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细胞因子3Chapter 3: Cytokine

一、CK概述

二、重要的CK （自学）

三、趋化因子家族

一、CK的分类

二、CK的共同特点三、CK表达与功能的调节

四、CK受体

五、CK的生物学作用

六、CK参与某些病理过程

七、CK及其CKR药物研发及应用

l 1957年，Isaacs等发现干扰素(IFN) l 1966年，David等发现M移动抑制因子（MIF）l 1969年，Dumonde等人提出lymphokine概念 l 1974年，定名细胞因子(cytokine)

细胞因子的研究历史

CK发展迅猛, 现已发现200多种CK，并形成研究CK的专门学说--细胞因子学(cytokinology)；成立了专门的细胞因子学会，如国际CK学会(international cytokine society)；创办研究CK的专门杂志，如《Cytokine》等. CK的研制是最为热门的生物制品产业之一。

Isaacs A， Lindenmann J. Virus interference. I. Interferons. Proc R Soc Ser B Biol Sci. 1957；147：258-267

细胞因子（cytokine, CK）概念

指由免疫细胞（如Mo/M、T细胞、B细胞、

NK细胞等）和某些非免疫细胞（如内皮细胞、表

皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌的

一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。是参

与细胞间信号传递的重要介质，在免疫应答与调

节、免疫细胞分化和发育、组织修复、炎症反应、

造血等方面发挥重要功能。

一、CK的分类（类别）

迄今已发现200多种CK，可进行不同分类。

（一）按CK的细胞来源分类（二）按CK的主要功能分类

（三）按CK的分子结构特点分类（四）按CK的表达形式分类（五）按CK及其受体的分子结构特征分类

4、参与胚胎发育的CK3、按调节不同免疫细胞生长分类

2、按CK对免疫系统的影响分类

1、按CK在炎症级联反应中的作用分类

5、参与组织修复/愈合的CK

一、CK的分类

（一）按CK的细胞来源分类

4、其它细胞产生的CK:如上皮C、血管内皮C、成纤维C、基质C等。

如EPO、IL-11、IL-8、SCF、IFN-等

3、脂肪因子（adipokine or adipocytokine）：主要由脂肪细胞产生如瘦素、抵抗素、脂联素、视黄醇结合蛋白4、TNF-、IL-6等

2、单核因子（monokine）：主要由Mo/M产生如IL-1、6、8、10, TNF-、G-CSF 、M-CSF等

1、淋巴因子（lymphokine）：主要由淋巴细胞产生

如IL-2~6, IL-9~10, IL-12~14, IL-16~17，IFN-、TNF-、GM-CSF等

（二）按其主要生物学功能分类

3、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）2、干扰素（interferon, IFN）

1、白细胞介素（interleukin, IL）

4、集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 5、生长因子（growth factor, GF） 6、趋化因子（chemokine）

一、CK的分类

1、白细胞介素（interleukin, IL）:

由白细胞产生，并介导白细胞间信息交流，在白细胞间

发挥调节作用的CK。迄今已正式命名的为IL-1~IL-38。

因具有干扰病毒复制的功能而得名。根据来源和理化性质不同分为I型、II型和III型IFN 。不同 IFN 的生物学活性相似，具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等功能。。

2、干扰素（ Interferons，IFN）

IFN

IFN-、 IFN-

I 型干扰素 II型干扰素

IFN-主要由Mo/M产生IFN-主要由成纤维C产生

主要由活化的T细胞、NK细胞产生

IFN-1/2/3

III型干扰素

主要由DC细胞产生

目前已发现10余种IFN家族的CK

IFN I：IFN-, IFN-, IFN-, IFN-, IFN-, IFN-, IFN-, IFN-, IFN-IFN II：IFN- IFN III：IFN-1 (IL-29), IFN- 2(IL-28A), IFN- 3 (IL-28B) , IFN-4

The bacterial pathogen Listeria monocytogenes and the interferon family: typeI, typeII and typeIII interferons. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2014,5:1-12

actions of type I (, ) interferons

increased MHC class I expressionantiviral

actions of interferon-

促进B细胞产生IgG,抑制IgE产生。

促进Th0细胞分化为Th1细胞,并抑制Th2和Th17细胞分化。

3、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）

Ø 在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞。其家族成员约20个，主要成员为TNF-(恶质素)和TNF- (淋巴毒素, LT ) 。

Ø TNF参与免疫应答，具有抗肿瘤、免疫调节、促炎反应等重要作用。 TNF-还参与内毒素性休克、动脉硬化、静脉血栓形成和脉管炎等病理过程；引起恶液质。

Approved Symbol Approved Name Synonyms

CD40LG CD40 ligand CD40L, CD154CD70 CD70 molecule CD27LEDA ectodysplasin A(外异蛋白A) EDA1, XLHEDFASLG Fas ligand (TNF superfamily, member 6) FasL, CD178LTA lymphotoxin TNFSF1, LTLTB lymphotoxin (TNF superfamily, member 3) p33, TNFSF3TNF tumor necrosis factor TNFSF2, DIF, TNF-TNFSF4 TNF superfamily, member 4 OX-40L, gp34, CD252TNFSF8 TNF superfamily, member 8 CD153TNFSF9 TNF superfamily, member 9 4-1BB-LTNFSF10 TNF superfamily, member 10 TRAIL, Apo-2L, TL2, CD253TNFSF11 TNF superfamily, member 11 TRANCE, RANKL, CD254TNFSF12 TNF superfamily, member 12 TWEAK, DR3LG, APO3LTNFSF13 TNF superfamily, member 13 APRIL, CD256TNFSF13B TNF superfamily, member 13b BAFF, THANK, TALL1, CD257TNFSF14 TNF superfamily, member 14 LIGHT, LTg, HVEM-L, CD258TNFSF15 TNF superfamily, member 15 TL1, VEGI, TL1A, TNFSF18 TNF superfamily, member 18 AITRL, TL6, hGITRL

Tumor necrosis factor (ligand) superfamily

Figure. At low concentrations, TNF acts on leukocytes and endothelium to induce acute inflammation. At moderate concentrations, TNF mediates the systemic effects of inflammation. At high concentrations, TNF causes the pathologic abnormalities of septic shock.

低血糖症

感染性休克

感染性休克

能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段造血祖细胞分化、增殖的CK。包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF、Epo 、SCF、 Tpo、Multi-CSF(IL-3) 、LIF(刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子) 等。

4、集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）

Roles of cytokines in hemopoiesis

Cytokines in Hematopoiesis

活化的T细胞刺激造血干细胞增殖，促进肥大细胞、嗜酸、嗜碱粒细胞增殖分化

活化的T细胞、巨噬细胞、纤维母细胞等

刺激粒细胞、巨噬细胞集落形成，刺激粒细胞功能

纤维母细胞、骨髓基质细胞等

刺激粒细胞集落，刺激粒细胞功能

巨噬细胞刺激巨噬细胞集落，刺激粒细胞功能，降低血胆固醇

SCF 纤维母细胞，骨髓和胸腺的基质细胞

刺激髓系、红系、巨核系及淋巴系造血祖细胞

肾细胞刺激红系造血祖细胞

基质细胞、单核细胞促进某些白血病细胞株的分化促进胚胎干(ES)细胞的增殖，抑制ES细胞的分化

5、趋化因子(chemokine)

l 目前已发现50余个成员。

l 是一类结构相似、分子质量约8~10kDa、对不同靶细胞具有趋化效应的CK家族。

l 除有趋化作用外，还能活化免疫细胞，参与调节血细胞发育、血管生成、细胞凋亡等，并在肿瘤发生、发展、转移，病原微生物感染以及移植排斥反应等病理过程中发挥作用。

依据其分子N端半胱氨酸（C）的数目及排列方式，分为4个亚家族:

CXC（）亚家族

CC（）亚家族

C（）亚家族

CX3C（）亚家族

按照趋化因子的结构特点分类

N端2个C被1个aa隔开，有2个分子内二硫键。

N端2个C相邻, 有2个分子内二硫键。

N端2个C被3个aa隔开，有2个分子内二硫键。羧基断跨细胞膜

N端只有1个C, 只有1个分子内二硫键。

CXC

CC

CX3C

C

趋化因子命名

在亚家族名称后缀加L，再加上数字序号。

CXCL1~16

CCL1~28

CXC亚家族: 如 IL-8，命名为CXCL8，可趋化PMN至炎症部位。 CC亚家族：如MCP-1，命名为CCL2，主要对PMN以外的

白细胞，如Mo、T细胞、NK、DC细胞，尤其对Mo /M具有趋化和激活作用。 C亚家族：如lymphotactin，命名为XCL2，对T细胞、NK、DC有趋化作用，尤其趋化CD8+T细胞。

CX3C亚家族：唯一成员是fractalkine，命名为CX3CL1，包括膜型和分泌型，后者趋化T细胞、 Mo/M至炎症组织。

Fig. The chemokine wheel. This cartoon shows major constituents of the chemokine systems, the G-protein-coupled cell-surface receptors and the chemokine ligands. The ‘inflammatory’ chemokines are inducible and involved in all aspects of the immune response. The ‘homeostatic’ chemokines are involved in development and normal physiology. Atypical chemokine receptors are generally ‘silent’ and act as negative regulators of the systems, ‘decoys’ that reduce chemokine levels. Viral chemokines and receptors allow the pathogens to modulate immune responses to infection. Inflammatory, homeostatic and atypical chemokine receptors are all found in the tumour microenvironment. Another chemokine receptor, CXCR7, which also binds to CXCL12 and CXCL11, is shown in the homeostatic group, but there is some evidence that it is an atypical chemokine receptor

自稳性趋化因子

炎性趋化因子

Ø按照趋化因子的功能和表达特点分类

非典型的

l定义：胸腺、淋巴结、脾脏中组成性高表达的CK。l特点：受体具有相对专一性，一种受体仅可与1~2种配体结合。

l靶细胞：初始T细胞、胸腺细胞、记忆细胞。 l功能：参与淋巴细胞的成熟、归巢和再循环，维持淋巴系统自身稳定。

Ø按照功能和表达特点分类

1、自稳性趋化因子:又称组成性/淋巴组织趋化因子

2、炎性趋化因子：又称诱导性表达趋化因子l定义：在炎症性CK(IL-1、IFN-、TNF- )或LPS等刺激下高表达的CK。l特点：缺乏专一性，一种受体（配体）可与多种配体（受体）结合。

l靶细胞：广泛，Mo，PMN，淋巴细胞。 l功能：参与炎症反应，有防御功能，募集白细胞至炎症和组织损伤部位。

双功能趋化因子：某些组成性趋化因子（如CCL22）也可诱导性表达，反之亦然。既具有免疫防御功能，同时也参与白细胞发育和免疫监视。

l定义：介导白细胞定向运动的一些活性介质，包括脂类物质(如PAF、 LTB4等)、多肽(如C5a、fMLP等)、蛋白质(如HMGB1 高迁移

率族蛋白1 等)。这些物质的分子结构及作用机制有别于趋化因

子。又称趋化因子样功能类别、高度非常规趋化因子。

l特点：非典型趋化因子种类多，作用机制各异。

l靶细胞：广泛。

l功能：参与细胞趋化。

Ø非典型趋化因子

VEGF promotes Tumor Angiogenesis

6、生长因子（Growth factor）

能介导不同类型细胞生长、分化。如TGF-、 NGF、EGF、PDGF、VEGF(vascular endothelial growth factor)等。

VEGF promotes Tumor Angiogenesis


3、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）：体内外均可直接诱导肿瘤发生死亡。成员30多种,主要成员是TNF-、TNF-。

2、干扰素（interferon, IFN）: 具有干扰病毒复制的作用，参与免疫应答和免疫调节，也是重要的促炎CK之一。

1、白细胞介素（interleukin, IL）：由白细胞产生，并介导白细胞间信息交流。迄今已正式命名的为IL-1~IL-38。

4、集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）: 能选择性刺激造血祖细胞增殖、分化为某一谱系细胞集落。

5、生长因子（growth factor, GF）：能介导不同类型细胞生长、分化。如TGF-、 NGF、EGF、PDGF、VEGF等

6、趋化因子（chemokine）：对不同靶细胞具有趋化效应的CK。已经发现50多个成员。

一、CK的分类

按其主要生物学功能分类（新的分类）

4、参与胚胎发育的CK：如 VEGF、FGF、TGF-。

3、按调节不同免疫细胞生长分为：促进T细胞生长的CK 、促进B细胞生长的CK 、促进造血细胞生长的CK。

2、按CK对免疫系统的影响分为：主要调控固有免疫的CK和适应性免疫的CK。

1、按CK在炎症级联反应中的作用分为：炎性CK(IL-1、6、17、 23，TNF-等)和炎症抑制因子 (TGF-、IL-10、IL-1Ra、IL-37等)。

5、参与组织修复/愈合的CK: 如TGF-、TGF-、EGF、FGF、PDGF

一、CK的分类

按CK对免疫系统的影响分类

按照调节不同免疫细胞生长的分类

一、CK的分类

（三）根据CK的分子结构特点分类

ü造血因子家族（如CSF、IL-2,7,11,13,15等）ü干扰素家族 ü肿瘤坏死因子家族 ü趋化因子家族

CK一般属于分泌型CK，但也有一些CK存在跨膜型，一般为分泌型CK的前体，经某些水解酶作用或mRNA不同剪接而成为分泌型CK。如TNF-、TGF-、M-CSF、SCF等。

（四）根据CK的表达形式分类ü分泌型CKü跨膜型CK

（五）根据CK及其受体的分子结构特征分类表3-1：CK家族及其成员(17个）

一、CK的分类

IL-1家族

IL-2/c共用链受体家族（含扩展成员）

IL-6/gp130共用链受体家族

IL-12家族

CSF家族

IL-10家族

I型干扰素

II型干扰素

IFN-s

IL-17家族 IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E/IL-25, IL-7F

TGF-超家族

VEGF/PDGF家族

FGF家族

EGF家族

TNF家族

趋化因子家族

未分类IL

表3-1：CK家族及其成员（续）

一、CK的分类

一、CK的分类（小结）

迄今已发现200多种CK，可进行不同分类。

（一）按产生CK的细胞来源分类


（三）按CK的分子结构特点分类

（四）按CK的表达形式分类

（五）按CK及其受体的分子结构特征分类

4、参与胚胎发育的CK3、按调节不同免疫细胞生长分类

2、按CK对免疫系统的影响分类

1、按CK在炎症级联反应中的作用分类

5、参与组织修复/愈合的CK

二、细胞因子的共同特点

（一）理化特性：低分子量多肽或糖蛋白、半衰期极短、多为单链

（二）分泌特点： 1、多细胞来源；2、短暂的自限性分泌

（三）生物学作用特点

（四）细胞因子的网络性

1、作用方式：以旁分泌、自分泌或内分泌方式发挥作用2、通过 CKR 发挥效应3、生物学作用的多样性4、生物学效应的复杂性：多效性、重叠性、拮抗性、协同性、双向性

1、CK之间的相互诱生2、CKR和CK的相互调控

（一）理化特性 l 低分子量（8~80kD）多肽或糖蛋白，所含aa在200以内；l 生物半衰期极短；l 组成：大多数为单体，少数为二聚体或三聚体；

IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-等以二聚体，TNF-、LT-以三聚体，IL-16以四聚体结合相应受体。

（二）分泌特点 1、多细胞来源：一种CK可由不同类型细胞产生，一种细胞

也可产生多种CK； 2、短暂的自限分泌： CK 一般无前体状态储存，当细胞受到

刺激后，启动CK基因转录，该过程十分短暂，且其mRNA极

易降解，故分泌是一个短暂自限过程。


IL-2 IFN- TNF- IFN-

T细胞 T细胞 NK细胞

细胞因子的同源性与多源性（多细胞来源）

一种细胞可产生多种CK ，不同类型的细胞也可产生一种相同的CK



1、作用方式

2、通过CK受体发挥效应

3、生物学作用的多样性

4、生物学效应的复杂性

二、细胞因子的共同特点（三）生物学作用特点

l 多数CK可以旁分泌、自分泌或内分泌方式发挥

作用。绝大多数为近距离发挥作用。（见图）

少数CK也可以通过细胞内分泌（intracrine）的方式发

挥作用，即：CK直接与细胞内受体结合，或以内化的 CK/CKR复合物形式在细胞内发挥效应。如IL-1、TGF-。

l 膜型CK发挥作用的方式：近分泌、反分泌、胞内段结构

域作用

1、作用方式：

自分泌 autocrine

内分泌 endocrine

血液循环作用于远端靶细胞,介导全身性反应

旁分泌 paracrine

作用于邻近细胞

作用于分泌细胞自身IL-2

IL-12

IL-1、TGF-

T细胞

T细胞

T细胞

M

CK 发挥作用的三种主要方式

DC

-- 近分泌形式：与临近细胞的膜型受体结合，在有限的空间内发挥作用。

-- 反分泌形式：sCKR与相应膜配体作用，诱导表达膜配

体的细胞产生效应。（这是sCKR调节CK生物学活性的方式之一）

-- 某些膜型CK（如膜型TNF-）其胞外段被水解后，所余的胞内段结构域可被胞内相关酶水解，该结构域转移到细胞核内发挥效应，促进其他CK和分子表达。

l 膜型CK发挥作用的方式：



2、通过CK受体发挥效应：

n CK须与靶细胞表面相应的受体结合才能发挥生物学效应。

n 绝大多数CK有特异性受体，但是一些趋化因子可以与2种及以上受体结合。 n 以较高的亲和力与其受体结合，故微量(pmol/L水平)即可

发挥明显的生物学效应，即高效性。 Cytokines are highly potent, often acting at femtomolar (10−15 M) concentrations


3、生物学作用的多样性：

CK 可介导和调节免疫应答、炎症反应，或作为生物因子

促进靶细胞增殖、分化，并刺激造血、促进组织修复等。

Roles of cytokines in hemopoiesis

Figure Different cytokines stimulate the growth and maturation of different lineages of blood cells. CFU, colony-forming unit; CSF, colony-stimulating factor.

巨核细胞

多能干细胞


4、生物学效应的复杂性：

（1）多效性(pleiotropy)：一种CK可对多种靶细胞发挥作

用，产生多种不同的生物学效应；（2）重叠性(redundancy)：几种不同的CK可作用于同一种

靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。（3）拮抗性(antagonism)：一种CK可抑制其他CK的功能。（4）协同性(synergy) ：一种CK可增强另一种CK的功能。（5）双向性(bidirectional effect ) ：适量的CK具有生理调节作

用；过量CK则可能损伤机体。

Figure. Selected examples are shown to illustrate the following properties of cytokines: pleiotropism, one cytokine having multiple effects on diverse cell types; redundancy, multiple cytokines having the same or overlapping actions; synergy, two or more cytokines having greater than additive effects; and antagonism, one cytokine inhibiting the action of another.

Properties of cytokines

多效性

重叠性

拮抗性

协同性

一种CK可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应

几种不同的CK可作用于同一种靶细胞,产生相同或相似的生物学效应

一种CK可抑制其他CK的功能

一种CK可增强另一种CK的功能。

4、生物学效应的复杂性：

l 适量的CK具有生理调节作用；

l 过量的CK则可能损伤机体。

l 同一CK的生物学作用可能有双向性。

例如，TNF-可杀死肿瘤细胞，但肿瘤细胞自身表达的

TFN-则抵抗凋亡，有利于促进自身生存。

（5）双向性：


Figure 11-5 At low concentrations, TNF acts on leukocytes and endothelium to induce acute inflammation. At moderate concentrations, TNF mediates the systemic effects of inflammation. At high concentrations, TNF causes the pathologic abnormalities of septic shock.

二、细胞因子的共同特点（四）细胞因子的网络性

CK的产生、作用、受体表达、相互调节等具有网络性。

1、CK间可以相互诱生和调节：

（1）IL-1可诱生 IFN-及、IL-1、2、4、5、6、8等 CK，

形成级联反应。

（2）IL-10、IL-4 抑制Th1型CK产生，IFN- 抑制Th2型CK产生。

Cytokines exhibit the attributes of pleiotropy, redundancy, synergy, antagonism, and , which permit them to regulate cellular activity in a coordinated, interactive way (Figure 12-2). A given cytokine that has different biological effects on different target cells has a pleiotropic action. Two or more cytokines that mediate similar functions are said to be redundant; redundancy makes it difficult to ascribe a particular activity to a single cytokine. Cytokine synergism occurs when the combined effect of two cytokines on cellular activity is greater than the additive effects of the individual cytokines. In some cases, cytokines exhibit antagonism; that is, the effects of one cytokine inhibit or offset the effects of another cytokine. Cascade induction occurs when the action of one cytokine on a target cell induces that cell to produce one or more other cytokines, which in turn may induce other target cells to produce other cytokines.

2、CKR和CK的相互调控：n CK可以调节CKR的表达： Ø IL-1、IL-5、IL-6、IL-7、TNF等促进IL-2R表达； Ø IL-1 抑制TNFR的表达; Ø 多数CK对自身受体表达呈负反馈调节，对其他因子的受体

呈正反馈调节。 n CKR可以调节CK的表达：

Ø CK浓度低时: sCKR可保护CK，延长其作用时间，起正调节作用。 Ø CK浓度高时: sCKR又可以缓冲多余的CK，起负调节作用。

二、细胞因子的共同特点（四）细胞因子的网络性

二、细胞因子的共同特点（小结）

（一）理化特性：低分子量多肽或糖蛋白、半衰期极短、多为单链

（二）分泌特点： 1、多细胞来源；2、短暂的自限性分泌


（四）细胞因子的网络性

1、作用方式：以旁分泌、自分泌或内分泌方式发挥作用2、通过 CKR 发挥效应3、生物学作用的多样性4、生物学效应的复杂性：多效性、重叠性、拮抗性、协同性、双向性

1、CK之间的相互诱生2、CKR和CK的相互调控

三、细胞因子表达与功能的调节

（一）调节CK表达与活性的因素（二）CK生物合成的调节机制

（三）CK生物学活性的调节机制


（一）调节CK表达与活性的因素1、神经-内分泌调节 2、CK间的调节： CK间的相互诱生、相互功能调节、CK自身调节

3、外源性或内源性调节因子的作用外源性：抗原（包括微生物）、丝裂原、药物（如地塞米松、环胞菌素等）

内源性：如PGE2（下调TNF、IL-1、IL-2、G-CSF等的表达和活性）

4、CK基因多态性 CK基因多态性可以影响CK表达水平从而与某些疾病易感性相关。

-- 点突变导致基因转录效率变化：如肥胖患者TNF-启动子区- 308bp发生点

突变G→A，导致TNF-转录效率增加，胰岛素敏感指数明显下降; -- 上述位点单个核苷酸多态性(SNP)与RA、哮喘和移植排斥反应等相关; -- 75%的个体间IL-10水平差异由基因SNP、单倍体及微卫星等所致; -- IL-10基因启动子-1082AA与乳腺癌、前列腺癌易感性相关，-1082AG基因型与宫颈癌易感性相关。

TNF-可抑制胰岛素受体及其底物的磷酸化，减少外周组织对葡萄糖的摄取。


（二）CK生物合成的调节机制

1、转录水平调节

2、翻译水平调节

3、翻译后水平调节 4、分泌水平调节

CK转录后调控机制主要包括：mRNA在胞浆中的定位、翻译起始及mRNA的降解等多个方面。近年来，许多研究已致力于阐明这些转录后调控机制如何共同调节免疫应答过程中CK表达水平。


（三）CK生物学活性的调节机制

1、CKR的调节

2、可溶性CKR的调节作用

3、CK诱饵受体(decoy receptor) 的调节作用

4、天然CK抑制物的调节作用

5、CK信号抑制物 (SOCS)的负调控

6、抗CK自身抗体的调节作用

三、细胞因子表达与功能的调节（三）CK生物学活性的调节机制

1、CKR的调节

（1）CK调节自身受体表达，如IL-2促进IL-2R表达；

（2）CK诱导或抑制其它CKR表达，如IL-1促进IL-2R表达， TGF-抑制IL-2R表达。

CK与相应CKR结合方能发挥效应，故CKR表达水平、构型和亲和力直接影响CK活性。CK可通过影响CKR表达, 进而调节自身或其它CK的生物学活性。

2、可溶性CKR的调节作用

sCKR与膜受体竞争性结合CK。

某些细胞表达CK诱饵受体，该类受体在结构上无信号结构域，与相应CK结合后不能进行信号转导，不能启动生物学效应，反而会使CK失活或介导CK内化并使之降解，从而起到负调节作用。

IL-1RⅡ是首次被证实的纯诱饵受体，后又证实诱饵受体属于TNF受体和IL-1R家族的成员。因此诱饵受体的作用是调节致炎细胞因子。

IL-1受体拮抗剂

IL-1R AcP:IL-1R辅佐蛋白 MyD88 is a Toll/IL-1 receptor (TIR) domain-containing adapter

3、CK诱饵受体(decoy receptor) 的调节作用


IL-1受体拮抗剂

IL-1R AcP:IL-1R辅佐蛋白 MyD88 is a Toll/IL-1 receptor (TIR) domain-containing adapter

4、天然CK抑制物的调节作用

体内存在某些天然CK抑制物，如IL-1抑制物（如IL-1ra，其受体为IL-1R1）可占据IL-1R，但不启动信号转导，从而抑制IL-1生物学活性。


The SOCS family of proteins

5、CK信号抑制物 (SOCS)的负调控 CKR具有自身胞内负调节蛋白，其由SOCS(suppressor of cytokine signaling) 和CIS(cytokine-induced SH2 protein)组成。 CIS-SOCS家族有8个成员，其分子均含有SH2结构域， C端含一个SOCS盒。



l SH2决定SOCS和CIS所结合的靶分子，如： CIS和SOCS2、SOCS3可与活化的CKR磷酸化酪氨酸残基结合； SOCS1可直接与活化的JAK结合，并可与某些CKR结合。

l SOCS盒具有泛素3连接酶功能，介导SH2所结合的靶分子降解。

5、CK信号抑制物 (SOCS)的负调控

The structure and function of SOCS proteins.

SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation. Nature Reviews Immunology. 2007,7(5). P454-465

All of the eight SOCS-family members have a central SH2 domain, an amino-terminal domain of variable length and a 40-amino-acid motif at the carboxy terminus that is known as the SOCS box. Although there is sequence homology between all family members — particularly in the SOCS box and SH2 domain — CIS and SOCS2, SOCS1 and SOCS3, SOCS4 and SOCS5, and SOCS6 and SOCS7 have marked pair-wise homology across the entire protein sequence, as indicated. In SOCS1 and SOCS3, a kinase-inhibitory region (K) adjacent to the SH2 domain that is required for high-affinity binding to JAKs and the inhibition of kinase activity has also been defined. The alternative nomenclature for each SOCS protein is given in parentheses. CIS, cytokine-induced SH2 protein; JAB, Janus kinase (JAK)-binding protein; NAP4, Nck, Ash and phospholipase-C binding protein; SH2, SRC-homology 2; SOCS, suppressor of cytokine signalling; SSI, STAT-induced STAT inhibitor; STAT, signal transducer and activator of transcription.


Suppressors of cytokine signalling (SOCS) in the immune system. Nature Reviews Immunology 2, 410-416 (June 2002)

CK信号抑制物

SH2决定SOCS和CIS所结合的靶分子，SOCSbox具有泛素3连接酶功能，介导靶分子降解

6、抗CK自身抗体的调节作用

Ø生理状态下，低浓度抗CK抗体并不干扰CK活性，而可作为CK的载体，使之免受蛋白水解酶降解，延长其半寿期和活性，对CK起保护作用；

Ø病理情况下，既可中和CK活性，缓解CK所致病理损伤，也可干扰CK防御作用。


三、细胞因子表达与功能的调节（小结）

（一）调节CK表达与活性的因素1、神经-内分泌调节 2、CK间的调节

3、外源性或内源性调节因子的作用 4、CK基因多态性

（三）CK生物学活性的调节机制1、CKR的调节2、可溶性CKR受体的调节作用3、CK诱饵受体的调节作用4、天然CK抑制物的调节作用5、CK信号抑制物 (SOCS)的负调控 6、抗CK自身抗体的调节作用

（二）CK生物合成的调节机制1、转录水平调节

2、翻译水平调节

3、翻译后水平调节 4、分泌水平调节

Cytokine gene

Inducing stimulus

Cytokine-producing

cell

Cytokine

Gene activation

Receptor

signal

Biological effectsOverview of the induction

and function of Cytokine

Signal transducers and activator of transcription

四、细胞因子受体


（一） CKR分类及结构

n I型CKR家族：又称造血因子受体家族

n II型CKR家族：又称IFN受体家族

n III型CKR家族：又称TNF受体超家族或NGF受体超家族

n IV型CKR家族：也称IgSF 或IL-1R家族

n 趋化因子受体家族：即7次跨膜G蛋白偶联受体家族

n IL-17 受体家族：IL-17 receptor family

1、 CKR超家族

Cellular and Molecular Immunology, 7th ed, P165

III型CKR家族 IV型CKR家族

G-CSF,c-kit

生长激素, 催乳素

Growth hormone, Prolactin

（1）I型CKR家族：Hematopoietin Receptor Family (Class I)

l 信号通路：JAK-STAT通路

l 结构特点：胞外区均含200aa构成的同源区，N端有4个保守的Cys，C端存在 WSXWS基序。

WSXWS: 色aa-丝aa-任意aa-色aa-丝aa OSM：抑瘤素M (Oncostatin-M) LIF：白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor) CNTF: 睫状神经营养因子(Ciliary Neurotrophic Factor) TPO: 血小板生成素(Thromboietin TPO)

又称造血因子受体超家族，是最大的CKR家族。成员有：EPOR、TPOR、IL-2R和链、IL-3R、IL-4R、IL-5R、 IL-6R 、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-12R、G-CSFR、GM-CSFR、LIFR、CNTFR 、gp130 和PRLR。

均参与血细胞增殖、分化

（2） II型CKR家族：Interferon Receptor Family (Class II)

为IFNR超家族，成员包括：IFN-/R、IFN-R、IL-10R、

IL-20R、IL-24R、IL-26R等。

l结构特点：

ü 其结构与 I型CKR家族相似;ü 但 N 端只含2个保守的Cys， 2个 Cys 之间有7个aa;ü 近膜处也有2个保守的Cys， 2个Cys之间有20-22个aa。

l信号通路：JAK-STAT通路

（3） III型CKR家族：TNF Receptor Family (Class III)

为TNFR超家族或NGFR超家族。成员有：I型和II型TNFR、

NGFR、Fas、CD30、OX40R、BAFFR等。

BAFF: B细胞活化因子(B-cell Activating Factor)APRIL：增殖诱导配体(Proliferation-inducing Ligand) GITR：糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor） TRAF:TNFR-associated factor

l结构特点：

ü 胞膜外由3-6个约40个aa组成的富含Cys的结

构域，如NGFR有4个,Fas有3个,CD30有6个。

ü 所有成员N端第一个结构域中均含6个保守的

Cys以及Tyr、Gly、Thr残基各一个，其它结构

域亦含4-6个Cys。NF-B转导通路

l信号通路：NF-B信号转导通路

（4） IV型CKR家族：Immunoglobulin Superfamily (Class IV)

l 结构特点：

ü 胞外区均有一个或数个Ig样结构。

ü 某些CKR胞外区可同时含两种不同类型

的CKR结构，如：

--IL-6R既含 Ig 样结构，也含WSXWS基序；

--M-CSFR既含Ig样结构，也属II型CKR结构。

为IL-1R超家族或IgSF。成员包括：I型和II型IL-1R、IL-6R、某些生长因子（如PDGF、FGF）和CSF（如M-CSF及c-kit配体）的受体。

NF-B转导通路

IRAK: IL-1受体相关激酶

l 信号通路：NF-B信号转导通路

（5）趋化因子受体家族：Chemokine Receptor Family

为7次跨膜的G蛋白偶联受体 (G-protein coupled receptors, GPCRs)超家族。成员包括：CCR1~11、CXCR1~6、CX3CR1、XCR1。

l 结构特点：均含有7个疏水性跨膜

螺旋结构。

l 信号通路：有不同的信号转导通路

潜在的磷酸化位点G蛋白结合区

1 2 3 4 65 7S

C

NS S

糖基

棕榈酰化

GPCR结构的特点

l 由一条肽链组成，其N端在胞外侧，C端形成胞内的尾巴，中段形成七个跨膜的螺旋结构和三个细胞外环与三个细胞内环；l 不同的受体有不同的糖基化模式，它们经常发生在受体的N端； l 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联；l 受体内有一些高度保守的Cys残基，对维持受体的结构起到关键作用；l 在胞外的第二和第三环有两个高度保守的Cys残基，参与形成连接第二和第三环的二硫键，维持蛋白质胞外结构域的正确构象；l C末端也存在一个高度保守的Cys残基。在肾上腺素能及受体和视紫质受体，此Cys残基是被棕榈酰化的, 使受体的胞内部分锚定于质膜。

信息物质结合域

每个由20-25个疏水aa组成疏水螺旋区的一级结构是高度同源的

亲水环的一级结构有较大的变异

6、IL-17 受体家族：IL-17 receptor family

结构特点：l二聚体中至少包含一条IL-17RA链。l均为I型单次跨膜蛋白。l胞外区有2个FN III结构域，胞内区有一个SEFIR (Sef/IL-17R)基序。

家族有5 个成员，分别为IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD 及IL-17RE。所有成员均以同源或

异源二聚体形式存在。

IL-17RA/RC结合IL-17A、IL-17F，经SEFIR基序与衔接蛋白核转录因子- B活化剂(Act1)相结合,活化接头分子TNF受体相关因子 (TRAF),通过TRAF-NF-B通路转导信号。

信号通路：NF-B通路

为什么某些CK的作用十分相似？

在众多的CK中，某些CK的作用十分相似，如IL-3、IL-5、GM-CSF都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的

增殖。IL-6、IL-11、LIF都能作用于肝细胞、巨核细胞、浆细

胞瘤，发挥相似的生物学作用。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-13均具有刺激T细胞或/和B细胞增殖的作用。上述 CK 功能的

相似性已部分在受体水平得到解释，在很大程度上是由CKR公

有链所决定的。目前已知， CKR公有链主要有gp130、GM-CSFR链和IL-2R链。

四、细胞因子受体（一） CKR分类及结构

（1）CKR组成的类型： -- 单链模式：如EPOR，G-CSFR等

-- 双链模式：IL-3R，IL-5R，GM-CSFR等 -- 多链模式：IL-2高亲和力受体由、、三条链组成

2、 CKR的结构及公有链

（2）CKR的公有链：

多数CKR由2条或2条以上的异源多肽组成。某些CKR的亚

基可参与其它CKR的组成，称为公有链，主要与信号转导有关。

与配体结合的链则称为私有链。目前已知以下几种公有链

A：公有链：IL-3R、IL-5R、GM-CSFR

B：公有链：IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R

C：gp130公有链：IL-6R、IL-11R、LIFR、OSMR、CNTFR

2、 CKR的结构及公有链

四、细胞因子受体（一） CKR的分类

Cellular and Molecular Immunology, 7th ed, P165

Figure 1 | The interleukin-6 and interleukin-12 family of cytokines and their receptors.

New IL-12-family members: IL-23 and IL-27, cytokines with divergent functions.Nature Reviews Immunology. 2005,5. P521-531

（3）共用CKR：

多数CK有相应特异性受体，但

2、 CKR的组成及公有链

许多趋化因子存在共用受体现象; TNF- 和 LT 共用 TNFR；

IL-19、IL-20和IL-24共用IL-20R; IL-28A、IL-28B和IL-29共用IL-28R.


Class II cytokine receptors and their ligands. Nature Reviews Immunology. 2003, 3. P667-676

This illustration explains the ligand-binding patterns of the seven-transmembrane domain G-protein-coupled human chemokine receptors. Receptors CXCR1–CXCR3, CCR1–CCR5, CCR7, CCR8, CCR10 and XCR1 all bind several chemokines. By contrast, CCR6, CCR9, CX3CR1 and CXCR4–CXCR6 bind only one ligand each. Duffy and D6 are considered to be 'deceptors', as they bind ligands but do not signal, thereby acting as a negative feedback for chemokine responses.

Cancer and the chemokine networkNature Reviews Cancer 4, 540-550 (July 2004)

FIGURE | The chemokine wheel.


III型CKR家族 IV型CKR家族

G-CSF,c-kit

生长激素, 催乳素

CKR分类及结构（分为6种）


（二）可溶性CKR

大部分CK的受体除胞膜结合的形式外，还存在游离形

式即sCKR，如sIL-1R、sIL-2R、slL-4R~8R、sG-CSFR、

sGM-CSFR、sIFN-和sTNFR等。

sCKR可用作相应CK的运载体，也可与相应的膜受体

竞争配体而起抑制作用。 sCKR既有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的

监测，也应用于某些疾病的临床治疗。

l sCKR的aa序列与mCKR的胞外区同源，仅缺少跨膜区和胞浆区；l 与mCKR相比，大多数sCKR与相应配体结合的亲和力低. 可能与sCKR为单链结构或缺少某些结构区域有关。也有sCKR如sIL- 4R同天然mIL-4R与相应配体结合的亲和力是相同的。

四、细胞因子受体（二）可溶性CKR

（1）蛋白质水平：膜受体脱落是形成sCKR的主要途径。

这是一个主动过程并受各种因素调节。膜受体脱落是经

蛋白酶的水解作用而实现的。

1、 sCKR的产生机制

IL-6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease. Nature Reviews Rheumatology. 2014:1~8


通过受体mRNA的不同剪接，或阅读框架后

移，使可溶性受体mRNA翻译后，如同分泌型CK一样直接分泌至胞外。如sIL-7R的产生就是通过

这种机制。

1、 sCKR的产生机制

（2）基因水平：


l 将CK转运至特定部位，增加局部CK浓度，利于其发挥作用；

l 稳定CK并减缓CK降解，以维持并延长低水平CK的生物活性。

2、 sCKR的生物学功能

（1）作为CK的转运蛋白：

（2）调节CK的生物学活性：l 作为膜受体的清除形式之一，使细胞对CK反应性下降；

l 与mCKR竞争性结合CK，对过量产生的CK起缓冲作用；

l 某些sCKR可上调CK效应，如sIL-6R与IL-6特异性结合后可与靶

细胞上 gp130结合并传导信号，促进IL-6发挥效应；

l sCKR可与mCK结合，通过逆向分泌（retrocrine）启动反向信号

而发挥作用，即使表达mCK 的细胞产生效应。


l RA患者滑膜液sIL-2R升高可用于鉴别诊断其他关节疾病；

l 毛细胞白血病患者对IFN-治疗有效, 则sIL-2R水平下降。

3、 sCKR的临床意义

（1）sCKR与疾病诊断和预后：检测sCKR水平

（2） sCKR与临床治疗：阻断CK与膜受体结合，防治CK 过量产生导致病理损伤。

l sTNFR 治疗 RA 和 Crohns 病； l sIL-1R可抑制IL-1介导的炎症反应。


Crohn’s disease：克罗恩病,又称局限性肠炎或节段性肠炎(regional enteritis)。

五、细胞因子的生物学作用

（一）参与免疫应答和免疫调节

（二）刺激造血

（三）CK与神经-内分泌-免疫网络

CK的生物学作用广泛而复杂，不同CK其功能既有特

殊性又有重叠性、协调性与拮抗性。


免疫应答的三个阶段：识别、增殖和分化、免疫效应


（一）参与免疫应答和免疫调节

l IFN-等可诱导APC表达MHC II 类分子，促进抗原提呈；

l IL-10可减少MHC II 类分子和B7等共刺激分子表达，抑制抗原提呈。

1、调控免疫识别：

2、参与免疫细胞增殖：

l IL-2、IL- 4～6等可促进T、B 细胞活化、增殖和分化；

l TGF- 抑制淋巴细胞增殖。

Tn: naive, postthymic CD4 T cell precursors; Tp: thymic precursors

五、细胞因子的生物学作用（一）参与免疫应答和免疫调节

l CD8+效应细胞T 细胞释放IFN-，可抑制病毒复制；

l Th17细胞分泌 IL-17、IL-6、TNF和CXCL1，可在应答早期募集

PMN至感染部位发挥作用；

l Th1细胞产生IFN-、TNF-、GM-CSF等，可促进M活化和吞噬;l Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等，可促进B细胞活化、增

殖和分化；

l Th1和Th2细胞分泌IL-13和GM-CSF，可刺激骨髓产生M、粒细

胞和DC细胞；

l LT和TNF-具有细胞毒作用。

3、参与免疫效应：

五、细胞因子的生物学作用（一）参与免疫应答和免疫调节

4、参与免疫调节：

l 无感染时，Treg产生TGF-抑制初始T细胞活化，阻止Th1、Th2、 Th17细胞应答；

l 感染时，DC产生 IL-6，可诱导Th17细胞分化；

l 随着Th17细胞应答发展， Treg下调， TGF-减少；

l 一旦Th1或Th2细胞出现，前者分泌的IFN-和后者分泌的IL-4可抑制Th17细胞分化;l Th2细胞分泌的TGF- 和IL-10，可抑制Th1活化和增殖；Th1分泌的IFN-，可抑制Th2细胞增殖；

l IL-2可增强T细胞对FasL的敏感性，故在AICD效应中起重要作用。

AICD：即活化诱导的细胞死亡，通过T -B 或T -T 细胞之间的FasL和Fas的结合，启动AICD，使自身反应性T 细胞或B 细胞被消除。

在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过CK相互刺激、彼此约束，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。

Transcriptional regulation of TH17-cell differentiation

The differentiation of T helper 17 (TH17) cells is initiated by signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), downstream of interleukin-6 (IL-6)- and IL-21-induced signalling. Activation of STAT3 induces the expression of retinoic-acid-receptor-related orphan receptor- (ROR ) and ROR t. These two factors establish the TH17-cell-associated gene-expression programme, leading to the production of IL-17, IL-17F and IL-22. STAT5, which is downstream of IL-2 signalling, and STAT1, which is downstream of IL-27 signalling, as well as ETS1, are negative regulators of TH17-cell differentiation. In addition, the transcription factor forkhead box P3 (FOXP3), which is induced by transforming growth factor- (TGF) signalling, antagonizes the TH17-cell developmental programme. IRF4, interferon-regulatory factor 4.

TH17 cells in development: an updated view of their molecular identity and genetic programming.Nature Reviews Immunology 8, 337-348 (May 2008)

Roles of cytokines in hematopoiesis. Different cytokines stimulate the growth and maturation of different lineages of blood cells.

五、细胞因子的生物学作用（二）刺激造血

（二）刺激造血

--IL-3和SCF；

--GM-CSF、G-CSF、M-CSF；

--IL-7刺激T、B细胞;

--EPO、TPO、IL-11。


（三）参与神经-内分泌-免疫网络

1、CKs对神经和内分泌的影响：

Ø IL-1、IL-6、TNF 等可促进星型胶质细胞有丝分裂；

Ø bFGF可参与神经元分化、存活和再生，刺激神经胶质细胞移行;Ø 上述CKs共同参与CNS的正常发育和损伤修复;Ø IL-1、TNF、IFN-、PAF等诱导下丘脑合成和释放促皮质激素释放因子，诱导垂体释放ACTH，进而促进肾上腺皮质激素的释放。

2、神经和内分泌对CKs的影响： ü应激时交感神经系统(SNS)兴奋，儿茶酚氨和糖皮质激素分泌增多, 进而抑制IL-1、IL-6、TNF的合成。ü通过下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA)释放糖皮质激素分泌增多，进而抑制IL-1、IL-6 、TNF的合成。

CK与激素、神经肽、神经递质共同构成细胞信号分子系统

hypothalamic–pituitary–adrenal axis CRH:corticotropin-releasing hormone, ACTH:adrenocorticotropic hormone

下丘脑-垂体-肾上腺轴

促皮质激素释放因子

促肾上腺皮质激素

Reciprocal regulation of the neural and innate immune systems. Nature Reviews Immunology 11, 625-632 (2011)

a | The hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis distributes glucocorticoid hormones through the blood to regulate gene expression in virtually every cell of the body. Hormone activation of the glucocorticoid receptor in leukocytes results in profound suppression of both pro-inflammatory gene networks (for example, NF-B-mediated transcription of pro-inflammatory cytokine genes, such as IL1B, IL6 and TNF) and antiviral gene programmes (for example, IRF-mediated transcription of type I interferon (IFN) genes, such as IFNA and IFNB). Activation of cytokine receptors in the hypothalamus triggers the production of glucocorticoids by the HPA axis. This constitutes the body's primary systemic mechanism for negative feedback control of pro-inflammatory gene expression triggered by microbial pattern recognition receptors (PRRs). b | During fight-or-flight responses and acute injury, nerve fibres from the sympathetic nervous system (SNS) release the neurotransmitter noradrenaline into primary and secondary lymphoid organs, all other major organ systems (including the vasculature and perivascular tissues) and many peripheral tissues in which pro-inflammatory reactions occur. SNS nerve fibres can also stimulate the adrenal glands to release stored adrenaline into the systemic circulation. Both of these neuromediators regulate vascular function and stimulate leukocyte adrenergic receptors (for example, ADRB2) to activate transcription factors such as CREB and GATA family factors. SNS-induced transcriptional alterations can modulate haematopoiesis, redeploy leukocytes between tissue and blood, and repress IRF-mediated antiviral immune response gene programmes while enhancing many NF-B-mediated pro-inflammatory programmes. ACTH, adrenocorticotropic hormone; ADRB2, 2-adrenergic receptor; CRH, corticotropin-releasing hormone; IRF, interferon regulatory factor; NF-B, nuclear factor-B.

下丘脑-垂体-肾上腺轴

CNS regulation of innate immune response gene programmes

交感神经系统

Potential mechanisms contributing to the anti-inflammatory effects of exercise

Activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and the sympathetic nervous system (SNS) leads to the release of cortisol and adrenaline from the adrenal cortex and medulla, respectively. These hormones inhibit the release of TNF by monocytes. IL-6 produced by contracting skeletal muscle also downregulates the production of TNF by monocytes and may stimulate further cortisol release. Acute elevations in IL-6 stimulate the release of IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) from monocytes and macrophages, thus increasing the circulating concentrations of this anti-inflammatory cytokine. Exercise training mobilizes Treg cells (which are a major source of the anti-inflammatory cytokine IL-10) and decreases the ratio of inflammatory (CD14lowCD16+) monocytes to classical (CD14hiCD16−) monocytes. Following exercise, CD14hiCD16− monocytes express less TLR4, and thereby induce a reduced inflammatory response marked by lower levels of pro-inflammatory cytokines and reduced adipose tissue infiltration. Exercise also increases plasma concentrations of key inflammatory immune cell chemokines; repeated elevations of such chemokines may lead to a downregulation of their cellular receptors, resulting in reduced tissue infiltration. A reduction in adipose tissue mass and adipocyte size, along with reduced macrophage infiltration and a switch from an M1 to an M2 macrophage phenotype, may contribute to a reduction in the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF) and an increase in the release of anti-inflammatory cytokines (such as adiponectin and IL-10) from adipose tissue.

The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nature Reviews Immunology 11, 607-615 (2011)

lTGF-: 刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复。 l血管内皮细胞生长因子(VEGF): 促进血管的形成。 l成纤维细胞生长因子(FGF): 促进慢性软组织溃疡的愈合。 l表皮生长因子(EGF): 促进皮肤溃疡和创口的愈合。

（四）促进创伤修复



某些病理过程常伴有CK异常表达，并直接影响疾病

发生、发展及预后。

（一） CK与炎症（二） CK与肿瘤（三）CK与移植排斥反应（四）CK与免疫性疾病（五）CK与代谢性疾病

六、CK参与某些病理过程（一） CK与炎症

1、 CK促进炎性细胞渗出与趋化

2、 CK激活炎性细胞

3、 CK参与炎性病理损伤

感染可诱导产生多种CKs，参与炎症反应，既抵抗病

原体感染，也可导致机体病理性损伤。

六、CK参与某些病理过程（一） CK与炎症

1、 CK促进炎性细胞渗出与趋化

l IL-1、TNF、IFN- 等 CKs 促进血管内皮细胞表达 ICAM-1 (配体为整合素 VLA-4 ) 、 VCAM-1 ( 配体为整合素 LFA-1 和 Mac-1) 等，同时促进PMN表达VLA-4、LFA-1、Mac-1 等整合素，增强白细胞与血管内皮细胞的粘附作用，有助

于白细胞渗出；

l IL-8、MCP等趋化因子可吸引PMN、Mo/M等炎性细胞迁

移至炎症灶，并促进它们的生物学功能。

血细胞渗出

1、选择素介导可逆性起始黏附在炎症发生初期，PMN表面的sLe x（唾液酸化的路易斯寡糖）与内皮细胞表面炎症介质诱导表达的E- 选择素结合，在血流状态下介导了PMN沿血管壁的滚动和最初的结合。2、白细胞活化在某些CK等活性介质（如IL-8、C5a、 PAF及CD31等）作用下，使黏附于内皮细胞表面的PMN活化。3、稳定黏附活化的PMN其整合素LFA-l表达上调并发生活化且构型发生变化，可更紧密地与内皮细胞表面ICAM-1结合，从而介导 PMN与内皮细胞的稳定黏附。参与此稳定黏附作用还有 LFA-1/ICAM-2、Mac-1/ICAM-1及VLA- 4/VCAM-1等。4、白细胞穿越内皮细胞向炎症部位移行稳定黏附后，E-选择素迅速从PMN表面脱落；同时由于PMN细胞骨架蛋白的重排，使得LFA-1 与ICAM-1的结合力下降，PMN与内皮细胞间黏附作用减弱并分离，在炎症介质作用下PMN 定向穿越血管内皮细胞迁移到炎症部位。


2、 CK激活炎性细胞

l IL-1、TNF-、IFN-、GM-CSF、趋化因子等可激活PMN、 Mo/M等炎性细胞，增强其吞噬杀伤功能，并诱导它们释

放炎症介质，参与炎症过程；

l IL-1、TNF- 和 IL-6 可促进肝细胞合成急性期反应蛋白，

有利于机体抵御病原体感染。

l CK直接或间接抗病毒感染。如IFN

（一） CK与炎症


3、 CK参与炎性病理损伤

l IL-1、TNF-和IL-6 均为内源性致热原，可作用于体温调节中枢，引起发热；

l IL-1、TNF- 等可刺激内皮细胞和白细胞释放炎性介质(如NO、氧自由基等)，影响凝血功能并导致组织损伤、弥散性血管内凝血（DIC），在感染性休克中起重要作用；

l IL-1、TNF-和IL-6 可促进纤维细胞增殖，参与慢性炎症的纤维性病变。

（一） CK与炎症

细胞因子风暴（cytokine storm）是指机体感染微生物后引起体液中多种CK如TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、IFN-、IFN-、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。

Fig. Local and systemic actions of cytokines in inflammation. TNF, IL-1, and IL-6 have multiple local and systemic inflammatory effects. TNF and IL-1 act on leukocytes and endothelium to induce acute inflammation, and both cytokines induce the expression of IL-6 from leukocytes and other cell types. TNF, IL-1, and IL-6 mediate protective systemic effects of inflammation, including induction of fever, acute-phase protein synthesis by the liver, and increased production of leukocytes by the bone marrow. Systemic TNF can cause the pathologic abnormalities that lead to septic shock, including decreased cardiac function, thrombosis, capillary leak, and metabolic abnormalities due to insulin resistance.


（二） CK与肿瘤

1、抗肿瘤作用

2、促肿瘤生长

CKs对肿瘤的作用很复杂，既可杀伤肿瘤，也可促进

肿瘤生长，或在不同的微环境中分别发挥抑瘤或促瘤效应。

六、CK参与某些病理过程（一） CK与肿瘤

l TNF-和LT可直接杀伤肿瘤细胞；

l IFN、IL-4、OSM(抑瘤素M)可抑制多种肿瘤细胞生长；

l LIF抑制造血系统肿瘤细胞增殖；

l IL-2、IL-1、IFN等可诱导CTL、NK和LAK细胞活性；

l IFN可诱导肿瘤细胞表达MHC I类分子，增强机体对

瘤细胞的免疫应答。

1、抗肿瘤作用

多种 CK可直接或间接抗肿瘤。例如：

六、CK参与某些病理过程（一） CK与肿瘤

l IL-6高表达与多发性骨髓瘤发生有关；

l IL-6可促进浆细胞瘤、子宫颈癌、膀胱癌细胞生长；

l IL-1可刺激急性、慢性髓样白血病细胞、卵巢癌细胞增殖；

l 多种肿瘤细胞分泌的TGF-、IL-10，抑制机体免疫功能。

2、促肿瘤生长某些CK（如IL-6、IL-1、M-CSF、EGF等）表达异常，促

使细胞增殖失控，从而参与肿瘤的发生、发展。例如：

“非可控性”炎症与肿瘤

Nonresolving inflammation is not a primary cause of atherosclerosis（动脉粥样硬化）, obesity, cancer, chronic obstructive pulmonary disease（慢性阻塞性肺疾病）, asthma, inflammatory bowel disease（炎性肠病）, neurodegenerative disease（神经变性性疾病）, multiple sclerosis（硬化症）, or rheumatoid arthritis, but it contributes significantly to their pathogenesis.

自给自足生长信号抗生长信号的不敏感

抵抗细胞死亡无限复制的能力

持续的血管生成组织浸润和转移

避免免疫摧毁

促进肿瘤的炎症

细胞能量异常

基因组不稳定和突变

Cell 144, March 4, 2011


（三） CK与移植排斥反应

急性排斥反应时，血清中IL-2、IL-1、TNF-、IFN-、IL-6等水平升高，检测相关CK水平可以作为排斥反应的指

标之一。尤其检测移植物局部的相关CK 水平更有意义。


（四） CK与免疫性疾病

1、免疫缺陷病

2、超敏反应性疾病

3、自身免疫性疾病：如 IFN-等诱导自身组织表达MHC II类抗原，使这些细胞将自身抗原提呈给自身反应性T细胞，导致自身组织损伤。

X-性连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID）

CKR缺陷导致的免疫缺陷病

X性联重症联合免疫缺陷病（XSCID）为性染色体遗传缺陷，约占SCID 的50%。患儿外周血T 和NK 细胞数量减少；B 细胞数量正常但功能障碍，血清Ig水平低下。对抗原和丝裂原

刺激无增殖反应和抗体生成。其发病机制是IL-2 受体 C链基因突变，使T 细胞发育停滞于pro-T 阶段，从而发生SCID。

IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R

common chain

Mutations in the c ( common chain) chain of the receptors for IL-2, -4,-7,-9 ,-15 and -21** Signal transduction ,** lymphocyte differentiation, proliferation and maturation

Hay fever花粉症,枯草热,eczema湿疹asthma哮喘,气喘

IL-4~IL-6可以正向调节IgE生成与活性，而IFN- 则抑制IL-4对IgE 的诱生。IL-4分泌过度和（或） IFN- 产生不足可能是诱导变态反应发生的重要因素。

超敏反应性疾病

Cromolyn 色苷酸二钠 Epinephrine 肾上腺素

Theophylline 茶碱

六、CK参与某些病理过程（四） CK与免疫性疾病

3、自身免疫性疾病：

ØIFN-等诱导自身组织表达MHC II类抗原，使这些细胞将自身抗原提呈给自身反应性T细胞，导致自身组织损伤。如Graves病（弥漫性甲状腺肿、突眼性甲状腺肿）；

ØRA、SLE、硬皮病等患者血清IL-2和IL-6水平升高；

ØRA、SLE、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和银屑病患者

有过高水平的TNF-，抗TNF-抗体或 IL-1 拮抗剂对RA 有治疗作用；


（五） CK与代谢性疾病2型糖尿病患者中IL-1、IL-6、IL-18和TNF-水平的异常

激活和显著增高，与2型糖尿病及胰岛素抵抗密切相关，

并在其发生发展中起重要作用。

lIL-1、IL-6、IL-18和TNF-等参与胰岛炎症反应。

lTNF-参与杀伤胰岛细胞。

lTNF-干扰胰岛素受体信号转导，降低外周组织

对胰岛素的敏感性。

CK参与糖尿病发病的机制：

七、CK及其受体药物研发及应用

（一）重组细胞因子（见表3-2）

（二）靶向CK及其受体的抗体药物全球已上市的32个单抗药物中，有11个以细胞因子及其受体为靶点。

chapter 3: cytokine€¦ · 2020. 11. 27. · 细胞因子（cytokine,ck）概念...

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