1

Chimie Fizică IICursul 1

Prof. Dr. Silvia IMREUniversitatea de Medicină şi Farmacie din

Târgu-Mureş

Facultatea de Farmacie

Bibliografie selectivă

� Florence AT, Attwood D – Physicochemical Principles of Pharmacy, ed. 4, Pharmaceutical Press, 2006.

� Atkins PW – The Elements of Physical Chemistry, ed. 3, Oxford University Press, 2001.

� Atkins PW, de Paula J – Physical Chemistry for the Life Sciences, ed. 2, Oxford University Press, 2011.

� Atkins PW – Tratat de Chimie Fizică, Editura Tehnică, 1996.

2

Temele generale ale cursurilor CF II (proiect)

� Caracterizarea proprietăţilor fizico-chimice ale stărilor gazoasă, lichidă, solidă...fluid supercritic, plasmă

� Interfeţe şi suprafeţe

� Sisteme heterogene

� Absorbţia medicamentelor în organism şi principalele căi de administrare – absorbţia orală.

3

Preambul

4

5

http://jp7numeracy.blogspot.com/2010/07/states-of-matter.html

o Volum propriuo Forma proprieo Prezintă

suprafeţeo Molecule cu

mişcare restrictivă (vibraţii)

o Grad mare de interacţiune intermoleculară

o Volum propriuo Forma vasuluio Prezintă

suprafeţeo Molecule în

mişcareo Interacţiuni

intermoleculare mai reduse

o Volumul vasuluio Forma vasuluio Molecule cu

grad mare de mişcare

o Interacţiuni intermoleculare reduse

STĂRILE DE AGREGARE

ALE MATERIEI

6

http://www.nasa.gov/mission_pages/themis/auroras/sun_earth_connect.html

Stare de ioni + electroni liberi

FLUID ÎN STARE SUPERCRITICĂ-are proprietăţi şi de lichid şi de gaz

Pentru video, urmaţi link-ul:http://www.youtube.com/watch?v=DjkG7Pt5mgE&feature=fvsr

STAREA DE PLASMĂ

STĂRILE DE AGREGARE ALE MATERIEI

7

Diagrama de STARE (FAZĂ) a unei substanţe PURE

Punctu

l triplu

p

T

Solid

Lichid

Gaz

Punctul criticSublimare/condensare

Topire/congelare

Evaporare/condensare

Caracteristici ale substanţelor pure:� Proprietăţi fizico-chimice specifice fiecărei stări de

agregare� Ex. Densitate, vâscozitate, proprietăţi optice

(absorbţia luminii)� Tranziţii de fază

� Sublimare, condensare, topire, evaporare, polimorfism

Polimorfism

SUBSTANŢE PURE

8

AMESTECURI OMOGENE - soluţii

DIFUZIA moleculelor de solut datorită gradientului de concentraţie

Apar proprietăţi specifice. Exemple:

http://finleysciencep8.blogspot.com/2010/12/december-21-diffusion-and-osmosis.htmlhttp://www.goldiesroom.org/Note%20Packets/06%20Transport/00%20Transport--WHOLE.htm

OSMOZA – deplasarea solventului printr-o membrană semipermeabilă

9

SISTEME HETEROGENE – conţin domenii omogene

Sisteme caracterizate de o fază externă şi cel puţin o fază internă.

http://www.decodedscience.com/pickering-emulsions-and-equilibrium-time-kinetic-study/9538http://fphoto.photoshelter.com/image/I0000CGAWfwYHVS8

Emulsie ulei în apă –imagine la microscop

Proprietăţi specifice:-Date de dimensiunile particulelor fazei interne. Ex. Difuzia luminii-Proprietăţi la interfaţa dintre faze. Ex. Stratul dublu electric-Etc.

Efectul Faraday-Tyndall- Difuzia luminii sub forma unui con luminos printr-o soluţie coloidală

10

I. Proprietăţi ale stării solide

11

Un solid:oIncompresibiloVolum propriuoForma proprieoPrezintă suprafeţeoMolecule cu mişcare restrictivă (vibraţii)oGrad mare de interacţiune intermoleculară

În practica farmaceutică interesează acele proprietăţi ale stării solide care pot influenţa solubilitate şi stabilitatea substanţelor medicamentoase şi a formelor farmaceutice solide. Dintre aceste proprietăţi, mai importante sunt:

• starea cristalină sau amorfă• mărimea particulelor• formarea dispersiilor solide

12

Structură cristalină (cuarţ)

Structură amorfă (sticla)

� După modul de organizare internă, substanţele solide se împart în:� substanţe solide cristaline – atomii, ionii sau moleculele

sunt repartizate regulat în spaţiu formând reţele cristaline; sunt anizotrope având proprietăţi diferite pe direcţii diferite.

� substanţe solide amorfe (necristaline) – sunt caracterizate prin aranjarea dezordonată în spaţiu a atomilor, ionilor sau moleculelor; sunt izotrope având proprietăţi identice în toate direcţiile.

• Si, • O

I.1. Starea cristalină şi amorfă

Cristale

Solid amorf

http://www.riken.jp/engn/r-world/info/release/press/2006/061017_2/index.html

13Interconversia între starea cristalină şi cea

amorfă a unei substanţe solide

� Starea cristalină este starea caracteristică prin excelenţă solidelor şi caracterizată printr-o structură internă ordonată. Substanţele cristaline pure prezintă puncte de topire fixe.

� Un cristal este un corp solid a cărui formă este mărginită de suprafeţe plane care se intersectează după unghiuri fixe. Unitatea cristalină este reprezentată de celula elementară a reţelei cristaline, cu structură simetrică şi care poate avea mai multe forme.

Celula elementară - cea mai mică unitate repetitivă care indică simetria modelului.

14

Pentru înţelegerea noţiunii de unitate repetitivă se consideră o reţea bidimensională.Punctele (nodurile) reţelei sunt puncte cu ambient identic.

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann.

15

Alegerea originii celulei elementare este arbitrară – nu trebuie să fie neapărat un atom, ion sau moleculă, dar celula elementară generată trebuie să fie identică, în toate direcţiile.

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann.

16

Nu contează natura atomului de la care se porneşte descrierea celulei elementare...

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann

17

... sau dacă nu se porneşte de la un atom.

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann

18

Nu sunt celule elementare – nu sunt permise spaţii goale între unităţile repetitive identice!

The Solid State, The solid chemistry, courses Dr. J. Skakle, Dr. J. Feldmann

19

20

http://encyclopedia2.thefreedictionary.com/Assymetric+unit

Reţea cristalină tridimensională:-ambientul unui singur nod de reţea;-două posibile unităţi elementare.

După forma unităţii elementare:

•Celulă elementară cubică:

• a) Celulă cubică primitivă (P)

• b) Celulă cubică centrată intern (I)

• c) Celulă cubică cu feţe centrate (F)

•Alte tipuri de celule elementare:

• Hexagonală

• Trigonală

• Tetragonală

• Ortorombică

• Monoclinică

• Triclinică

Celule elementare cubiceRAG RAÑOLA, 2009 http://www.mediafire.com/?znngjj2yjlk 21

P

IF

Fiecare dintre cei 8 atomi aparţine la 8 celule

Cei 8 atomi din colţuri aparţin fiecare la 8 celule. Atomul central nu este în comun cu alte celule elementare.

Cei 8 atomi din colţuri aparţin fiecare la 8 celule.Cei 6 atomi din feţe aparţin fiecare la 2 celule elementare.

RAG RAÑOLA, 2009 http://www.mediafire.com/?znngjj2yjlk22

23http://www.freepatentsonline.com/7018467.pdf

Diverse tipuri de celule elementare:P – celulă primitivăI – celulă centrată internF – celulă cu feţe centrateC – celulă cu baze centrate

24

Sistem cristalin

Parametriia, b, c

Parametriiαααα, ββββ, γγγγ

Reţea cristali

nă

Triclinic oarecare oarecare P

Monoclinic oarecare 90°; ≠ 90°; 90° P, C

Ortorombic oarecare 90°; 90°; 90°P, C, I, F

Hexagonala=b; c oarecare

90°; 90°; 120° P

Trigonal a=b=c α=β=γ≠ 90° P

Tetragonal a=b≠c 90°; 90°; 90° P, I

Cubic a=b=c 90°; 90°; 90° P, I, F

γ

α

a

c

bβ

7 sisteme cristaline şi 14 reţele cristaline (reţele Bravais)

25

După aspectul exterior, cristalele pot fi:-aciculare;-prismatice;-lamelare etc.

Cristal de amfetamină

Forma cristalului influenţează major formularea unui medicament. Exemple:-Pentru suspensii injectabile cristalele lamelare străbat mai uşor acul seringii;-Obţinerea comprimatelor (tabletelor) este adecvată în cazul cristalelor cu dimensiuni egale (ex. cristale cubice) deoarece au proprietăţi de curgere şi de compactare mai bune.

26

SOLIDIFICARE

TOPIRE

solid amorflichid

solid cristalin

TemperaturaTtop

Comparaţie între curbele de topire sau de

solidificare ale unei substanţe solide ce prezintă două stări,

cristalină şi, respectiv, amorfă

Curba punctată reprezintă solidul amorf, iar cea plină, lichidul şi

solidul cristalin

Solidele cristaline pure se topesc la temperatură fixă.Solidele amorfe pure nu au temperatură netă de topire. Îşi modifică gradual proprietăţile, de la cele caracteristice solidului (de exemplu, forma proprie), la cele caracteristice lichidului (de exemplu, fluiditatea).

Răcirea bruscă a unui lichid → solid amorf.Răcirea lentă a unui lichid → solid cristalin (răcirea lentă permite ordonarea atomilor, ionilor, moleculelor în reţea)

27

Polimorfism – existenţa mai multor stări cristaline ale aceleiaşi substanţe:

- determinat de transformările fizice la care a fost supusă substanţa (topire-solidificare, recristalizare, viteza proceselor de transformare de fază, natura solventului de recristalizare, temperatură etc.)

- determinat de înglobarea solventului în reţeaua cristalină:

a. polimorfism de solvatare

- solventul contribuie la structura cristalului

- pierderea solventului de cristalizare determină trecerea într-o nouă structură cristalină

b. pseudopolimorfism de solvatare (solvatomorfi)

- solventul se află în locurile goale ale reţelei cristaline

- pierderea solventului se face fără schimbarea structurii cristaline

- polimorfii pot avea:- puncte de topire diferite- solubilităţi diferite- stabilităţi diferite- forme diferite ale cristalelor etc.

28

29

30

Spectrele în IR ale polimorfilor aceleiaşi substanţe

Nataliya Sh. Lebedeva, Elena V. Parfenyuk, Elena A. Malkova, X-ray diffraction and IR spectral characteristics of zinc(II)tetra-tert-butylphthalocyanine, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, Volume 68, Issue 3, November 2007, Pages 491-494, ISSN 1386-1425, 10.1016/j.saa.2006.12.015. (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386142506007396)

31Biodisponibilitate – fracţia de medicament absorbită (care ajunge în circulaţia sanguină)

32

Book content (2009):Thermodynamic and Theoretical IssuesTheory and Principles of Polymorphic Systems Application of the Phase Rule to the Characterization of Polymorphic and Solvatomorphic Systems Computational Methodologies: Toward Crystal Structure and Polymorph Prediction Preparative Methods for Polymorphs and SolvatomorphsClassical Methods of Preparation of Polymorphs and Alternative Solid Forms Approaches to High-Throughput Physical Form Screening and DiscoveryStructrual Properties of Polymorphs and SolvatomorphsStructural Aspects of Polymorphism Structural Aspects of Solvatomorphic Systems Pharmaceutical Co-crystals: A New Opportunity in Pharmaceutical Science for a Long-Known but Little-Studied Class of CompoundsCharacterization Methods for Polymorphs and Solvatomorphs Thermoanalytical and Crystallographic Methods Vibrational Spectroscopy Solid-State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Effects of Polymorphism and Solid-State Solvation on Solubility and Dissolution Rate Interconversion of Polymorphs and Solvatomorphs Solid-State Phase Transformations Effects of Pharmaceutical Processing on the Solid Form of Drug and Excipient MaterialsSpecial Topics Related to Polymorphism and Solvatomorphism Structural Aspects of Molecular Dissymmetry Amorphous Solids

Importanţa cunoaşterii polimorfismului în formularea medicamentului

33

I.2. Solubilitatea substanţelor solide

Factori care influenţează solubilitatea unui solid:

- natura solventului (compuşii polari se solubilizează în solvenţi polari, etc.)

- starea cristalină sau amorfă

- solvatarea

- pH-ul soluţiei în cazul compuşilor ionizabili

- aditivii adăugaţi

- temperatura – solubilitatea creşte cu temperatura

Solubilitatea - concentraţia solutului într-o soluţie saturată

Soluţia saturată a unei substanţe se obţine prin solvirea unei părţi de substanţă în cea mai mică cantitate de solvent.Când soluţia unui solut este în echilibru dinamic cu faza sa nedizolvată, la o temperatură dată, se spune că este o soluţie suprasaturată

34

Solubilitatea unui solid într-un lichid cu care formează o soluţie ideală este legată de entalpia şi de temperatura sa de topire:

unde X este fracţia molară a solutului.Această expresie arată că solubilitatea, exprimată prin X, creşte cu cât temperatura de solubilizare T se apropie de temperatura de topire a solutului Ttop (T/Ttop → 1) şi solubilitatea este mare pentru substanţele solide cu entalpii de topire mici, ∆topH

o.

−

∆−=

top

otop

T

1

T

1

R

HXln

Curbe de solubilitate - temperatură pentru substanţe cu entalpii de topire diferite

35

Solubilitatea este exprimată de Farmacopeea Română, ediţia a X-a, în două moduri:

- specificarea volumului de solvent (în mililitri) necesar pentru a dizolva 1 g de substanţă sau 1 ml substanţă lichidă, la temperatura de 20±2 °C

- prin utilizarea unor expresii care informează asupra posibilităţii de solubilizare (tabelul următor)

ExpresieVolumul de solvent necesar

pentru a dizolva 1 g de substanţă

Foarte uşor solubil Cel mult 1 ml

Uşor solubil De la 1 până la 10 ml

Solubil De la 10 până la 30 ml

Puţin solubil De la 30 ml pănă la 100 ml

Foarte puţin solubil De la 100 până la 500 ml

Greu solubil De al 100 până la 1000 ml

Foarte greu solubil De la 1000 până la 10000 ml

Practic insolubil Peste 10000 ml

36

I.3. Viteza de dizolvare(VEZI CURS SEM. I)

Viteza de dizolvare a unui solid într-un solvent şi la o temperatură dată este dată de ecuaţia Noyes-Whitney:

( )cckdt

dms −=

δ=

ADk

dm/dt - viteza de creştere a cantităţii de substanţă în soluţie prin dizolvare din faza solidăk – constanta de viteză (timp-1)cs – concentraţia de saturaţie a solutuluiA – aria particulelor solidului aflată în contact cu solventulD – coeficientul de difuzie al solutului dizolvatδ - grosimea stratului de difuzie

37

DIZOLVARE DIFUZIE ABSORBŢIE

Tub digestiv Circulaţia sanguină

δδδδ

Particulă solidă

cs

•••• ••••Moleculă care difuzează

c

38

Influenţarea vitezei de dizolvare

Mărime ModificareEfect asupra

vitezei de dizolvare

D, coeficient de difuzie

Poate să scadă dacă mediul are vâscozitate mare -

A, aria particulei solidului supusă acţiunii solventului

Poate fi crescută prin micronizareEste mare la substanţele amorfe

+

δδδδ, grosimea stratului de difuzie

Poate să scadă prin agitare +

cs, concentraţia de saturaţie a substanţei (solubilitatea) în stratul de difuzie

Este afectată de pH dacă substanţa este un electrolit slab

+, -

c, concentraţia substanţei în mediul de dizolvare

Scade dacă substanţa trece în sânge sau prin ingerare de lichide

+

39

Pentru creşterea vitezei de dizolvare a unui medicament după administrare orală, se recomandă ca la formularea formelor farmaceutice solide să se ţină cont de următoarele aspecte:

� gradul de dispersie a substanţei active să fie mare (particule solide mici)

� în cazul substanţelor medicamentoase polimorfice, să se utilizeze acea structură cristalină cu solubilitatea cea mai mare

� administrarea medicamentului să fie însoţită de ingerare de lichide

I.4. Umectarea suprafeţelor solide şi a pulberilor

Datorită tensiunilor interfaciale dintre cele 3 faze implicate în procesul de umectare (gaz – aer, solidul de umectat, lichidul de umectare), se defineşte tensiunea care acţionează asupra unei picături de lichid pe o suprafaţă solidă:

γS/A = γS/L + γL/A cos θ

γS/A

γS/L

γL/A

θAer

Solid

Lichid

Tendinţa de umectare este exprimată prin coeficientul de întindere S:S = γL/A (cos θ -1)

θ = 0° ⇒ S = 0 întindere spontană completăθ > 0° ⇒ S < 0 umectare parţială, îngreunată sau umectarea nu are loc (θ = 180°)

40

γ - forţa pe unitate de lungime; mărime vectorială →compunerea vectorilor

θ = 0 umectare totalăθ < 90 ° umectare parţialăθ > 90 ° umectare îngreunatăθ = 180 ° umectarea nu are loc

http://www.ramehart.com/contactangle.htm

Îmbunătăţirea umectării - adăugare de surfactanţi care reduc tensiunile interfaciale L/S şi L/A.Exemple de substanţe medicamentoase cu probleme de umectare (extrem de hidrofobe):

� Acidul salicilic� Fenilbutazona� Palmitat de cloramfenicol

41

42

I.5. Formarea dispersiilor solide

Dispersiile solide de interes farmaceutic:

SCOPUL obţinerii dispersiilor solide de interes farmaceutic →îîmbunătămbunătăţţirea proprietăirea proprietăţţilor biofarmaceutice (ex. dizolvarea la locul ilor biofarmaceutice (ex. dizolvarea la locul de absorbde absorbţţie etc.) ale substanie etc.) ale substanţţelor medicamentoase greu solubile sau elor medicamentoase greu solubile sau greu de umectatgreu de umectatPROCEDEELEPROCEDEELE mai importante prin care se obţin aceste tipuri de dispersii solide sunt:

- formarea eutecticelor- obţinerea soluţiilor solide şi a soluţiilor vitroase- recristalizare din soluţii cu agenţi tensioactivi- modificarea zonei din jurul particulelor solide

43

a. Formarea amestecurilor eutectice (VEZI CURS SEM. I)

Diagrama de fază a unui amestec binar ce formează eutectic

! Eutectic – amestec solid care se comportă ca şi cum ar fi o singură substanţă (de exemplu, Ttop fixă; în cazul amestecurilor neeutectice punctul de topire nu este fix, amestecul se topeşte într-un interval de temperatură)! Din grecescul “Eutektos” – uşor de topit.

44

AB

45

� Se consideră două substanţe solide A (substanţă medicamentoasă) şi B (substanţă auxiliară hidrofilă) care pot forma un amestec eutectic dacă sunt amestecate într-o anumită proporţie numită compoziţie de eutectic (compoziţia XE). Cele două substanţe au temperaturile de topire TtopA şi, respectiv, TtopB.

� Situaţia experimentală I:

� Cele două substanţe se află într-un amestec lichid cu compoziţia a1 > XE.

� Sistemul este răcit, iar în momentul în care amestecul lichid ajunge în punctul cu compoziţia a2 = a1 încep să apară particule solide de A.

� Continuând răcirea, de exemplu la temperatura corespunzătoare punctului a3, sistemul este format din două faze: o fază lichidă (formată din A şi B), şi o fază solidă (formată doar din A). În acest moment compoziţia lichidului este cea corespunzătoare punctului b3, mai bogată în B decât iniţial.

� Sistemul este răcit în continuare, tot mai mult A trece în stare solidă, iar lichidul devine mai bogat în B până se atinge compoziţia XE . În acest moment, sistemul îşi păstrează temperatura TE până când tot lichidul cu compoziţia XE se solidifică, generând un amestec microcristalin de A şi B.

� Sub această temperatură, există un solid heterogen cu compoziţia globală egală cu compoziţia iniţială a solidului de la care s-a pornit a5= a1. Dar în acest solid heterogen există domenii omogene de A şi domenii heterogene care conţin eutectic (vezi figurile următoare).

46

47

Exemplu de structură cristalină a unui amestec de două substanţe cu compoziţia globală diferită de compoziţia

corespunzătoare eutecticului care a fost răcit sub temperatura de topire a eutetictului

Substanţa A(petele incolore)

Eutectic (A + B) (zona gri)

48

� Situaţia experimentală II:

� Cele două substanţe sunt iniţial sub forma unei soluţii cu compoziţia e1 = XE (compoziţia eutecticului).

� Sistemul este răcit la temperatura TE, moment în care soluţia lichidă cu compoziţia XE se solidifică ca un tot unitar la temperatură fixă, generând un amestec microcristalin format din A şi B.

� Sub această temperatura TE există doar un amestec microcristalin cu compoziţia e2 = XE = e1.

49

Formarea de amestecuri eutectice favorizează viteza de dizolvare datorită următorilor factori:

� creşterea solubilităţii datorită micronizării particulelor solide� efectul de solubilizare al substanţei adăugate care se află în stratul de difuzie din imediata vecinătate a particulei de substanţă medicamentoasă� îmbunătăţirea umectării (datorită proprietăţilor substanţei adăugate mai hidrofile)� cristalizare într-o formă metastabilă

Exemple de substanţe utilizate pentru a forma eutectice cu diferite substanţe medicamentoase:- uree cu sulfatiazol, acid ascorbic, acid nicotinic, acid salicilic- acid benzoic cu succinimida, cloramfenicol, paracetamol- acid succinic cu griseofulvina.

50

b. Formarea soluţiilor solide

Soluţiile solide se obţin prin co-precipitare sau topire.Metoda co-precipitării se bazează pe dizolvarea substanţei

active şi a soluţiei auxiliare într-un solvent organic comun şi evaporarea lui lentă prin mijloace termice sau prin liofilizare, când rezultă co-precipitatul care se usucă şi se pulverizează. Ca substanţe suport se folosesc macromolecule hidrofile ca polietilenglicoli,polivinilpirolidona, derivaţi solubili de celuloză, ciclodextrinele, acid citric etc. Metoda se mai numeşte „metoda dizolvării”.

Exemple de substanţe medicamentoase care formează prin co-precipitare cu polietilenglicolul (PEG) soluţii solide: griseofulvina, testosterona, tolbutamida, clorpropamida.

Metoda topirii este rezervată substanţelor termostabile şi constă în topirea simultană a macromoleculei cu substanţa activă, urmată de răcirea la gheaţă a topiturii. După solidificare, se pulverizează.

Exemple: uree sau PEG cu: sulfamide, fenilbutazona, sulfamide, griseofulvina.

51

c. Soluţii vitroase

Soluţiile vitroase („sticloase”) sunt sisteme în care substanţa activă este dizolvată într-un amestec vitros obţinut prin răcirea rapidă a masei topite. Ca solvenţi vitroşi se utilizează: glucoza, dextroza, galactoza, polietilenglicolii, acidul citric.

d. Metoda recristalizării dintr-o soluţie apoasă cu agenţi tensioactivi

Constă în recristalizarea unei substanţe active dintr-o soluţie apoasă cu agent tensioactiv. Creşterea solubilităţii se explică prin remanenţa tensioactivului în cristale, ceea ce facilitează umectarea, iar defectele de reţea din structura cristalină conferă o instabilitate termodinamică care măreşte viteza de dizolvare. S-a încercat această metodă în cazul prednisolonei folosind ca agent tensioactiv Tween 80.

e. Modificarea zonei din jurul particulei solide

Se realizează prin hidrofilizare, drajefiere, amestecare cu polimeri hidrofili, acidularea matriţei hidrofile şi încorporarea substanţei active în sisteme lipoidice.