率を増加させる、

と結論付けている1-3。これら文献データを使用した分析では、

時間依存性変数を扱えないことや途中で肝移植に至った症例

が交絡要因となるという限界を超えられないでいた。実際に、

これらのメタ解析の対象症例のうち5～20%が肝移植に至って

おり、無視できない比率となっている。

そこで、Salernoらは、これらランダム化比較試験に用いられ

た症例について、個人の生データを再集積してメタ解析を行い、

大量のデータからより客観的な結論を導き出そうとした。本研

究では、（1）無移植生存期間・肝性脳症発症率・緊満腹水再発

率の点でTIPSと大量腹水排除治療の比較を行うこと、（2）治療

後の死亡に寄与する要因を明らかにすること、（3）TIPS後の肝

性脳症発症に関する危険因子を明らかにすること、を目的に研

究がなされた。

難

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58

A 69-year-old man presented with obstructive jaundice.

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography was

performed for biliary tree decompression and diagnostic

tissue acquisition. Techniques, indications, methodologic

considerations, and interpretation of tissue sampling at

endoscopic retrograde cholangiopancreatography in

patients with biliary/pancreatic strictures are discussed.

This casebased educational presentation focuses on the

importance of interdisciplinary communication between

endoscopists and pathologists for optimal tissue

sampling, interpretation, and diagnostic accuracy.

ERCP、細胞診、生検、胆管癌

キーワード

内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）による組織採取：いつ、そしてどのように？白鳥敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授

Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Tissue Sampling: When and How?GEORGIOS I. PAPACHRISTOU,＊ THOMAS C. SMYRK,‡ and TODD H. BARON§

＊Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Hepatology & Nutrition, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania; and‡Department of Anatomic Pathology and §Division of Gastroenterology & Hepatology, Department of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester,Minnesota

Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Jul;5(7):783-790


研究の背景

胆道疾患の診断は、超音波検査、CT、MRI/MRCP、

内視鏡的逆行性胆道膵管造影（endoscopic retrograde

cholangiopancreatography：ERCP）、超音波内視鏡検査

（endoscopic ultrasonography：EUS）、PETなど各種の画像

機器のめざましい進歩により、その診断能は確実に向上したと

いえる。しかし、画像検査のみで良悪性を明確に診断できない

症例も数多く経験され、治療法の選択や予後判定のために組織

学的診断を要することが多いのが現実である。例えば、膵管狭

窄では、慢性膵炎、膵石、自己免疫性膵炎による良性狭窄と通

常型膵管癌との鑑別は極めて重要であり、拡張膵管の場合でも

慢性膵炎と膵管内乳頭粘液性腫瘍との鑑別が必要である。一

方、胆管狭窄では、結石か、胆管炎や原発性硬化性胆管炎など

の炎症による狭窄と胆管癌による悪性狭窄との鑑別を要する。

画像検査で概ねの診断は可能であるが、細胞診や組織診が得

られれば診断を確定することができる。

生検検体による組織診断は、消化管や肝疾患では日常診療

で通常に行われている検査手技である。しかし、膵胆道系はそ

の解剖学的な位置と構造から正確な検体採取は容易ではない。

ERCPに併せて行われることの多い細胞診は最も簡便な検査法

膵

であるが、膵液や胆汁という細胞傷害を起こしやすい環境に細

胞が浮遊していることから細胞は変性を受けやすく、細胞診に

は熟練した経験が必要である。事実、膵液や胆汁細胞診による

癌検出率は施設間に大きな幅がある。また、生検組織について

も、膵管や胆管では病変部への正確な狙撃生検が容易でない

ことや、得られた組織検体が小さく、断裂した細片のことが多

いため、病理診断にも豊富な経験が求められる。

本論文では、胆管狭窄を呈した症例を呈示し、ERCPによる

細胞診や組織診の精度を向上させるためには、どのようなタイ

ミングで、どのようにして細胞検体や組織検体を採取したらよい

かが提言されている。

論文の概要

症例

69歳の男性で、1週間前より尿の濃染と白色便を主訴に来院。

黄疸以外の身体所見はない。腹部CTで肝内外の胆管拡張と

総胆管下部に欠損像が認められた。ERCPでは総胆管下部の

狭窄が見られ、それより上部の胆管は拡張していた（図1）。この

狭窄部より生検とブラッシング細胞診を行った後、胆管にドレ

ナージチューブを留置した。ブラッシング検体のPapanicolaou

染色による細胞診では腺癌細胞（図2）が確認され、さらにdigital

image analysis（DIA）法とfluorescence in situ hybridization

（FISH）法も追加された。胆管からの鉗子生検組織からは低分

化型腺癌（図3）が確認され、幽門輪温存膵頭十二指腸切除が

施行された。

考察

ERCPによる細胞診や生検組織診断の適応は、乳頭部腫瘍

や、総胆管・膵管の狭窄病変などで、腫瘍の種類や良悪性診断

に有用である。ERCP下での検体採取の方法には、1）ブラッシ

ング細胞診、2）胆管・膵管内鉗子生検、3）吸引針生検（fine-

needle aspiration：FNA）がある。ブラッシング細胞診は技術

的に最も簡単で、時間もかからない安全な方法である。狭窄部

より上流へブラシを進め、狭窄部分を約10回ブラッシングする。

鉗子生検では上皮細胞から、より深層までの組織採取が可能で

ある。X線透視下で挿入した鉗子を狭窄部分で開閉し組織を

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編集主幹代表 - gastroenterology ·...

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