circulation 1975 specter 1001 5

8/3/2019 Circulation 1975 Specter 1001 5

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S t u d i e s on Magnesium' s Mechanism o f A c t i o n i nD i g i t a l i s - i n d u c e d A r r h y t h m i a s

B y M I C H A E L J . S P E C T E R , M . D . , E S T H E R S C H W E I Z E R ,AND R O B E R T H . G O L D M A N , M . D .SUMMARYT h e m e c h a n i s m b y w h i c h magnesium a f f e c t s d i g i t a l i s - i n d u c e d a r r h y t h m i a s was s t u d i e d i n d o g s w i t h a n dw i t h o u t b e t a - r e c e p t o r b l o c k a d e . D i g o x i n was i n f u s e d a t a r a t e o f 2 . 5 , u g / k g / m i n u n t i l v e n t r i c u l a r t a c h y c a r d i ad e v e l o p e d , t h e n h a l f t h e a n i m a l s were g i v e n MgSO4, t h e o t h e r h a l f s a l i n e . I n a n i m a l s g i v e n MgSO4, s i n u sr h y t h m was i m m e d i a t e l y r e - e s t a b l i s h e d ; i n a n i m a l s g i v e n s a l i n e , v e n t r i c u l a r t a c h y c a r d i a p e r s i s t e d . I n a n i -m a l s w i t h b e t a - r e c e p t o r b l o c k a d e , MgSO4 was as e f f e c t i v e i n a b o l i s h i n g v e n t r i c u l a r t a c h y c a r d i a a s i n t h o s ew i t h o u t b e t a - r e c e p t o r b l o c k a d e .We f o u n d no e v i d e n c e t h a t magnesium r e - a c t i v a t e d d i g o x i n - i n h i b i t e d ( N a + , K + ) - A T P a s e , a l t e r e dm y o c a r d i a l or m i c r o s o m a l d i g o x i n b i n d i n g , or a c t e d v i a t h e a u t o n o m i c nervous s y s t e m . M a g n e s i u m ' s d i r e c te f f e c t on c a l c i u m a n d p o t a s s i u m f l u x e s across t h e m y o c a r d i a l c e l l m e m b r a n e may b e t h e m e c h a n i s m o f i t sa n t i a r r h y t h m i c a c t i o n i n d i g i t a l i s - t o x i c a r r h y t h m i a s .

MAGNESIUM h a s b e e n s h o w n t o b e e f f e c t i v ei n t h e t r e a t m e n t o f c a r d i a c a r r h y t h m i a s b r o u g h to n b y d i g i t a l i s i n m a n a n d e x p e r i m e n t a l a n i m a l s . 1 - 4T h e m e c h a n i s m b y w h i c h m a g n e s i u m a f f e c t s d i g i t a l i s -t o x i c a r r h y t h m i a s h a s n o t b e e n c l e a r l y d e m o n s t r a t e d .S e l l e r a n d c o w o r k e r s 3 ' 5 s u g g e s t e d t h a t m a g n e s i u mr e v e r s e s d i g i t a l i s - i n d u c e d i n h i b i t i o n o f m e m b r a n e -b o u n d s o d i u m , p o t a s s i u m , a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t a s e( N a + , K + ) - A T P a s e , t h o u g h t t o b e t h e " d i g i t a l i s r e c e p -t o r " i n v o l v e d i n b o t h t h e a r r h y t h m o g e n i c a n d i n o -t r o p i c e f f e c t s o f d i g i t a l i s . 6 ` 9 M a g n e s i u m - d e f i c i e n c y i sa s s o c i a t e d w i t h i n c r e a s e d m y o c a r d i a l d i g o x i n u p -t a k e ; 1 0 h y p e r m a g n e s e m i a m i g h t , t h e r e f o r e , d e c r e a s ed i g i t a l i s u p t a k e b y t h e h e a r t . M a g n e s i u m d e c r e a s e sp o t a s s i u m e f f l u x a n d i n t r a c e l l u l a r c a l c i u m " ' a n d m i g h tt h e r e b y o f f s e t t h e t o x i c i t y o f d i g i t a l i s . I n a d d i t i o n , b yi n t e r f e r i n g w i t h t h e e f f e c t s o f c a l c i u m , m a g n e s i u mc a u s e s a u t o n o m i c b l o c k a d e 1 2 w h i ch m i g h t i n f l u e n c ed i g i t a l i s - t o x i c a r r h y t h m i a s .T h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n w a s , t h e r e f o r e , d e s i g n e dt o d e t e r m i n e m a g n e s i u m ' s m e c h a n i s m o f a c t i o n i na r r h y t h m i a s i n d u c e d b y d i g i t a l i s t o x i c i t y . O u r s t u d i e sd e m o n s t r a t e n o e v i d e n c e o f m a g n e s i u m r e a c t i v a t i o no f d i g o x i n - i n h i b i t e d ( N a l , K + ) - A T P a s e , o r d i s p l a c e -m e n t o f d i g o x i n f r o m t h e h e a r t , o r o f c h a n g e i n

F r o m t h e C a r d i o l o g y D i v i s i o n , S t a n f o r d U n i v e r s i t y S c h o o l o fM e d i c i n e , S t a n f o r d , C a l i f o r n i a .S u p p o r t e d b y t h e B a y A r e a H e a r t R e s e a r c h C o m m i t t e e a n dP r o g r a m P r o j e c t G r a n t N o . 1 P O 1 HL 1 5 8 3 3 f r o m t h e N a t i o n a lH e a r t a n d L u n g I n s t i t u t e .A d d r e s s f o r r e p r i n t s : R o b e r t H . G o l d m a n , M . D . , C a r d i o l o g yD i v i s i o n , S t a n f o r d U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e , S t a n f o r d ,C a l i f o r n i a 9 4 3 0 5 .

R e c e i v e d May 5 , 1 9 7 5 ; r e v i s i o n a c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n J u n e 3 0 ,1 9 7 5 .

m a g n e s i u m ' s e f f e c t i v e n e s s a s a n a n t i a r r h y t h m i c a g e n ti n a n i m a l s w i t h b e t a - b l o c k a d e .M e t h o d sT h i r t y - f i v e a d u l t m o n g r e l d o g s w e i g h i n g 1 2 . 7 - 2 1 . 8 k gw e r e a n e s t h e t i z e d i n t r a v e n o u s l y w i t h s o d i u m p e n t o b a r b i t a l ,3 0 m g / k g , w i t h s m a l l s u p p l e m e n t a l d o s e s g i v e n a s n e e d e d ,t h e n i n t u b a t e d w i t h a c u f f e d e n d o t r a c h e a l t u b e a n d v e n -t i l a t e d w i t h a H a r v a r d r e s p i r a t o r t o m a i n t a i n a r t e r i a l p 0 2a b o v e 8 0 mmHg a n d pH b e t w e e n 7 . 3 5 a n d 7 . 4 5 . A c a t h e t e rw a s p l a c e d i n t h e a s c e n d i n g a o r t a v i a t h e c a r o t i d a r t e r y a n dc o n n e c t e d t o a S t a t h a m P 2 3 D b p r e s s u r e t r a n s d u c e r f o r b o t hp r e s s u r e a n d b l o o d g a s d e t e r m i n a t i o n s . A c a t h e t e r w a s a l s op l a c e d i n a j u g u l a r v e i n f o r b l o o d s a m p l i n g , a n d b o t hf e m o r a l v e i n s f o r d r u g a d m i n i s t r a t i o n . L e a d I I o f t h e e l e c -t r o c a r d i o g r a m w a s u s e d t o r e c o r d h e a r t r a t e a n d r h y t h m ,w h i c h w e r e a l s o d i s p l a y e d c o n t i n u o u s l y o n a n o s c i l l o s c o p e .R e c t a l t e m p e r a t u r e w a s m a i n t a i n e d c o n s t a n t a t 3 7 2 Cw i t h a h e a t i n g p a d . A l l p h y s i o l o g i c r e c o r d i n g s w e r e m a d e o na H o n e y w e l l E l e c t r o n i c s M e d i c a l S y s t e m m u l t i c h a n n e lp h o t o g r a p h i c r e c o r d e r . A r t e r i a l b l o o d g a s e s a n d pH w e r ed e t e r m i n e d w i t h a C o r n i n g M o d e l 1 6 5 b l o o d g a s a n a l y z e r .I n p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s , s e v e n a n i m a l s w e r e g i v e n2 . 5 u g / k g / m i n d i g o x i n i n t r a v e n o u s l y u n t i l v e n t r i c u l a r t a c h y -c a r d i a ( f o u r c o n s e c u t i v e p r e m a t u r e c o n t r a c t i o n s ) d e v e l -

o p e d . O n c e v e n t r i c u l a r t a c h y c a r d i a d e v e l o p e d , t h e d i g o x i ni n f u s i o n w a s c o n t i n u e d a n d t h e a n i m a l s w e r e t h e n g i v e n 7 c co f 2 5 % m a g n e s i u m s u l f a t e ( M g S O 4 ) i n t r a v e n o u s l y o v e r 3 0s e co nd s w i t h c o n t i n u o u s r e c o r d i n g o f t h e e l e c t r o c a r d i o g r a m .W i t h i n 3 0 s e c o n d s a f t e r MgSO4 a d m i n i s t r a t i o n , s i n u sr h y t h m r e t u r n e d a n d p e r s i s t e d f o r 2 . 5 t o 1 4 m i n , a v e r a g e6 . 1 1 . 4 m i n ( m e a n s t a n d a r d e r r o r o f t h e m e a n ) .S u b s e q u e n t l y , a n i m a l s w e r e i n s t r u m e n t e d a n d d i v i d e d i n t of i v e g r o u p s ( t a b l e 1 ) . G r o u p I a n d I I a n i m a l s w e r e g i v e nr a n d o m l y - l a b e l e d H 3 - d i g o x i n ( k i n d l y s u p p l i e d b y D r .S t a n l e y T . B l o o m f i e l d , B u r r o u g h s - W e l l c o m e L a b o r a t o r y ,I n c . , R e s e a r c h T r i a n g l e , D u r h a m , N o r t h C a r o l i n a ) , d i l u t e dw i t h c o l d d i g o x i n t o s p e c i f i c a c t i v i t y 1 5 g t g / m g , v i a a n i n f u -s i o n pump a t a r a t e o f 2 . 5 , g / k g / m i n u n t i l v e n t r i c u l a rt a c h y c a r d i a d e v e l o p e d . G r o u p I a n i m a l s w e r e t h e n g i v e n7 c c o f 2 5 % M g S O 4 o v e r 3 0 s e c o n d s , w h i l e g r o u p I I a n i m a l s

C i r c u l a t i o n , V o l u m e 5 2 , D e c e m b e r1970 1 0 0 1


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S P E C T E R , S C H W E I Z E R , GOLDMANr e c e i v e d n o r m a l s a l i n e . One a n d o n e - h a l f m i n u t e s a f t e r t h eb e g i n n i n g o f t h e a d m i n i s t r a t i o n o f M g S O 4 or s a l i n e , b l o o ds a m p l e s were o b t a i n e d f o r serum d i g o x i n a n d e l e c t r o l y t ec o n c e n t r a t i o n s a n d t h e a n i m a l s were s a c r i f i c e d . G r o u p I I Ia n d group I V a n i m a l s were t r e a t e d e x a c t l y l i k e groups I a n dII , r e s p e c t i v e l y , e x c e p t t h a t t h e s e a n i m a l s r e c e i v e d nod i g o x i n . T h e s e a n i m a l s s e r v e d as c o n t r o l s f o r s u b s e q u e n ts o d i u m , p o t a s s i u m a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t a s e , ( N a + ,K + ) - A T P a s e , a n d magnesium a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t a s e ,M g + + - A T P a s e , d e t e r m i n a t i o n s .A n i m a l s i n group V were i n s t r u m e n t e d as a b o v e . T h ev a g u s nerves were e x p o s e d i n t h e n e c k a n d s e c t i o n e d a n dt h e c h r o n o t r o p i c response t o i s o p r o t e r e n o l , 0 . 2 g g / k g i n -t r a v e n o u s l y , was t e s t e d b e f o r e a n d a f t e r t h e a d m i n i s t r a t i o no f s o t a l o l , 1 m g / k g i n f u s e d i n t r a v e n o u s l y over t e n m i n u t e s .T h i s d r u g was u s e d b e c a u s e i t i s a b e t a - a d r e n e r g i c r e c e p t o rb l o c k i n g d r u g w i t h no l o c a l a n e s t h e t i c or i n t r i n s i c sym-p a t h o m i m e t i c a c t i v i t y . ` i S o t a l o l d e c r e a s e d t h e c h r o n o t r o p i ce f f e c t o f 0 . 2 , u g / k g i s o p r o t e r e n o l 9 3 . 5 3 . 5 % . A f t e r t h ei s o p r o t e r e n o l c h a l l e n g e , a n i m a l s i n group V were h a n d l e d asi n group I e x c e p t t h a t b l o o d s a mp l es were o b t a i n e d b o t h a tt h e o n s e t o f t o x i c i t y a n d a f t e r M g S O , a d m i n i s t r a t i o n w h e ns i n u s r h y t h m was r e s t o r e d .B i o c h e m i c a l A n a l y s i s

A f t e r t h e a n i m a l s were s a c r i f i c e d , t h e i r h e a r t s werer e m o v e d , b l o t t e d d r y a n d f r o z e n u n t i l a n a l y s i s . L e f t ven-t r i c l e d i g o x i n c o n c e n t r a t i o n was a s s a y e d as d e s c r i b e d pre-v i o u s l y , 1 4 R e c o v e r y o f d i g o x i n f r o m l e f t v e n t r i c u l a r t i s s u ea v e r a g e d 8 5 : t 3 % . No c o r r e c t i o n s were m a d e f o r recovery.S e r u m d i g o x i n was m e a s u r e d b y p l a c i n g 1 . 0 m l o f serum i n1 4 m l a q u a s o l ( N e w E n g l a n d N u c l e a r C o r p o r a t i o n , B o s t o n ,M a s s . ) , B e f o r e c o u n t i n g , a l l s a m p l e s were s t o r e d i n t h e d a r ka t 1 I C C u n t i l c h e m i l u m i n e s c e n c e h a d f u l l y d e c a y e d . A l ls a m p l e s a n d s t a n d a r d s were c o u n t e d t h r e e t i m e s i n aP a c k a r d T r i b a r b l i q u i d s c i n t i l l a t i o n c o u n t e r t o a c c u m u l a t e

a t l e a s t 4 0 0 0 c o u n t s . T h e a u t o m a t i c e x t e r n a l s t a n d a r d sc h a n n e l s r a t i o m e t h o d was u s e d t o d e t e r m i n e c o u n t i n ge f f i c i e n c y .S e r u m s o d i u m a nd p o t a s s i u m were m e a s u r e d w i t h anI n s t r u m e n t a t i o n L a b o r a t o r y M o d e l 1 4 3 f l a m e p h o t o m e t e r .S e r u m m a g n e s i u m a n d c a l c i u m were d e t e r m i n e d b y a t o m i ca b s o r p t i o n s p e c t r o p h o t o m e t r y u s i n g a P e r k i n - E l m e r M o d e l2 9 0 a t o m i c a b s o r p t i o n s p e c t r o p h o t o m e t e r .A m o d i f i c a t i o n o f t h e m e t h o d o f A k e r a , L a r s e n , a n dB r o d y , 7 a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y , 8 wa s u s e d t o m e a s ur em y o c a r d i a l ( N a l , K + ) - A T P a s e a n d ( M g + + ) - A T P a s e . M i -c r o s o m a l - b o u n d d i g o x i n wa s d e t e r m i n e d b y e x t r a c t i n g a na l i q u o t o f t h e m i c r o s o m a l p e l l e t , o b t a i n e d i n t h e p r e p a r a t i o no f m y o c a r d i a l m i c r o s o m a l A T P a s e , w i t h 1 0 m l o f B r a y ' ss o l u t i o n . T h e m i c r o s o m a l f r a c t i o n was s h a k e n o v e r n i g h t a t2 4 W C , t h e n c o u n t e d as d e s c r i b e d . 4E n z y m e was a l w a y s p r e p a r e d b y t h e same i n d i v i d u a l f r o m

a s i n g l e s e t o f f o u r h e a r t s , one f r o m e a c h a n i m a l i n groupsI - 1 V . L i k e w i s e , assays were a l w a y s p e r f o r m e d s i m u l t a n e -o u s l y on a s i n g l e s e t o f f o u r enzyme p r e p a r a t i o n s .P e r c e n t i n h i b i t i o n o f ( N a + , K + ) - A T P a s e was c a l c u l a t e db y s u b t r a c t i n g ( N a + , K + ) - A T P a s e enzyme a c t i v i t y i n groupI a n d II a n i m a l s f r o m t h a t i n t h e i r c o n t r o l s , p r e p a r e d a t t h esame t i m e , d i v i d e d b y t h e a c t i v i t y i n t h e i r c o n t r o l s ( g r o u p sI I I a n d I V , r e s p e c t i v e l y ) .P r o t e i n y i e l d was d e t e r m i n e d b y d i v i d i n g t h e m i l l i g r a m so f p r o t e i n i n t h e m i c r o s o m a l f r a c t i o n o f e a c h a n i m a l b y t h egr a m s o f l e f t v e n t r i c l e u s e d t o o b t a i n t h e m i c r o s o m a l f r a c -t i o n .S t a t i s t i c a l A n a l y s i s

T h e e x p e r i m e n t a l d a t a were e v a l u a t e d f o r s t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c e u s i n g a c a l c u l a t o r p r o g r a m m e d t o c a l c u l a t emeans a n d s t a n d a r d errors a n d t o p e r f o r m t - t e s t a n a l y s i s .U n p a i r e d t - t e s t s were u s e d f o r i n t e r g r o u p comparisons;p a i r e d t - t e s t s were u s e d f o r i n t r a - a n i m a l c o m p a r i s o n s .

a b l e 1H e m o d y n a m i c P a r a m e t e r s

A r t e r i a l BP (m m H g ) H e a r t R a t e ( b e a t s / m i n )r O u p N o . C o n t r o l B e f o r e M g A f t e r M g B e f o r e M g A f t e r MgI ( D i g , M g ) 6 1 6 3 . 0 6 7 . 9 1 7 7 . 7 - 5 . 1 1 1 0 . 0 7 7 17.0 1 9 . 9 1 3 5 . 0 7 . 5 t1 2 8 . 3 - - j 6 . 0 1 3 7 . 7 - ~ 7 . 0 6 7 . 7 8 . 1 4 :I I ( D i g , No M g ) 6 1 6 0 . 3 1 1 . 3 1 7 8 . 0 1 2 . O t t _ 1 5 2 . 0 1 3 . 91 2 4 . 7 7 . 4 1 4 4 . 0 6 . 8 1 tI I I ( N o P i g , M g ) 6 1 4 9 . 0 1 0 . 9 1 6 1 . 3 1 0 . 1 1 2 0 . 3 6.1 0t1 1 8 . 7 1 0 . 0 1 22 5 0 7 8 . 3 1 0 . 1 4 :I V ( N o D i g , No M g ) 6 1 5 0 . 0 1 2 . 6 1 6 1 . 3 8 . 3 -190.0 9 . 7 -1 2 2 . 3 8 . 6 1 2 8 . 3 6 . 5V ( D i g , M g , S o t a l o l , 4 1 4 6 . 8 i 6 . 0 2 0 1 . 5 1 8 . 8 1 1 7 . 0 1 0 . 1 -165.0 6 . 5 120.0 1 4 . 7 tV a g o t o m y ) 1 2 0 . 8 4 . 9 1 5 5 . 7 1 0 . 7 * * 7 8 . 5 1 6 1 2 . 1

Mean s t a n d a r d e r r o r o f mean.N o . r e f e r s t o n u m b e r o f a n i m a l s i n e a c h g r o u p .B e f o r e M g i s a t t i m e o f t o x i c i t y f o r g r o u p s I , I I , a n d V , a n d a t t i m e o f s a c r i f i c e f o r g r o u p s I II a n d I V .A f t e r M g i s a t t i m e o f s a c r i f i c e f o r g r o u p s I , I I , a n d V . One a n i m a l i n g r o u p I d e v e l o p e d a s y s t o l e a f t e rM g S O 4 ; i t s h e a r t r a t e p r i o r t o a . s y s t o l e w a s u s e d t o c a l c u l a t e t h e h e a r t r a t e r e s p o n s e t o M g .* P < 0 . 0 5 c o m p a r e d w i t h b e f o r e M g .t P < 0 . 0 2 5 .t P < 0 . 0 1 . P < 0 . 1 0 c o m p a r e d w i t h c o n t r o l . P < 0 . 0 5 .* * P < 0 . 0 2 5 .t t P < 0 . 0 1 .A b b r e v i a t i o n s : D i g = d i g o x i n ; BP = b l o o d p r e s s u r e .C i r c u l a t i o n , V o l u m e 5 2 , D e c e m b e r 1 9 7 5

1 0 0 2


3/5

DIGITALIS T OX IC I TY AND MgR e s u l t s

H e m o d y n a m i c sT h e i n f u s i o n o f d i g o x i n i n c r e a s e d s y s t o l i c a n dd i a s t o l i c pressure i n a l l a n i m a l s except o n e , w h i l eh e a r t r a t e response was v a r i a b l e u n t i l t o x i c i t y . MgSO4d e c r e a s e d b o t h a r t e r i a l pr e s s u r e a n d h e a r t r a t e i n a l lt o x i c a n d c o n t r o l a n i m a l s ( t a b l e 1 ) . A l l a n i m a l s w i t ht o x i c i t y r e v e r t e d t o s i n u s r h y t h m w i t h i n 3 0 s e c o n d sa f t e r t h e e n d o f MgSO4 a d m i n i s t r a t i o n , f o l l o w e d i none a n i m a l b y s i n u s b r a d y e a r d i a , t h e n a s y s t o l e . G r o u pV a n i m a l s w i t h b e t a - b l o c k a d e a n d b i l a t e r a l vagotomyh a d a response t o MgSO4 s i m i l a r t o t h e group Ia n i m a l s . I n a n i m a l s n o t g i v e n d i g o x i n , M g S O , a d -m i n i s t r a t i o n s l o w e d t h e s i n u s r a t e .T i m e t o t o x i c i t y was s i m i l a r i n groups I, I I , a n d V :5 6 . 0 2 . 9 , 5 5 . 8 2 . 1 , a n d 5 3 . 8 4 . 2 m i n , respec-t i v e l y . A t t h e t i m e o f s a c r i f i c e , a l l a n i m a l s givenM g S O % , e x c e p t t h e one w h i c h d e v e l o p e d a s y s t o l e ,were i n s i n u s r h y t h m , w h i l e a l l a n i m a l s i n group I Iw h o r e c e i v e d d i g o x i n b u t no MgSO4 were i n ven-t r i c u l a r t a c h y c a r d i a .B i o c h e m i c a l A n a l y s i sL e f t v e n t r i c u l a r d i g o x i n c o n c e n t r a t i o n s were d e t e r -m i n e d f o r group I a n i m a l s g i v e n d i g o x i n a n d M g S O 4 ,a n d group I I a n i m a l s g i v e n o n l y d i g o x i n . I n a n i m a l sg i v e n d i g o x i n a n d MgSO4 ( g r o u p I ) , l e f t v e n t r i c u l a rc o n c e n t r a t i o n was 5 9 0 . 5 + 3 5 . 0 n g / g , w h i l e i na n i m a l s g i v e n o n l y d i g o x i n ( g r o u p I I ) , l e f t v e n t r i c u l a rd i g o x i n a v e r a g e d 5 7 0 . 5 2 4 . 8 n g / g ( P = N S ) . I ngrou p I a n i m a l s , m i c r o s o m a l - b o u n d d i g o x i n was3 9 . 9 4 . 1 n g / m g p r o t e i n w h i l e i n group I I a n i m a l s ,m i c r o s o m a l - b o u n d d i g o x i n was 3 2 . 9 2 . 1 n g / m g( P = N S ) . I n groups I a n d I I , serum d i g o x i n concen-t r a t i o n s were s i m i l a r a t t i m e o f s a c r i f i c e , 2 0 1 . 5 2 9 . 7a n d 1 8 3 . 2 1 7 . 3 n g / m l , r e s p e c t i v e l y . I n group Vserum d i g o x i n c o n c e n t r a t i o n was 1 9 3 . 8 2 0 . 3 n g / m la t t o x i c i t y a n d 1 9 6 . 2 2 0 . 9 n g / m l a t t i m e o f s a c r i f i c e .U s i n g a p a i r e d t - t e s t , t h e r e was no s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e i n serum d i g o x i n c o n c e n t r a t i o n b e t w e e nt i m e o f t o x i c i t y a n d t i m e o f s a c r i f i c e . U s i n g a n u n-

p a i r e d t - t e s t , serum d i g o x i n c o n c e n t r a t i o n s weres i m i l a r a t t i m e o f s a c r i f i c e i n g ro u p s I , I I , a n d V .T h e ( N a l , K + ) - A T P a s e a n d ( M g + + ) - A T P a s e ac-t i v i t y i n group I I I a n i m a l s g ive n s a l i n e a n d group IVa n i m a l s g i v e n M g S O , was m e a s u r e d . T h e r e was nos i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n e i t h e r ( N a + , K + ) - A T P a s e or( M g + + ) - A T P a s e b e t w e e n groups I I I ( g i v e n s a l i n e )a n d I V ( g i v e n M g S O 4 ) . I n group I I I , ( N a + ,K + ) - A T P a s e a c t i v i t y was 2 3 . 1 1 . 7 M M P i / m g P / h r ;i n grou p I V , i t was 2 2 . 7 1 . 8 M M P i / m g P / h r .( M g + + ) - A T P a s e was 3 . 7 0 . 5 MM P i / m g P / h r i ngrou p I I I , a n d 4 . 9 0 . 3 u M P i / m g P / h r i n group I V .( N a + , K + ) - A T P a s e was 9 . 6 1 . 1 , M P i / m g P / h r i ngroup I a n d 1 0 . 7 1 . 4 , u M P i / m g P / h r i n group I Ia n i m a l s . ( M g + + ) - A T P a s e was a l s o s i m i l a r i n group Ia n d I I a n i m a l s : 4 . 2 0 . 7 a n d 4 . 9 0 . 2 , MP i / m g P / h r , r e s p e c t i v e l y . T h e p e r c e n t i n h i b i t i o n o f( N a + , K + ) - A T P a s e i n grou p I a n d I I a n i m a l s g i v e nd i g o x i n was c o m p a r e d t o t h e i r s i m u l t a n e o u s l yp r e p a r e d a n d a s s a y e d c o n t r o l s i n groups I I I a n d I V .( N a + , K + ) - A T P a s e a c t i v i t y was 5 7 . 9 4 . 0 % l e s s i ngrou p I t h a n i n group I I I a n i m a l s , a n d 5 2 . 1 6 . 1 %l e s s i n grou p I I t h a n i n grou p I V a n i m a l s . T h e p e r c e n ti n h i b i t i o n was s i m i l a r i n a n i m a l s g i v e n MgSO4 a n dt h o s e a n i m a l s n o t g i v e n M g S O 4 . M i c r o s o m a l p r o t e i ny i e l d was 0 . 3 6 3 0 . 0 1 5 mg p r o t e i n / g r a m t i s s u e i na n i m a l s n o t g i v e n M g S O 4 , a n d 0 . 3 7 3 0 . 0 1 9 mgp r o t e i n / g r a m t i s s u e i n a n i m a l s g i v e n MgSO4( P = N S ) . M i c r o s o m a l p r o t e i n y i e l d was a l s o s i m i l a r i na n i m a l s g i v e n d i g o x i n a n d MgSO4 a n d t h o s e g i v e no n l y d i g o x i n , 0 . 3 7 0 0 . 0 1 8 a n d 0 . 3 8 3 0 . 0 1 9 mgp r o t e i n / g r a m t i s s u e , r e s p e c t i v e l y .S e r u m p o t a s s i u m , m a g n e s i u m , a n d c a l c i u m co n c e n-t r a t i o n s are g i v e n i n t a b l e 2 f o r a n i m a l s w h i c hr e c e i v e d d i g o x i n . S e r u m s o d i u m c o n c e n t r a t i o n wass i m i l a r i n a l l groups. S e r u m p o t a s s i u m i n c r e a s e d i n a l lgroups g i v e n d i g o x i n , b u t t h i s i n c r e a s e was n o ts t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t . S e r u m p o t a s s i u m c o n c e n t r a -t i o n was l o w e r i n grou p V a n i m a l s t h a n i n grou p I a n dI I a n i m a l s . T h e reason f o r t h i s i s n o t c l e a r . C o n t r o lserum s a m p l e s i n grou p V d o g s were, h o w e v e r , o b -

a b l e 2S e r u m E l e c t r o l y t e s

P o t a s s i u m ( m E q / L ) C a l c i u m ( m g %) Magnesium (mg %)G r o u p C o n t r o l B e f o r e M g A f t e r M g C o n t r o l B e r o r e Mg A f t e r M g C o n t r o l B e f o r e Mg A f t e r Mg

G r o u p I 4 . 1 7 4 . 3 7 1 2 . 2 3 1 1 . 9 2 2 . 7 2 1 3 . 7 0 *- 0 . 1 4 0 . 1 0 t O . i 1 - 0 . 4 0 0 . 0 9 2 . 2 5G r o u p I I 4 . 6 3 4 . 7 3 1 2 . 5 5 1 2 . 6 4 2 . 8 6 2 . 7 4- 0 . 1 2 = O 0 . 0 8 - 0 . 6 0 - 0 . 6 7 0 0 . 1 8 - 0 . 1 0G r o u p V 3 . 8 0 4 . 1 8 3 . 9 7 1 1 . 1 3 1 1 . 2 6 1 1 . 0 1 2 . 8 9 2 . 6 6 1 4 . 7 7 *0 . 0 9 - 0 . 2 4 = 0 . 1 8 = 0 . 1 9 - 0 . 1 7 - 0 . 2 4 - 0 . 1 3 - 0 . 5 6 - 1 . 3 5V a l u e s g i v e n a r e m e a n s - s t a n d a r d e r r o r o f t h e mean.A f t e r Mg r e f e r s t o t i m e o f s a c r i f i c e i n g r o u p s I a n d V .B e f o r e Mg r e f e r s t o t i m e o f s a c r i f i c e i n g r o u p I I a n d t o t i m e o f t o x i c i t y i n g r o u p V .* P < 0 . 0 1 c o m p a r e d t o c o n t r o l t i m e .

C i r c u l a t i o n , V o l u m e 5 2 , D e c e m b e r 1 9 7 5

1 0 0 3


4/5

S P E C T E R , S C H W E I Z E R , GOLDMANt a i n e d a f t e r i s o p r o t e r e n o l a d m i n i s t r a t i o n , a d r u gw h i c h i n c r e a s e s b l o o d g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n a n dt h e r e b y s t i m u l a t e s i n s u l i n r e l e a s e w h i c h w i l l , i n t u r n ,d r i v e e x t r a c e l l u l a r p o t a s s i u m i n t o c e l l s . S e r u mc a l c i u m c o n c e n t r a t i o n d i d n o t c h a n g e s i g n i f i c a n t l ya f t e r M g S O , a d m i n i s t r a t i o n . M a g n e s i u m l e v e l s i n -c r e a s e d a t l e a s t f i v e f o l d 1 - 1 / 2 m i n u t e s a f t e r t h e a d -m i n i s t r a t i o n o f M g S O 4 . S i n c e s e r i a l b l o o d s a m p l e sw e r e n o t o b t a i n e d a f t e r m a g n e s i u m a d m i n i s t r a t i o n ,t h i s m a y n o t r e p r e s e n t t h e p e a k s e r u m m a g n e s i u mc o n c e n t r a t i o n a t t a i n e d .

D i s c u s s i o nT h e c a r d i a c g l y c o s i d e s i n h i b i t t h e a c t i v i t y o f ( N a l ,K + ) - A T P a s e , 6 ` a n e n z y m e e s s e n t i a l f o r t h em a i n t e n a n c e o f i n t r a c e l l u l a r s o d i u m a n d p o t a s s i u mc o n c e n t r a t i o n . T h e l o s s o f m y o c a r d i a l p o t a s s i u m a f t e ri n h i b i t i o n o f ( N a + , K + ) - A T P a s e m a y b e c a u s a l l yr e l a t e d t o d i g i t a l i s - i n d u c e d a r r h y t h m i a s . A d m i n i s t r a -

t i o n o f m a g n e s i u m h a s b e e n s h o w n t o d e c r e a s e c o r -o n a r y s i n u s - f e m o r a l a r t e r y p o t a s s i u m d i f f e r e n c e a f t e rd i g i t a l i s a d m i n i s t r a t i o n . 3 I t h a s , t h e r e f o r e , b e e ns u g g e s t e d t h a t m a g n e s i u m e x e r t s i t s a n t i a r r h y t h m i ce f f e c t s b y d e c r e a s i n g d i g i t a l i s - i n d u c e d p o t a s s i u m l o s sf r o m t h e m y o c a r d i u m d i r e c t l y o r b y r e a c t i v a t i n g( N a + , K + ) - A T P a s e i n h i b i t e d b y d i g i t a l i s . O u r s t u d yo f f e r s n o s u p p o r t f o r t h e h y p o t h e s i s o f S e l l e r a n d c o -w o r k e r s 3 ' 6 t h a t m a g n e s i u m r e a c t i v a t e s d i g i t a l i s - i n h i -b i t e d ( N a + , K + , ) - A T P a s e , s i n c e ( N a + , K + ) - A T P a s ea c t i v i t y w a s s i m i l a r i n o u r g r o u p I a n d I I a n i m a l s . P e r -c e n t i n h i b i t i o n o f ( N a + , K + ) - A T P a s e w a s a l s o s i m i l a ri n a n i m a l s g i v e n M g S O 4 a n d t h o s e n o t g i v e n M g S O 4 .A l t h o u g h t h i s s t u d y d o e s n o t r u l e o u t t h e p o s s i b i l i t yt h a t a f r a c t i o n o f l e f t v e n t r i c u l a r ( N a + , K + ) - A T P a s ew a s r e a c t i v a t e d b y M g S O 4 , a n d t h i s e f f e c t w a s d i l u t e do u t b y t h e ( N a + , K + ) - A T P a s e n o t r e a c t i v a t e d b yM g S O 4 , t h e r e i s n o e v i d e n c e o f t h e p r e s e n c e o f s u c h af r a c t i o n . V a s s a l e e t a l . ' , 1 h o w e v e r , f o u n d t h a t P u r k i n j ef i b e r s e x p o s e d t o o u a b a i n d e v e l o p t o x i c i t y e a r l i e r t h a nv e n t r i c u l a r m u s c l e f i b e r s . T h i s c o u l d b e d u e t od i f f e r e n c e s i n ( N a + , K + ) - A T P a s e b e t w e e n P u r k i n j ef i b e r s a n d v e n t r i c u l a r m u s c l e f i b e r s . A n o t h e r r e a s o nf o r o u r f i n d i n g o f n o r e a c t i v a t i o n s o f ( N a + ,K + ) - A T P a s e b y m a g n e s i u m i s t h e l o w K m , 0 . 8 -1 . 2 5 mM, f o r m a g n e s i u m a c t i v a t i o n o f ( N a + ,K I ) - A T P a s e . ' 6 , 1 7 T h i s l o w Km s u g g e s t s t h a t ( N a + ,K + ) - A T P a s e m a y b e f u l l y a c t i v a t e d a t m a g n e s i u mc o n c e n t r a t i o n s f o u n d i n e i t h e r t h e e x t r a c e l l u l a r f l u i do r t h e i n t r a c e l l u l a r c o m p a r t m e n t a s s o c i a t e d w i t hm e m b r a n e - b o u n d ( N a + , K + ) - A T P a s e .O u r s t u d y a l s o i n d i c a t e s t h a t M g S O 4 a d m i n i s t r a t i o nd o e s n o t d i s p l a c e d i g o x i n f r o m t h e l e f t v e n t r i c l e o r am i c r o s o m a l f r a c t i o n o f l e f t v e n t r i c u l a r t i s s u e c o n -t a i n i n g t h e ( N a + , K + ) - A T P a s e , s i n c e l e f t v e n t r i c u l a ra n d m i c r o s o m a l - b o u n d d i g o x i n w e r e s i m i l a r i n g r o u p

I , g i v e n d i g o x i n a n d M g S O 4 , a n d g r o u p I I , g i v e n o n l yd i g o x i n .A n u m b e r o f s t u d i e s h a v e s u g g e s t e d a s y n e r g i s t i c o ra d d i t i v e a c t i o n b e t w e e n t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u ss y s t e m a n d d i g i t a l i s i n p r o d u c i n g d i g i t a l i s - t o x i ca r r h y t h m i a s . ' 8 1 9 O t h e r s t u d i e s d o n o t s u p p o r t t h i sc o n c l u s i o n . 2 0 , 2 1 S i n c e m a g n e s i u m b l o c k s s y m p a t h e t i cg a n g l i a , 1 2 we s t u d i e d d o g s w i t h c e r v i c a l v a g o t o m y a n db e t a - a d r e n e r g i c r e c e p t o r b l o c k a d e ( g r o u p V ) .M a g n e s i u m w a s a s e f f e c t i v e i n t h e s e a n i m a l s i na b o l i s h i n g d i g i t a l i s - i n d u c e d a r r h y t h m i a s a s i n g r o u p Id o g s w i t h o u t b e t a - a d r e n e r g i c r e c e p t o r b l o c k a d e .T h u s , t h e s y m p a t h o l y t i c e f f e c t s o f m a g n e s i u m a r e n o tr e s p o n s i b l e f o r i t s a n t i a r r h y t h m i c p r o p e r t i e s .W i t t e n b e r g e t a l . 2 1 2 2 s h o w e d t h a t i n c r e a s i n g h e a r tr a t e s i n c r e a s e d v e n t r i c u l a r a u t o m a t i c i t y d u r i n gd i g i t a l i z a t i o n , w h i l e s l o w i n g t h e h e a r t r a t e d e c r e a s e dv e n t r i c u l a r a u t o m a t i c i t y . S i n c e m a g n e s i u m c o n -s i s t e n t l y d e c r e a s e d h e a r t r a t e i n o u r s t u d y , t h i s i s o n ep o s s i b l e m e c h a n i s m f o r i t s a n t i a r r h y t h m i c a c t i o n s .U s i n g c o n s c i o u s d o g s , h o w e v e r , G h a n i a n d S m i t h 4f o u n d t h a t m a g n e s i u m c h l o r i d e a b o l i s h e d d i g i t a l i s -t o x i c a r r h y t h m i a s e v e n t h o u g h h e a r t r a t e i n c r e a s e d .T h e r e a s o n f o r t h e d i f f e r e n t e f f e c t s o f m a g n e s i u m o nh e a r t r a t e m a y b e r e l a t e d t o t h e u s e o f c o n s c i o u sa n i m a l s i n t h a t s t u d y w h i l e we u s e d a n e s t h e t i z e da n i m a l s .I n i s o l a t e d p e r f u s e d c a n i n e P u r k i n j e f i b e r b u n d l e s ,R o s e n e t a l . 2 3 f o u n d t h a t o u a b a i n - i n d u c e d t o x i c i t y w a sa s s o c i a t e d w i t h d e c r e a s e s i n a c t i o n p o t e n t i a l a m p l i -t u d e , r e s t i n g m e m b r a n e p o t e n t i a l , m a x i m a l s l o p e o fp h a s e 0 d e p o l a r i z a t i o n , a n d a c t i o n p o t e n t i a l d u r a t i o n .T h e s e c h a n g e s a r e t h e o p p o s i t e o f t h o s e p r o d u c e d b ym a g n e s i u m i n i s o l a t e d p e r f u s e d r a b b i t h e a r t s . 2 2 4M a g n e s i u m a l s o p r o l o n g s t h e e f f e c t i v e r e f r a c t o r yp e r i o d o f v e n t r i c l e f i b e r s , a n d t h i s m a y i m p r o v e p r o p -a g a t i o n o f p r e m a t u r e b e a t s a n d p r e v e n t l o c a l i z e db l o c k a n d d i s o r g a n i z a t i o n o f e x c i t a t i o n f r o n t s . 2 5S h i n e a n d D o u g l a s 1 1 n o t e d t h a t h y p e r m a g n e s e m i ar a p i d l y d e c r e a s e s c a l c i u m u p t a k e a n d p o t a s s i u m e f f l u xa n d e x c h a n g e w i t h o u t a f f e c t i n g s o d i u m e x c h a n g e .S i n c e l o s s o f p o t a s s i u m f r o m t h e h e a r t a t t r i b u t e d t o( N a + , K + ) - A T P a s e i n h i b i t i o n s h o u l d b e a c c o m p a n i e db y c h a n g e s i n s o d i u m e x c h a n g e a s w e l l , 2 6 S h i n e a n dD o u g l a s ' s t u d y a l s o s u g g e s t s t h a t m a g n e s i u m ' s a n -t i a r r h y t h m i c e f f e c t s a r e i n d e p e n d e n t o f a n e f f e c t o n( N a + , K + ) - A T P a s e a c t i v i t y .C o n c l u s i o n s

M a g n e s i u m i s e f f e c t i v e i n a b o l i s h i n g d i g i t a l i s -i n d u c e d a r r h y t h m i a s , b u t d o e s n o t r e a c t i v a t e d i g i t a l i s -i n h i b i t e d ( N a + , K + ) - A T P a s e o r d i s p l a c e d i g o x i n f r o mt h e h e a r t o r a m i c r o s o m a l f r a c t i o n c o n t a i n i n g ( N a + ,K + ) - A T P a s e . M a g n e s i u m d o e s n o t a p p e a r t o a c t a s a na n t i a r r h y t h m i c a g e n t b e c a u s e o f i t s s y m p a t h o l y t i cC i r c u l a t i o n , V o l u m e 5 2 , D e c e m b e r 1 9 7 5

1 0 0 4


5/5

DIGITALIS T OX IC I TY AND M ge f f e c t s . D i r e c t e f f e c t s o n c a l c i u m a n d p o t a s s i u m f l u x e sa c r o s s t h e m y o c a r d i a l c e l l m a y b e t h e m e c h a n i s m o fi t s a n t i a r r h y t h m i c a c t i o n i n d i g i t a l i s - t o x i ca r r h y t h m i a s .

R e f e r e n c e s1 . S Z E K E L Y . P , WYNNE N A : E f f e c t s o f m a g n e s i u m o n c a r d i a c

a r r h y t h m i a s c a u s e d b y d i g i t a l i s . C l i n S c i 1 0 : 2 4 1 , 1 9 5 12 . S T A N B U R Y J B , F A R A H A : E f f e c t s o f t h e m a g n e s i u m i o n o n t h eh e a r t a n d o n i t s r e s p o n s e t o d i g o x i n . J P h a r m a c o l E x p T h e r1 0 0 : 4 4 5 , 1 9 5 03 . NEFF M S , MENDELSSOHN S , K I M K E , B A N A C H S , S W A R T Z C ,

S E L L E R R H : M a g n e s i u m s u l f a t e i n d i g i t a l i s t o x i c i t y . Am JC a r d i o l 2 9 : 3 7 7 , 1 9 7 24 . G H A N I MG, S M I T H D R : T h e e f f e c t i v e n e s s o f m a g n e s i u mc h l o r i d e i n t h e t r e a t m e n t o f v e n t r i c u l a r t a c h y a r r h y t h m i a sd u e t o d i g i t a l i s i n t o x i c a t i o n . Am H e a r t J 8 8 : 6 2 1 , 1 9 7 45 . S E L L E R R H : T h e r o l e o f m a g n e s i u m i n d i g i t a l i s t o x i c i t y . AmH e a r t J 8 2 : 5 5 1 , 1 9 7 1

6 . T E N E I C K R E , B A S S E T T A L , O K I T A G T : D i s s o c i a t i o n o fe l e c t r o p h y s i o l o g i c a l a n d i n o t r o p i c a c t i o n s o f s t r o p h a n t h i d i n -3 - b r o m o a c e t a t e ; p o s s i b l e r o l e o f a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t a s e i nt h e m a i n t e n a n c e o f t h e m y o c a r d i a l t r a n s m e m b r a n e N a + , Kg r a d i e n t s . J P h a r m a c o l E x p T h e r 1 8 5 : 1 2 , 1 9 7 37 . A K E R A T , L A R S E N F S , B R A D Y T M : T h e e f f e c t s o f o u a b a i n o ns o d i u m - a n d p o t a s s i u m - a c t i v a t e d a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t a s ef r o m t h e h e a r t s o f s e v e r a l m a m m a l i a n s p e c i e s . J P h a r m a c o lE x p T h e r 1 7 0 : 1 7 , 1 9 6 9

8 . GOLDMAN R H , COLTART D J , FRIEDMAN J P , NOLA G T , B E R K E D ,S C H W E I Z E R E , H A R R I S O N D C : T h e i n o t r o p i c e f f e c t s o f d i g o x i ni n h y p e r k a l e m i a . R e l a t i o n t o ( N a + , K + ) - A T P a s e i n h i b i t i o ni n t h e i n t a c t a n i m a l . C i r c u l a t i o n 4 8 : 8 3 0 , 1 9 7 39 . S C H W A R T Z A , A L L E N J C , VAN WINKLE WB, MUNSON R : F u r t h e rs t u d i e s o n t h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e i n o t r o p i c a c t i o n s o fo u a b a i n a n d i t s i n t e r a c t i o n w i t h t h e N a l , K + - a d e n o s i n et r i p h o s p h a t a s e i s o l a t e d p e r f u s e d r a b b i t a n d c a t h e a r t s . J

P h a r m a c o l E x p T h e r 1 9 1 : 1 1 9 , 1 9 7 41 0 . GOLDMAN R H , K L E I G E R R E , S C H W E I Z E R E , H A R R I S O N DC: Thee f f e c t o n m y o c a r d i a l H 9 - d i g o x i n o f m a g n e s i u m d e f i c i e n c y .P r o c S o c E x p B i o l Med 1 3 6 : 7 4 7 , 1 9 7 11 1 . S H I N E K I , D O U G L A S AM: M a g n e s i u m e f f e c t o n i o n i c e x c h a n g ea n d m e c h a n i c a l f u n c t i o n i n t h e r a t v e n t r i c l e . Am J P h y s i o l2 2 7 : 3 1 7 , 1 9 7 41 2 . S T A N B U R Y J B : T h e b l o c k i n g e f f e c t o f m a g n e s i u m i o n o ns y m p a t h e t i c g a n g l i a . J P h a r m a c o l E x p T h e r 9 3 : 4 2 , 1 9 4 8

1 3 . K A F I E J M , L O W E D C , S H A N K S R G : C o m p a r i s o n o f t h e e f f e c t s o fp r o p r a n o l o l a n d M J 1 9 9 9 o n c a r d i a c f B - a d r e n o c e p t o r s i n m a n .B r J P h a r m a c o l 3 8 : 5 4 6 , 1 9 7 01 4 . GOLDMAN R H , D E U T S C H E R R N , S C H W E I Z E R E , H A P R R I S O N DC:E f f e c t o f a p h a r m a c o l o g i c d o s e o f d i g o x i n i n i n o t r o p y i nh y p e r - a n d n o r m o k a l e m i c d o g s . Am J P h y s i o l 2 2 3 : 1 4 3 8 , 1 9 7 21 5 . V A S S A L L E M , K A R I S J , H O F F M A N B H : T o x i c e f f e c t s o f o u a b a i no n P u r k i n j e f i b e r s a n d v e n t r i c u l a r m u s c l e f i b e r s . Am JP h y s i o l 2 0 3 : 4 3 3 , 1 9 6 21 6 . H O K I N L E : P u r i f i c a t i o n a n d p r o p e r t i e s o f t h e ( s o d i u m &p o t a s s i u m ) - a c t i v a t e d a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t a s e a n d r e c o n -s t i t u t i o n o f s o d i u m t r a n s p o r t . A n n NY A c a d S c i 2 4 2 : 1 2 , 1 9 7 41 7 . B A S K I N L S , L E S H E R B : E f f e c t o f s u b s t r a t e s a n d p r o d u c t s o n b e e fb r a i n m i c r o s o m a l ( N a + + K + + M g 2 + ) - A T P a s e a c t i v i t y .B i o c h i m e t B i o p h y s A c t a 1 5 9 : 5 0 9 , 1 9 6 81 8 . H A S H I M O T O K , K I M U R A T , K U B O T A K : S t u d y o f t h e t h e r a p e u t i ca n d t o x i c e f f e c t s o f o u a b a i n b y s i m u l t a n e o u s o b s e r v a t i o n s o nt h e e x c i s e d a n d b l o o d - p e r f u s e d s i n o a t r i a l n o d e a n d p a p i l l a r ym u s c l e p r e p a r a t i o n s a n d t h e i n - s i t u h e a r t o f d o g s . J P h a r -m a c o l E x p T h e r 1 8 6 : 4 6 3 , 1 9 7 31 9 . E R L I J D , M E N D E Z R : T h e m o d i f i c a t i o n o f d i g i t a l i s i n t o x i f i c a t i o nb y e x c l u d i n g a d r e n e r g i c i n f l u e n c e s o n t h e h e a r t . J P h a r m a c o lE x p T h e r 1 4 4 : 9 7 , 1 9 6 42 0 . M O R R O W D H , G A F F N E Y T E , B R A U N W A L D E : S t u d i e s o n d i g i t a l i sV I I I . E f f e c t o f a u t o n o m i c i n n e r v a t i o n a n d o f m y o c a r d i a lc a t e c h o l a m i n e s t o r e s u p o n t h e c a r d i a c a c t i o n o f o u a b a i n . JP h a r m a c o l E x p T h e r 1 4 0 : 2 3 6 , 1 9 6 32 1 . W I T T E N B E R G S M , GANDEL P , HOGAN PM, K R E U Z E R W, K L O C K EF J : R e l a t i o n s h i p o f h e a r t r a t e t o v e n t r i c u l a r a u t o m a t i c i t y i nd o g s d u r i n g o u a b a i n a d m i n i s t r a t i o n . C i r c R e s 3 0 : 1 6 7 , 1 9 7 22 2 . W I T T E N B E R G S M : C h r o n o t r o p i c e f f e c t s o f o u a b a i n a n d h e a r tr a t e o n c a n i n e a t r i u m i n v i v o . C i r c R e s 3 4 : 2 5 8 , 1 9 7 42 3 . R O S E N M R , G E L B A N D H , H O F F M A N B F : C o r r e l a t i o n b e t w e e ne f f e c t s o f o u a b a i n o n t h e c a n i n e e l e c t r o c a r d i o g r a m a n dt r a n s m e m b r a n e p o t e n t i a l s o f i s o l a t e d P u r k i n j e f i b e r s . C i r -c u l a t i o n 4 7 : 6 5 , 1 9 7 32 4 . W A T A N A B E Y , D R E I F U S L S : E l e c t r o p h y s i o l o g i c a l e f f e c t s o fm a g n e s i u m a n d i t s i n t e r a c t i o n w i t h p o t a s s i u m . C a r d i o v a s cR e s 6 : 7 9 , 1 9 7 22 5 . P A M I N T U A N J C , D R E I F U S L S , WATANABE Y : C o m p a r a t i v em e c h a n i s m s o f a n t i a r r h y t h m i c a g e n t s . Am J C a r d i o l 2 6 : 5 1 2 ,1 9 7 02 6 . L A N G E R G A , S E R E N A S D : E f f e c t o f s t r o p h a n t h i d i n u p o nc o n t r a c t i o n a n d i o n i c e x c h a n g e i n r a b b i t v e n t r i c u l a r m y o c a r -d i u m : R e l a t i o n t o c o n t r o l o f a c t i v e s t a t e . J M o l C e l l C a r d i o l1 : 6 5 , 1 9 7 0

C i r c u l a t i o n , V o l u m e 5 2 , D e c e m b e r 1 9 7 5

1 0 0 5

circulation 1975 specter 1001 5

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