1 Drug Product Development in the Pharmaceutical IndustryG u r vi n d e r S i n gh R ek h i L e o n Sh a r ge l

I. INTRODUCTIONA. Ac t i ve p h a r ma c eu t i ca l i ng r e d ie n t ( AP I ) 1 . A d ru g su b s ta n ce i s th e A P I o r c om po n en t th at p r od uc es ph a rm ac o lo gic a l a c ti vi t y. 2 . Th e A P I m a y b e p r o du c e d b y c h e m i ca l s y n t he s is , r e co v e r y f r om a na tu r a l p r o du c t, en z y m a t ic re ac ti o n , r ec om b in an t D N A tec h no l og y , fe r m e n ta t io n , o r a c om b in a ti o n o f t he s e p roc es s es . F u rt h e r p u ri fi c at io n of t he A P I m a y b e n ee d e d b e f o re it c a n b e u s e d i n a d r ug pr o du c t. 3 . A new c he m ic a l e n ti ty ( N C E ) i s a d ru g s ub s tan c e wi t h u nk no wn c li ni c al , t o xi c o l og ic , p h y s i c al , a nd c h em ic a l p r op e r ti es . I n a d di t io n , t he U . S . F oo d a n d D ru g A d m in is t ra t io n (F D A ) c on s id e rs an N C E a s a n AP I t ha t ha s n ot be e n a ppr o ve d fo r m a rk e ti n g i n t he U ni t ed S t a t es . 4 . Th e id e n ti t y, s t r e n g th , q ua l i t y, a n d p u r i t y o f a d ru g s ub s ta nc e d e pe nd o n p r o pe r c o n tr o l o f t h e m an u f ac tu r i ng an d s y n th e tic p ro ce s s . B . D r u g p r od u c t 1 . A d r u g p r od uc t i s t h e f i n i s he d d o sa g e f o r m (e . g . , ca ps u le , ta bl e t, in j ec t ab l e ) t h a t c on t ai ns th e A PI , gen e r al l y in as s o c i a ti on wi t h o th e r e xc i p i en ts , or in er t i n g re d ie n ts . 2 . Th e e xc i pi en t s i n t he d r u g p r od uc t m a y af f ec t t h e fu nc t io na l it y a nd pe r fo r m an ce o f t he dr u g p r od uc t , i nc lu d in g m o di fi ca t io n o f th e r a t e o f d r ug s u bs t an c e re l ea s e, i m p ro vi ng d ru g s t ab il i t y , a n d m as k i ng t he dr u g t as t e . 3 . D i ff e re n t a p p r oa c he s a r e ge ne r a ll y us e d t o p ro d uc e d r ug p ro d uc ts th a t c on t ai n N C E s , p ro du c t l in e e xt e n s i on s , ge n e ri c d r ug pr o du c ts , a n d s p ec i al t y d ru g p r o du c ts . C . N ew d r u g p r o du c t d eve l o p m en t D r u g p ro du c ts c on t ai n ing N C E a re de ve l op e d s eq u e nt i a l l y i n th e f o ll o wi ng p ha s e s . 1 . P r ec l i ni c al . A ni m a l ph a r m a c o lo g y a nd to xi c o lo g y d at a a r e o b ta i n e d t o d e te r m i n e t h e s a fe t y an d e f f ic ac y of t h e d ru g . Be c a us e l i tt l e i s k no wn a b ou t t h e h um a n an d t h e t h e r ap eu t ic / to xi c o l og ic po t e nt i al , m an y d r ug p ro du c ts wi l l n o t r ea c h t he m a r k et p la c e . N o a t te m p t i s m ad e t o de v e l o p a f i na l f o rm ul a ti on d u ri ng t he pr ec l in ic a l st a g e. N o n c l in i ca l st u d ie s a r e n o nh um a n s tu di es t ha t m a y co n ti nu e at an y s tag e of r e s ea r ch to ob t ai n a d di tio n al in f o rm a ti on c o nc e rni n g t h e p ha r m a c o lo g y a nd t o xi c o l og y o f t h e d r ug . 2 . P ha s e I a . A n I n ve s t ig a t io n al New D r ug ( I N D ) a pp l ic at io n fo r hu m a n t e st i ng i s su b m i t te d to t h e F D A. C li n ic al te s t i ng t a k e s p la c e af t e r t he I ND a p pl ic a ti o n is s u bm it t ed . P.2

b . H e al t h y v ol u nt e e rs a re us e d i n p ha se I c li ni c a l s t ud ie s t o d e te r m i n e d rug t o l er a nc e a nd t o xi c it y . c . Fo r or a l d r ug ad m i ni s tr a t io n , a s im p le ha r d g ela t i n ca ps u le fo r m u l at i on c o nt a in in g t h e A PI is us ua ll y u s e d fo r I N D s t ud i es . d . To xi c o l o gi c s t u di es in c lu di n g a cu t e, c h r on ic , s u bc h ro ni c , a nd m u ta g en i c i t y a nd o t h e r su c h s t u di es in v a ri o us an im al s p ec i es a r e p l an n ed du r in g th is ph as e . 3 . P ha s e I I a . A l im i te d n um b e r o f pa t i en ts wi t h th e d is e as e o r c o n di t io n f o r wh ic h t he d r ug wa s d e ve l op ed a re t re a te d un d e r c lo s e s u pe r v i s i on . b . D os e - re s p o ns e s tu d ies , bi oa va i la bi l it y , a nd pha r m a c ok in e ti cs a r e p e r for m e d t o d e t e rm in e t h e o pt im um do s ag e re gi m e n fo r t re a tin g th e d is e as e. c . S af e t y i s m ea s u r ed b y a t t em pt i ng to de t e rm in e t h e t h e r ap e u ti c i n d ex (r a t io o f t o xi c d os e t o e f f ec ti v e do s e ). d . A dr u g f o rm ul a ti o n h av i n g go o d p h ys ic o -c h em ic a l s ta bi l it y i s d e vel op e d. e . C h ro n ic to xi c i t y s t u di es a re s t a r te d i n t wo s pe c i e s ; su c h s t ud i es n o rm a lly l a s t m o r e t ha n 2 y e a rs ' du r a ti o n . 4 . P ha s e I I I a . La r g e- s c a le , m u l ti c ent e r c l in i ca l s t u d ie s a r e p e r f or m e d wi t h t h e f in a l d o s a g e f o r m d e vel o pe d i n p ha s e I I . Th es e s tu d ie s a r e d on e to de t e rm in e t h e s af et y a n d e f f ic ac y o f t h e d ru g p r o du c t i n a l a r ge pa t ie n t p op u la t io n wh o ha v e th e d is e as e o r c o nd i ti on f o r wh i c h t he dr u g wa s d e v e lo p ed . b . S id e e f f ec ts ar e m on i to r e d . I n a l a r ge po pu l at io n , n e w t o xi c e f fe c t s m ay o c cu r t h a t we r e n o t e v i de n t i n p r e v i ou s c li ni c a l tr i al s. 5 . S ub m i s s io n o f a N ew D r u g Ap p l i c a ti o n ( N D A) . A n N D A i s s ub m i t te d t o t h e F D A f o r r e vie w a n d a p pr o v a l a f t e r t he c o m p le t io n o f c li n ic al t ri a ls th a t s h o w t o t h e s a ti s fa c t i on of t he m e di c a l c om m u n it y t h at t he dru g p ro du c t is e ff ec t i v e by a l l p a r am e te r s a nd is re as on a bl y s af e a s d em o ns t rat e d b y a ni m a l a n d h um an s tu di es . 6 . P ha s e I V a . A f te r th e N D A i s s u bm i t t ed , a n d b e fo r e a pp r o va l to m a rk e t t h e p r od uc t i s o b ta i ne d f r o m t he F D A , m an u fa c t ur i n g s ca l e -u p ac ti v i t ie s o c c u r . S c al e -u p i s t he inc r e as e i n t h e b a tc h s i z e f r om th e c l i ni c a l b a tc h , s u bm is s i o n b a tc h , o r b o th to t he fu ll- s c a l e p r o du c ti on ba t c h s i z e , us i ng th e fi ni sh e d, m a r k e te d p ro du c t. b . Th e d ru g p r od uc t m a y b e i m p r o v e d as a r es u lt o f eq u ip m e n t, r eg u la t or y , s up pl y , o r m a r ke t d em a nd s . c . A dd it i on a l c l i ni c a l s tud i es m a y be p er f o rm ed in s p ec i al po p ul a ti on s , s uc h a s t h e e l de r l y, pe di a t ri c , an d ren a l -i m p a ir e d, t o o bt a in i n f o rm a ti o n o n t he ef f ic ac y o f t he d r u g i n t h es e s u b je c t s . d . A dd i ti o na l c li ni c a l s t ud i es m a y be p er f o rm ed to d e t e rm i ne if th e d r u g c a n be us ed f o r a n e w o r a d di t io n al l ab e li n g i nd ic a ti o ns . 7 . P ha s e V a . A f te r th e F D A g ra n ts m a rk e t a pp r o v a l o f t he dr u g , p r od u ct de ve l op m e nt m a y c o nt i nu e . b . Th e d r ug f o rm u l at i o n m a y be m o di f ie d s li gh t l y a s a re s ul t o f d a ta ob t ain e d d u r in g th e m an u fa c t u ri n g s c a le - u p a nd v a li da t io n p r o c e ss es .

c . C ha n ge s i n d ru g f o rm u l a ti o n s ho ul d al wa y s b e wi t h in th e s ca le - u p an d po st a p p ro va l c ha n ge ( S U P AC ) g u id el i ne s . D . P r o d uc t l in e e x t en s io n s a r e d os a ge fo r m s in wh i c h th e p h ys i ca l f o rm o r s t r en g th , b u t n o t t he us e o r in di c at io n , o f th e p r od u ct ch a ng es . P ro du c t l in e e xt e n s i on is u s ua ll y p e rfo r m ed du r in g p h as e I I I, IV , o r V. 1 . D e vel o pi n g a t r a ns de rm a l p at ch wh e n on l y ta b le t s h a ve b e en a v ai la b le , f o r e xa m p l e :

P r o g es t er o ne N i c ot i ne E s t r ad io l N i t r o gl y c e ri n

2 . Ad d i t i o na l s t r e ng t h s a s l o ng as th es e s t re ng t hs a re wi t h in t he to t al d a il y d os e , f o r e xa m pl e :

P.3

I b u p ro f en

3 . C o n t ro l l ed - r e le a se or m o d i fi e d - re l ea s e d os ag e fo r m s wh e n o nl y a n im m e d ia t e r e l ea se do s a g e f o rm is av a i l ab l e. Th i s is an on g oi n g p r oj ec t fo r al l b r an d c om p an i es ; a lm os t e v e r y N C E h as o r wi l l e ven t ual l y h a ve a m od i fi e d -r e le as e d os a ge f o r m o f t h e im m e d ia t e- r el e as e p r od uc t . E . B i o l og i c p r o du c t s 1 . A b i ol o gi c p ro d uc t i s an y v i r u s , se r um , to xi n , an t i to xi n , va c c i ne , b l oo d , b l oo d c om p on e nt o r d e ri v a t i v e, a l le r ge n ic p r o du c t , o r an a lo g ou s p r od uc t ap pl ic a b le t o t he p r e ve n ti on , t re a tm en t , o r c u re of di s e a s e s o r i nj u ri e s . 2 . B io l og ic pr o du c t s a r e a s ub s e t o f d r ug p ro d uc ts , di s t i ng ui sh e d b y t he i r m a nu f ac tu r i ng p ro c e s s es ( b io l og ic v s . c h e m i c a l ). I n ge n e ra l , t he te r m d r ugs in cl u de s b i ol o gi c p r od uc ts . 3 . B i ol o g ic l ic e ns e a p pli c a t io n ( B L A) . B io lo g ic p r o du c ts a r e a p pr o v e d fo r m a rk e ti n g u nd e r t h e p rov i s i on s o f t h e P u bl ic H eal t h Se r vi ce ( P H S ) A c t. F . G e n e ri c d r u g p ro d uct s 1 . A f te r pa t e nt ex p i r a ti on o f t h e A P I a n d / o r b r and d r ug pr o du c t, a g en e ric d ru g p r o du c t m a y b e m ar k et ed . A g e ne r ic d ru g p r od uc t i s t he r ap e ut ic a ll y e qu i va l en t to t h e b r a nd na m e d ru g p r od u c t an d c o nt ai n s t he s am e a m o u nt o f t he d ru g in t he s a m e t yp e o f d os ag e f o rm ( e. g. , t ab le t , l i qu id , i n je c ta ble ) . 2 . A g e ne r ic d ru g p r od uc t m us t b e b i oe q u i va le n t ( i . e. , ha v e th e s am e r a te a nd e xt e n t o f d r u g a bs or p ti on ) t o t he b ra n d d r ug pr od u c t . Th e re f o re , a g en e ric d ru g p r o du c t is e xp e c te d t o g iv e t h e s am e c l i ni c a l r e s po n s e ( C ha p te r 7 ). Th es e s t ud ie s a r e no rm a ll y p e rf o rm e d wi t h h e al t h y h u m a n v ol un t e e rs . 3 . S om e g en e r ic p r od u c ts a re no t a b so r be d ; f o r so m e o th e rs bi o eq ui va l enc e i s n o t a g o o d m a r k e r . Un d e r t ho s e c o n di t io ns , c o m pa r a t ive c l i n ic a l t r i a ls or s t u di e s wi t h

p h a r ma c o d yn a m i c e nd p o i n ts a re c o ns id e r ed to m ea su r e th e e qu i v a le nce o f t wo p r o du c ts . I n ha la t io n p r od u c t s a n d n on ab s o r b ed d r u g p r od uc t s f al l i n to thi s c a te go r y. 4 . Th e ge ne r ic d ru g p r odu c t m a y d i ff e r fr om t he br a n d p r od uc t i n ph ys i c a l a p p ea r a nc e (i . e. , s i z e , c o l o r, s h a pe ) o r in th e am o u n t a nd t y pe o f e xc i p ien t s u s e d i n t h e fo rm u la t io n . 5 . A g e ne r ic d ru g p r od uc t m a y n o t d if f e r i n b ot h th e qu al i ta t i ve a n d t he qua n t it a ti v e c om p os it i on s f o r l iq u id s , i n je c t a bl es , s em is ol i ds , t r a ns d er m al p a tc h es , i nha l a ti on p r o du c ts , a nd op h th a lm ic p ro d uc ts , u n le ss a d equ a t e s a f e t y s t ud ie s h a v e b e en p e r f or m e d . 6 . B ef o r e a g e ne r ic dr u g p r o du c t is m a rk e te d , t h e m a nu f ac tu r e r m us t s ub m i t an Ab b r e vi a t e d N ew D r u g Ap p l i c a t i on ( AN D A) t o t h e F D A f o r a pp r o v a l. B ec a us e p r e cl in ic a l s a f e t y a n d e f fi c ac y s t u di es ha v e al r ead y b e en pe r f o rm ed fo r the N D A a p p ro ve d b r a nd p ro du c t, h um a n b io e qu i v al e nc e st u d ie s, in s te ad o f cl i ni c al t r ia ls , a r e ge ne r a ll y r eq u i re d f or t h e A N D A . Th e c he m i s tr y, m an u f ac tu r in g , a nd co n t r ol s r e q ui r em e nt s f o r t h e g ene r i c d ru g p r o du c t a re s im i l a r to th os e fo r th e b r an d na m e d r u g p r od uc t . G . S p e ci a l t y d r u g p r o d u c t s a r e e xi s t i ng pr o du ct s de v e lo p ed as a n e w de l i ve r y s ys t em o r fo r a n e w t h e ra p e ut ic in di c at io n . Th e sa f e t y an d e f fi c a c y of t he d r u g p r o du c t we r e es t ab l is hed i n t he in i ti al N D A - ap p ro v e d do sa g e f o rm . F o r exa m p l e , th e n i t ro g l yc e r in t ra ns d e rm al d e li v e r y s y s t em ( pa tc h ) wa s d e v e lo p ed af t e r e xp e r i en c e wi t h n i t ro g l yc e ri n s u bl in gu a l t a bl e ts .

II. PRODUCT DEVELOPMENT.F o r ea ch d ru g , v a r i ou s s t u d ie s a r e r eq u i re d t o d ev e l o p a s a fe , ef f ec t i v e, an d s t ab l e d o sa g e f o rm . A. N e w c he m ic a l e n ti t i es 1 . P r e fo r m u la t i on is th e c ha r ac t e ri z a t io n o f th e p h ys ic al an d c he m i c a l p ro p e r ti es of t h e a c ti v e dr u g s ub s t a nc e a nd do sa g e f o rm . Th e t h e r ap eu t ic in di c a t io n o f t h e d r u g a n d t h e r o ut e o f ad m i ni s tr a t io n di ct a te th e t y pe of d r u g p ro d uc t o r dr u g d eli v e r y s ys t em (e . g. , im m e di a te r e l ea s e , c o nt r ol l ed r el eas e , s up p os it o r y , p a r en t era l , t r a ns d er m al ) th a t n ee ds t o be de v e l op e d. a . P r ef o rm u la ti o n a c t i v i tie s a r e u su a ll y p e rf o rm ed d u ri n g t h e p re cl i ni c a l s ta g e . H o we ve r , t h es e a c ti v i ti es m a y c o n ti n ue in t o p ha se s I a nd II . b . Th e fo l lo wi n g i n fo r m a ti o n i s o bt a in ed d ur i ng p re f o rm u la ti o n . P.4

( 1 ) P h ys i c a l , i nc lu di n g pa r t ic le si ze an d s ha p e, cr y s t a ll in i t y, p o l ym o r ph is m , de ns i t y, s u r fa ce a re a , h y g r os c o pic i t y (a b il i t y to ta k e up and r e ta i n m o is t u re ) , a n d po wd e r flow ( 2 ) S o lu b i li t y, i n c lu di n g i n t ri ns ic di s s o lu ti o n , p H s o lu bi l it y p r o f i le , a n d g en e r al s o lu bi l it y c ha r ac t er is t ic s i n v a ri o us s o l v en ts ( 3 ) C h em i ca l , i nc lu d in g s u r fa c e en e r g y , p H s t ab il i t y p ro f il e , p K a, te m p e r at u r e s t ab i li t y ( d r y o r un d er v ar i o us hu m i di t y c o n di t io ns ) , a nd e xc i pi e nt in t e ra c t io n s

( 4 ) An a l yt i c a l m e t ho d s d e v e l op m e n t, in cl u di ng de ve l o pm en t o f a s t a bi li t y i n di ca t in g m e th o d ( m e as u r es b o th th e A P I a nd th e re l at e d su b s t a nc es ) , a nd c l ea n ing m e t ho ds 2 . F o rm u la t i o n d e ve lo pm e n t i s a c on t in u in g p r oc es s . I ni t ia l d r ug f o rm ul at i o ns a r e d e ve l op ed f or ea r l y c l in ic a l s tu di es . W he n t he s ub m iss i on of an N D A is co n s i d er e d, t h e m an u fa c tu r e r a t te m pt s to de v e l op th e fi na l (m a r k et e d) d os ag e f o rm . Th e do se of t h e d r u g a nd th e ro u te of a dm i ni s t r a ti o n a re im po rt a n t i n d e te rm i ni ng t he m o di f ic at i on s n ee d ed . a . I nj e c ta b le ( 1 ) A fi na l i n je c t a bl e d r ug p r od uc t i s u s u al l y de vel o p e d i n th e p r ec li n ic al ph a s e . ( 2 ) Ma j o r c o nc e rn s i nc lud e th e s t ab il i t y of th e d ru g in s o lu t io n a n d t he s te r i li t y o f t he p r o du c t. ( 3 ) B ec au s e f e w e xc i p ien t s a r e a ll o we d in in je c ta b le p ro d uc ts , th e f o rm ula t o r m us t c h oo se a f in a l p r od uc t ea r l y in t he de v e l op m e n t p r o c e ss . ( 4 ) I f t he f o rm ul at i on is c h a n ge d , b io a vai l ab il i t y s tu d ie s a r e n o t r eq u i re d f or i n t ra ve n ou s s ol u ti on in j ec t io ns be c au se th e p r o du c t i s i nj ec t ed di r ec tl y i nt o t he b o d y. ( 5 ) F or m u l at i on c h an g es m a y re q ui r e a cu t e t o xi c it y s t ud i es . b . T op i ca l ( fo r l oc a l a pp l i c at i o n ). In c l u de s a n tib a c t e r ia ls , a n ti f un g al s, c o r ti co s te r oi ds , a n d l oc al a ne s t h et ic s . ( 1 ) Th e fi n al d o s a ge f orm f or a t o pi c a l d r ug p ro du c t i s us u al l y de v e lo p ed d u r in g p h as e I s t u di es be c a us e a n y m a j o r f o rm ul a ti on c ha n g es m a y re q ui r e f u r the r c l in ic a l t r i al s . ( 2 ) Th e re l ea s e of t he d ru g f ro m t he m a t ri x i s m ea s u re d i n v it r o wi t h va r i ou s d i f fu si o n c e l l m o d el s . ( 3 ) S ig n if ic a nt p ro bl em s e n c o u nt e re d wi t h l oc a ll y a c ti n g t op ic a l d r ug pr o duc t s i n cl ud e l oc a l i r ri t a ti on , s k i n s e n is ti z a t io n a n d s y s t e m i c d r ug ab s o r p ti o n. c . To p i ca l (f o r s ys t e m i c d r u g a b s o rp t i o n) . In c l ud e s d r ug de li ve r y t h ro u gh t he s k in ( t r a ns de r m a l ) , m u c o u s m e m b ra ne s (i nt r a na s a l ) , an d r ec ta l m uc os a . ( 1 ) A pr o to t y p e f o rm u la tio n is d e ve lo p ed fo r ph ase I . ( 2 ) A fi na l to pi c a l d r u g pr o d uc t i s d e v el o pe d d u rin g p h as e I I I a f t er t he a va i la b le t e ch n ol o g y a n d d es i re d s y s t em ic l e ve ls a r e c on s i d e re d . d. Oral ( 1 ) P r ot o t y pe do s ag e f o rm s a r e o f te n d e v e lo pe d d u r in g th e p r e cl i n ic a l ph a s e t o e n su r e t h at t he dr u g is op t im a ll y a v a il ab l e a nd tha t t he pr o du c t di s s o l ves i n th e g a st r o in t es ti n al t ra c t . ( 2 ) I n t he ea r l y s t ag es o f p r o du ct de ve l op m e n t, ha r d g el a t in ca p su l e d os a g e f o rm s a r e of t en de v e l op ed f o r p h a se I c li ni c a l tr i al s. I f t h e d r u g sh o ws e ff ic ac y , t h e s am e d r u g f o rm ul a ti o n m a y b e u s ed in ph as e I I s t ud i es . ( 3 ) Fi n al p ro d uc t d e v el op m en t b e gi ns wh e n th e dr u g pr o c e ed s d u ri n g p has e II an d b e f o re in it i at i ng ph as e III c li ni c a l s t ud ie s . 3 . M a r k et e d P ro d uc t . Co n s i d er a ti o ns i n th e d e ve l op m en t o f a f in al do s ag e fo r m i n cl ud e th e f o ll o wi n g : a . C ol o r , s ha pe , s i z e , t as t e , v i s c os i t y , s en si ti vi t y , sk i n f ee l , a nd ph y s ic al a p p ea r an c e o f t he do s a ge f o rm b . S i ze a nd s h a pe of th e p ac k a g e o r c on t ai n e r

c . P ro d uc ti o n e qu i pm en t d . P r od uc t io n s i te e . C ou n t r y of o ri gi n i n wh i c h th e d r u g is to b e m an u f ac tu r e d f . C o un t r y in wh i c h t he dr u g wi l l b e m ar ke t e d B . P r o d uc t l in e e x t en s io n s a r e g e ne r al l y de f in ed as d ru g p r o du ct s c on t ai n in g a n N D A - a p p ro v e d d r u g i n a d i f fe r e nt do s a g e s tr e ng th o r i n a di f fe r e nt do s a ge f o rm ( e . g ., m o di f ie d re l ea s e , o r a l l iq ui d ) . 1 . O r a l p r o d uc t li n e e x te n s io n s a . Th e s im p le s t do s a g e fo r m t o d e v e lo p i s a di f fer e n t d os a ge s t r en g th of a d r ug in a t a b le t o r c a ps ul e . O n l y bi o eq u i v al e nc e s tu di es a re n ee d ed . P.5

b . A mo d i fi e d - re l ea s e do s ag e f o rm is m o re di f f ic u l t t o d e ve lo p wh e n o nl y a n i m m e di a te - r el e as e d os ag e fo r m e xi s t s . C li n ic al tr i a ls a r e n o rm a ll y r eq u i re d . c . C on si d er a ti o ns i n d e ve l op i ng th e s e do sa ge f o rm s a r e s i m i l a r t o t ho s e fo r t he fi n al d r u g p r od uc t (s ee I I. A . 3 ). d . M a r k e ti n g h as a r ol e i n th e c ho ic e o f th e d os ag e fo r m . e . B ec au s e t he o ri gi n al b r a nd d ru g p r o du c t in f o rm a ti o n co n t ri b ut es t o t he b o d y o f k n o wl e dg e a b ou t t h e d r ug , no p re f o rm ul a ti on is ne e d ed . Al l o t he r fa c t o rs c o ns id e re d f o r th e o r i gi na l p r o du c t ar e s i m i la r . If t he re l at i on b e t we e n in vi t r o di ss ol ut i o n a nd i n vi vo b i oa v a il a bi li t y is k n o wn , th e i n no v a t or c an p r og r e s s t o a fi ni s h e d d o s a g e f o r m r e la t i v el y q ui c k l y . f . R e g ul a t o r y a p p r o va l is ba s e d on th e f o ll o wi n g: ( 1 ) A na l y t ic al an d m an u fa c tu r i ng c o nt r ol s ( 2 ) S t ab il i t y i n fo r m a t io n ( 3 ) B io a v a il ab i li t y an d b io e q ui v a le nc e s t ud ie s ( 4 ) C li n ic al t ri al s (i n t h e c as e o f m o di f ie d - re le a se d os a ge fo r m s ) g . A ne w t h e r ap eu t ic in dic a ti o n f o r a d r u g r e qu i res ne w e f f i c ac y s t u d i e s a n d a ne w N D A. 2 . L iq u i d p r o du c t l i n e ex t e n si o ns a . I f t he c u r r en t m a rk e ted p r od uc t i s a l i qu i d p re pa r a ti o n , t he n t h e s am e fa c to r s a s f o r th e s ol i d o r al do s a ge f o rm s a r e c on s i de r e d ( s e e I I. B . 1. a , b , c , d , e , f an d g ). b . I f t h e m a r k e t ed p ro duc t is a s o li d o r al do s a g e f o r m a nd th e p r o du ct li ne e xt e n si o n i s a li q ui d , p ro d uc t d e v e lo p m e n t m u s t p r oc ee d wi th c a u ti o n b ec au se t he rat e an d e xt e n t o f a bs o r pt i on fo r li q ui d a n d s ol id do s a g e fo r m s m a y n ot be th e s am e . c . R eg u l at o r y a p p r o va l r e q ui r es ( 1 ) A na l y t ic al an d m an u fa c tu r i ng c o nt r ol s ( 2 ) S t ab il i t y i n fo r m a t io n ( 3 ) B io a v a il ab i li t y an d b io e q ui v a le nc e s t ud ie s ( 4 ) S a fe t y s t u di es (e . g ., d e p en di n g o n t he d ru g s u b st a nc e , lo c al i r r i ta t io n) ( 5 ) C li n ic al t ri al s , i f t h e ra t e a n d e xt e n t of d ru g ab s o rp t io n a r e d r as ti ca l l y a l t er e d f r o m t he o ri g in al do s a g e f o r m C . C o m b in a t io n p r o d uct s a re m a de u p o f t wo o r m o re r eg ul a te d c om p one n ts ( e. g . , d r u g /d e v ic e , b io lo g ic /d e vi c e, d ru g /b i ol og ic , or d ru g / d e vic e/ b io l og ic ) th a t a re

p h ys ic al l y , c h em i c al l y , or o t he r wi s e c om bi n ed o r m i xe d a nd p ro du c ed as a si n gl e e n t it y. 1 . Th e se m a y be t wo o r m o r e s e p a ra t e p ro d uc ts p a ck ag e d t og e th e r i n a s i n gl e p a ck ag e o r as a un i t a nd m a y be c om p os ed o f d ru g an d d e vic e p r o du c t s , d e v i c e an d b i ol o gi c p r od uc ts , or bi o lo g ic an d d r ug p ro d uc ts . 2 . A n e xa m pl e i s a n i nha l a ti on s t e r oi d ( e .g . , b ec l o m e t ha so n e i nh al a ti o n a e r os ol ) in wh i c h th e de v i c e c om p on e n t is im po r t an t fo r d e liv e r y o f t he s t e ro i d.

III. PREAPPROVAL INSPECTIONS (PAIs)A. Th e m a n uf ac t u ri n g f ac i li t y is i ns p ec t ed b y th e F D A a f te r an N D A , a bb r evi a t e d a n t ib io t ic dr u g a pp l ic at i on ( A A D A ) , o r A N D A i s s ub m it t ed an d b e fo r e t h e ap p li c a t io n i s a p p ro v e d . B . A P A I m a y al s o be in it i a te d i f a m a jo r ch an g e is r ep o r te d i n a s u pp l em en t a l a p pl ic a ti o n t o a n N D A, AA D A , o r A N D A . C . D u r in g th e PA I , t h e FD A i n v es t ig a to r : 1 . P e r fo r m s a ge ne r a l c u r r e nt go o d m an u fa c t u rin g p ra c t ic e (c G MP ) i n s pe c ti o n r e l at i ng s p ec i fi c a ll y t o t he d r ug pr o du c t in t e nd ed f o r th e m a rk e t 2 . R e vi ew s t h e d e v el opm e nt r ep o r t t o v er i f y th a t t h e d r ug p ro du c t h as e no u g h s u pp o r ti ng do c um en t at i on t o e ns u re a v al id a te d pr o d uc t a n d a ra t io n al e f or t h e m a nu f ac tu r i ng di r ec ti o ns 3 . C o ns u l ts th e c h em is tr y , m an u f ac tu r in g , a nd c o n t r ol ( C MC ) s ec t io n o f th e N D A , A A D A , o r A N D A a nd de te r m in es th e c ap a bi li t y o f t h e m an u fa c t u r er t o p rod u c e th e d r u g p r od uc t as d es c ri b ed P.6

4 . V e r if i es t he t ra c e a bi lit y o f th e i n fo r m a t io n s ubm i tt e d i n t he C MC s e c ti on t o t h e o r i gi n al l a bo r a to r y n ot e bo o k s , e le c t ro ni c i n fo rm a ti o n , a nd ba tc h re c o r ds 5 . V e r if i es a nd en s u r es t h a t al l th e q u al it y s y s tem s a r e i n p la ce to m a n ufa c tu r e t h e p r o du c t s o it r e ta in s t h e i d en t i t y , s t re ng t h , q ua li t y, a nd pu r i t y o f th e d r u g pr o d uc t t h a t we r e a pp r o v e d b y t he c e n te r . 6 . R ec o mm e n ds ap p ro v a l fo r th e m an u fa c tu r e o f t h e d r ug p ro du c t b as ed o n th e s t a tu s o f t h e i ns pe c t i on

IV. SCALE-UP AND POSTAPPROVAL CHANGES (SUPACs)A. P u r p o s e . Th es e g ui de l in es a re in t en d ed to r ed u c e th e n u m b e r o f m anu f ac t u ri n g c h an g es th a t r eq u i re pr e- a p p ro va l b y t h e F D A . Th e gu id e li n es a r e p u bl ish e d b y t he F D A o n t h e I nt e r ne t (h t tp: / / ww w. f d a . g o v / c de r /g u ida n c e / in d e x. h t m ) . B . F u nc t i o n. Th es e g u ide l in es p ro v i d e r ec om m e nd a t io ns to s p on s o r s o f ND A s , A A D A s , a n d A N D A s d u rin g th e p os t ap p r o v al pe r io d wh e n 1 . Ma k i ng s l ig h t c ha ng e s i n t h e a m o un t of th e e xc i p i en t to ai d i n t h e p r oce s s i ng of t h e p r o du c t du r in g s c a l e-u p 2 . C ha n gi n g t he s it e o f m a nu f ac tu r e

3 . S ca l i ng u p ( in c re as i ng ) o r s ca l i ng d ow n ( d ec r e a s i ng ) th e b a tc h s i ze of t h e f o r m u l at io n 4 . C ha n gi n g t he m a nu f ac t u r in g p ro c es s o r eq u i pm e n t C . Th e F D A m us t b e n o tif i e d a bo u t a p r o po se d c ha n g e t o a d r u g p r od uc t th r o ug h d i f fe r e nt r eg u l a to r y d o c u m e n ta t i on , d e pe n di ng o n th e t y pe of c h an g e p ro p os e d. 1 . An n u a l re p o r t . C h an ge s th a t a re u nl ik el y t o h av e a n y d et ec t ab l e e ff ec t o n f o r m u l at io n qu al i t y a n d pe r f o rm an c e ca n b e i ns t itu t e d wi t h o ut ap p r o v al b y t h e F D A a n d re po r t ed an n ua ll y . Exa m p l e s o f t h es e c h a ng es in c l u de : a . C o mp l ia n ce wi t h an of f i c i al c o m p en d iu m b . L ab e l d es c r i p ti o n o f t h e d r u g p ro d uc t o r ho w i t is s u pp li e d ( n ot in v o l vin g do s a g e s t r en g th o r d os ag e f o rm ) c . D el e ti on o f a n i n g re d ie n t th a t a f fe c t s o n l y t h e c o lo r of th e p r o du c t d . E xt e n s io n o f th e e x pi ra t i o n d a te ba s e d o n fu ll s h el f -l i fe da t a o b ta in e d fr o m a p r o t oc ol ap p ro v e d i n th e a p pl ic a ti on e . C o n ta i ne r an d c l o su re s ys t e m f o r t he d ru g p ro d uc t (e xc e p t a ch a ng e in c o nt a in e r s i z e f o r n on s o li d do s a g e f o rm s ) ba se d o n eq ui v a l en c y to t he app r o ve d s ys t em u n de r a p r ot oc o l a p p ro v e d i n th e a pp l ic at io n o r p ub li s h e d i n a n o f fic i al c om p en d iu m f . A d di t io n o r d e le t io n o f a n a l t e r na t e a na l yt i c a l m e t h od 2 . C h an g es be i n g e f fe ct e d ( C B E ) s u p pl e me n t . C h a n ge s t ha t pr o ba b l y wo u ld no t h a ve an y d e te c t a bl e e f fec t bu t re qu i r e so m e v a li da t i on ef f o rt s r e qu i re s p ec i fi c d o cu m e n ta t io n , d ep e nd in g on th e c ha n ge . A s upp l em e n t is s ub m i t t ed , a nd t he c h an g e c a n b e i m p l em ent e d wi t ho u t p r e v io us ap pr o v a l ( C B E -0 ) b y th e F DA o r , i n s om e c as es , th e F D A has 30 da y s to r e v ie w t h e c h a n ge ( C B E -3 0 ) . F D A m a y r e j ec t t h is su pp l em en t . E xa m ple s o f re a s o ns fo r s u bm it ti n g a s u pp l em en t i nc l ud e a . Ad d i t i o n o f a new s pe c i f ic a t io n o r te s t m e t ho d o r c h a ng es in m e th o ds , fa ci li t ie s , o r co n t ro ls b . L ab e l c ha n g e t o a dd o r s t r e ng t he n a c o nt r a ind i c a t io n , wa r n i ng , pr e c au t i on , o r a d ve r s e r ea c t i on c . Us e o f a d i f fe r e n t f a ci l i t y t o m an u fa c tu r e t he d r u g s ub s t a nc e a nd d ru g p r o du c t ( t h e m an u fa c tu r in g p r oc e s s in t he ne w f a c i l it y d oe s n o t d i ff e r m at e ri a ll y f ro m th a t i n t h e fo rm e r f a c i li t y , an d th e ne w f a c il it y h as r ec eiv e d a s a ti s f ac t o r y c G MP i ns p ec ti o n wi t h i n th e p r e v i ou s 2 y ear s c o v e r in g t h at m a nu f act u r in g pr oc e s s ) 3 . P r e -a p p r o va l s u pp l em e n t . C h an g es th a t c o u ld h a v e a s ig n if ic a nt e ff ec t on f o r m u l at io n qu al i t y a n d pe r f o rm an c e r eq u i re s p ec if i c d oc um en t a ti on . Th is s u pp l em en t m us t b e a p pr o v e d be f o re th e p r op o se d c h a n g e is in i ti a te d . Ap p r op r i at e e xa m p l es fo r p re - ap p r o va l s u pp le m en t a r e : a . A dd i ti o n o r d el e ti o n o f a n in g r ed i e nt b . R e la xa t i o n o f t h e l im its f or a s p ec i f ic a t io n P.7

c . Es t ab li s hm en t o f a n ew r eg u l a to r y a n a l yt i c a l m e t h od d . D e le t io n o f a sp e ci f i ca t i o n o r re g ul a to r y a na l yt i c a l m e th od

e . C ha n ge in th e m e th o d o f ma n u fa c tu r e of th e dr u g pr o du c t, in cl ud i ng cha n gi n g o r r e l a xi n g a n i n - pr oc e s s c o n t r ol f . E xt e n s io n o f th e e x pi r a t i o n d a te o f t he d ru g p ro d uc t b a s e d o n d a ta ob ta i ne d u n d er a n e w o r re v i s ed s t a b il i t y t e s t in g p r o to c o l th a t wa s b e en ap p ro ve d in t he a p pl ic a ti o n D . W hen an y c h a ng e t o a d r ug pr o du c t is p ro po s e d , th e m an u fa ct u r er m us t s h o w t h a t t h e r es ul t an t d ru g p ro d uc t i s b i oe q u i va le n t an d t he r a pe u t ic a l l y e q u i va l e n t to t h e o r i gi na l a p pr o v e d d ru g p ro du c t ( s ee C ha p te r 7 ) . 1 . A m i n o r c h an g e is a c h an g e t ha t h a s m i ni m al p o te n ti a l t o h a v e a n a d ve r s e e ff e c t o n th e i d en t it y , s t r e ng t h, q u al i t y, p u ri t y , or po t enc y o f t h e p r od uc t a s t h e y m a y r e l at e to th e s a fe t y o r e f fe c ti v e n es s o f t he p ro d uc t . I f t h e p ro p os ed ch an ge is c o ns id e re d m in o r b y t h e F D A , bi o eq u i val en c e m ay b e de m o n s t r a te d b y com p a ra t i v e d i ss ol u ti on p ro f il es f or t he o ri g in a l a nd ne w f o r m u l a t io ns . 2 . A m a j o r c ha n g e is one t ha t ha s s u bs t an t ia l p ot e n ti a l t o h a v e a n a d v e rs e e f fe c t o n th e i d en t it y , s t r e ng t h, q u al i t y , p u ri t y, or po t enc y o f a p ro d uc t a s t he y m a y r el a te t o t he s a fe t y o r e f fe c ti v en e s s o f th e p r o du ct . If t he p r op os ed c h a ng e i s c on s id e re d m a jo r b y t h e F D A , b i oe qu i v a le n c e m us t be de m on s t ra t ed b y an in vi v o b i oe q ui v a l en c e s t ud y c om p a ri ng t he or i gi n al a n d n e w f o r m u l at i on s.

V. GOOD MANUFACTURING PRACTICES (GMPs)a r e re g ul a ti o ns d e v e lo ped b y t he F D A. G MP s a r e m i ni m u m r e qu i re m e n ts th a t th e i n du s t r y m us t m ee t wh e n m an u fa c tu r in g , p r oc es sin g , p ac k i n g, o r h ol d in g hu m an an d ve t e r i na r y d ru gs . Th es e r e g ul a ti o ns , a ls o k no wn a s c G M P s, es t ab li s h c ri te r i a f o r p e r so nn e l, f ac il i ti es , a n d m an u fa c tu r in g p r oc es s es t o e ns u re th a t t he f in is h e d d r ug p r o du c t h as th e c o rr ec t id e n ti t y , s t r en g th , q u al i t y, a nd pu r i t y c h ar ac t e ri st ic s . A. G o o d Ma n u f a c t u ri n g P r a c ti c e s a r e d esc r i be d in t he C o de of Fe d e ra l Re g ul a ti o ns ( C F R ) , t it l e 2 1, s e c t io n s 2 1 0 a n d 2 11 . B . Q u a l i t y c o n t r o l ( Q C ) i s th e g r ou p wi t hi n t h e m a n u fa ct u r e r t ha t i s r es p on s ib le f o r e s ta b li sh in g pr oc e s s a n d p r o du ct sp ec i fi c a t io ns . 1 . S pe c i fi c a ti o n s a re t he c ri t e ri a t o wh ic h a d ru g p r o du c t s h ou l d c o n fo r m t o be c o ns id e re d h a v i ng ac c e pt a b le qu al i t y fo r it s i nt e nd e d u s e . 2 . Th e Q C un i t t e st s th e p r o du c t an d ve ri f ie s t hat t h e s p ec i fi ca t io ns a re m e t . Q C t e s ti ng in c l u de s t he ac ce p t a nc e o r r ej e c ti o n o f t h e i nc om i ng r a w m a t e ria l s, p a ck ag i ng c om p on e nt s , d r u g p r od uc t s , wa t e r s ys t e m , a nd en vi r on m e n ta l c o nd i ti on s ( e . g ., he a ti n g, v e n ti la t ion , ai r - c o nd i ti o ni ng , ai r qu a li t y , m i cr o bi al lo a d ) t ha t e xi s t d u r in g th e m an u fa c t u ri n g p r oc es s . C . Q u a l i t y a s s u r a n ce (Q A) i s t h e g r ou p wi t hi n th e m a nu f ac t ur e r t h at de te r m in es t h a t t h e s y s t em s a nd f ac i l it i es ar e a d eq u at e a n d th a t th e wr i t te n p r oc ed u re s a r e f o l lo we d t o e ns u re th a t th e fi n is he d d r ug p ro d uc t m ee t s t he ap p li c a bl e s pe c if ic a ti o ns f o r qu a li t y . P.8

STUDY QUESTIONS

D i r e c t i on s : E a c h s t a te m e n t i n t h is s ec t io n c an be c o r r ec t l y c om pl e te d b y o n e o r m o r e o f th e s ug g es t ed ph r a s e s . C ho o s e th e c o r re c t an s we r , A - E: 1 . H ea l t h y h u m a n vo l u nt e e r s a r e us e d i n d r u g d e ve l o pm e n t f o r I . p ha s e I te s t in g af t e r th e su b m is s io n of a n i nve s t i g a t io n al n ew d r u g ( I N D ) a p p l ic a t io n . I I . ge n e r ic d r ug de ve l op m e n t f o r a n ab b r e vi a te d new d r u g a p pl i ca t i on ( AN D A) s u b mi s si o n . I I I . ph a se II I te s t in g ju st b e f o re t he s ub m is s ion o f a n ew d r u g a p p li c at i o n ( N D A) . A i f I o nl y is c o r r ec t B i f II I on l y is c o r re c t C i f I a nd I I a r e c o r r ec t D i f II an d II I ar e c o r re c t E i f I, I I, an d I I I a r e c o r re c t V i e w A n s we r 1 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 2 . T h e r eq u i r e d i n f o rm a t io n c o n t ai n ed i n a new d r ug a p pl i ca t i on ( N D A) t h at i s no t in c l ud e d i n th e a b b r e vi a te d new d r u g ap p l i ca t i on ( AN D A) c o n s i s t s o f I . p r ec l i ni c al a ni m al t oxi c i t y s t u d i e s . I I . cl i n ic a l e f f ic a c y s t u d i e s . I I I . hu ma n sa f e t y a n d t o l e r a nc e s t u di e s. A i f I o nl y is c o r r ec t B i f II I on l y is c o r re c t C i f I a nd I I a r e c o r r ec t D i f II an d II I ar e c o r re c t E i f I, I I, an d I I I a r e c o r re c t V i e w A n s we r 2 . T h e a n sw e r i s E [s e e] . 3 . A p r o d u c t l in e e x te n s io n c o n ta i n s t h e new d r u g a p pl i ca t i on ( N D A) a p p r o ve d d r ug i n a n ew I . d os a ge f o rm . I I . do s ag e st r e n gt h . I I I . th e r a pe u t ic in d i ca t io n . A i f I o nl y is c o r r ec t B i f II I on l y is c o r re c t C i f I a nd I I a r e c o r r ec t D i f II an d II I ar e c o r re c t E i f I, I I, an d I I I a r e c o r re c t V i e w A n s we r 3 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . D i r e c ti o ns : E a c h s ta t em e nt in th is s ec t io n c a n b e c o r r ec t l y c om p le t ed b y on e o f th e s u gg es t ed ph r as es . C hoo s e t he b e s t a ns we r . 4 . T he r eg u l at i o ns de ve l o p e d b y t h e U . S . F o o d a n d D r u g Ad m i n i st r a t i on ( F D A) f o r t h e p h a rm a ce u t ic a l i n d u st r y f o r m e e t i ng t he m in i m um r eq u i r em e n ts i n th e m a n u fa c tu r i n g , p r o ce ss i n g , p ac k in g , o r h o ld in g o f h u ma n a n d ve te r in a r y d r u g s a r e kn ow n as ( A ) g oo d m an u fa c tu r in g p r a c t ic es ( G MP s ) . ( B ) q ua l it y a s s ur a nc e ( Q A ) . ( C ) q u al it y c on t r ol ( Q C ) .

( D ) p r e -a p pr o v a l i ns pe c tio n ( P A I) . ( E ) sc a le - up an d p os t - app r o v a l c ha ng e s ( S U P A Cs ) . V i e w A n s we r 4 . T h e a n sw e r i s A [ se e] . 5 . T h e u ni t w i t h i n t h e p h a r ma c eu t i ca l m a n uf ac t u r e r th a t e n su r e s th at t h e fi n is h e d d os a ge fo r m h as m e t al l th e s p ec i f ic a t ion s f o r i t s i n t en d ed u se i s t he ( A ) a na l y t ic al m e t ho ds un i t . ( B ) m ar k e t in g a n d s al es u n i t. ( C ) p r e -a p pr o v a l i ns pe c tio n ( P A I) un i t . ( D ) q u al it y a s s u ra nc e ( QA ) u ni t . ( E ) q ua l it y c on t ro l ( Q C ) u n i t. V i e w A n s we r 5 . T h e a n sw e r i s E [s e e] . 6 . M a n u fac t u r e r s m a y m a k e a c ha n g e i n t h e f o r mu l a ti o n a f t e r m a r ke t ap p r o va l . I f t he c h an g e i n th e fo r m u la ti o n is c o n si d e r ed a m i no r c han g e , th e m a nu f ac t u r e r n e e ds t o re p o r t t h e c han g e to t he FDA only in the ( A ) a nn u al r ep o rt . ( B ) p r e -a pp r o v a l s u p pl em e nt . ( C ) i n v es t ig a ti o na l n e w dr u g ( I N D ) s u bm is s i o n. ( D ) c ha n ge s b ei ng e ff ec te d s u pp l em en t , 3 0 d a y s ( C B E - 3 0 ) . ( E ) n o r e po r t i s r e qu i re d f o r a m i n o r ch a ng e . V i e w A n s we r 6 . T h e a n sw e r i s A [ se e] . P . 9

ANSWERS AND EXPLANATIONS1 . T he an sw e r is C (I , II) [ s e e I. C . 2 .b ; I . F .2 ] . P h a se I t es t in g i s t he f irs t s e t o f h um a n st u di es p e r f or m e d d u r in g n e w d ru g d e ve l op m e n t. P ha s e I s tu d ie s e s t a bl is h t h e t ol e ra n c e an d t o xi c i t y of t he d r u g i n h u m a ns . Bi o eq ui v a l en c e s t ud i es fo r g e ne r ic d ru g d e v e l op m e n t a re m o st o ft e n p e r f or m e d i n h e al t h y h um a n v o l un t ee r s . Th e se st u d ie s es t ab l is h t he bi o eq u i v al e nc e o f t he ge ne r ic d ru g p r odu c t a ga i ns t t h e b r an d d ru g p ro du c t. P ha se I II t es t i n g e nt a il s l a r ge - sc al e , m u l ti c e n te r c l in ic al st u di es pe r f or m ed i n p at i en ts wi t h th e d is e a s e o r c o nd i ti on t o b e t r ea t ed . P h a s e I II s t ud i es d e t er m in e th e s a fe t y an d e f f ic ac y o f t he d r u g i n a l a r ge pa t ie n t po p ul a ti o n. 2 . T he an sw e r is E ( I , II, a nd I II ) [s e e I . C .5 ; I. F .6 ] . Th e d e v e lo pm e nt of a n ew d r u g r e qu i re s e xt e n s i ve t o xi c i t y a n d e f fi c a c y t es t in g i n a n im al s a n d h um an s . Th e N D A d oc um en ts al l s t ud i es pe r f or m e d on th e d ru g . Th e A N D A i s u s e d f o r g e ne r ic d ru g p r o du c t s u bm is sio n s . Th e ge ne r ic d ru g p ro d uc t i s s im i la r to th e o r ig i na l b ra n d d r ug p ro d uc t t h at has al r e ad y b ee n m a rk et e d. B e c a us e t h e e f fi c ac y , s a fe t y , an d t o xi c i t y o f t hi s d r ug p ro du c t h a ve b e en s t ud i ed an d d o cu m e n te d , f u r th e r s tud i es of t hi s n at u re a re un n ec es s a r y . 3 . T he an sw e r is C (I , II) [ s e e I. D ] . P r o d uc t l in e e xt e n s i on s a r e de v e lo p ed af t e r f u r the r s t u di es wi t h th e o r ig i na l N D A a p p ro ve d d r u g p r od uc t . F r o m t he s e s t u di es , th e m a nu f ac tu r e r m a y d e v e lo p a n e w d o sa g e f o rm (e . g. , c o nt ro l le d - re l ea se p ro d uc t ) o r a ne w d o s ag e s t re n gt h . A n e w t h e r ap eu t ic in di c a t io n req u i re s a n N D A.

4 . T he an sw e r is A [ s ee V ] . Q u a l it y c on t r ol an d q ua l it y a s s u r an c e fo l lo w G MP r e g ul a ti on s t o e ns u r e t ha t t he f i n is he d p r od uc t m e et s al l ap pl ic a bl e s pe ci f ic at i on s fo r q u al i t y . Th e F D A m a y i n sp ec t a m a n uf ac t u ri ng s i te ( P A I ) b ef o r e t he d rug a pp li c a t io n i s a p pr o ved . I n a d di t io n , t h e F D A m us t be n ot i fi e d a bo u t a n y p r op o s e d c ha n ge s t o a n a pp r o v e d d r ug p r o du c t. 5 . T he an sw e r is E [ s e e V . B ] . Th e Q C u n it pe r f o rm s t he a pp r op r i at e t es t s o n t he d os ag e f o rm . P A I is per f o r m e d b y F D A c om pl ia nc e i ns p ec to r s , wh o e xa m i ne t he pha r m ac e u t ic al m a nu f ac tu re r a nd r e v i e w t h e p r oc e du r es an d r ec or d s f o r m a n uf ac tu r i ng t he fi ni s he d d os age f o rm b e f o re th e a dm i ni s t r a ti on g r a nt s m ar k e t ap p ro v a l . Th e a na l y t ic al de ve l op m e n t u n it d e ve l op s t he an a l y ti c a l m e th o ds u s ed in te s t i ng t h e d r u g p ro d uc t . 6 . T he an sw e r is A [ s ee I V . C . 1] . A l l c h an ge s i n t h e f o rm ula t i on m us t be re p o rt e d to t he F D A . A m i no r c h ang e is a c h an g e t ha t h a s m i ni m al p o te n ti a l t o h a v e a n a d ve r s e e ff e c t on th e i d en t ity , s t r en g th , q u al i t y , p u ri t y , o r p ot e nc y o f t he p ro du c t a s t he y m a y re la t e t o th e p r o du c t 's s a fe t y o r e f fe c ti v e n es s. C h an ge s t h at a re u nl ik el y t o h a v e a n y de t ec t ab l e e f f ec t o n f o rm u la t io n q ual i t y an d p e r fo r m a nc e c an b e i ns t it u t ed wi t h ou t a pp r o v a l b y t h e F D A a nd ne ed on l y to b e r e po r te d i n th e a n nu a l r e po r t .

2 Pharmaceutical Calculations and StatisticsR i c c a r do L . B o n i

I. FUNDAMENTALS OF MEASUREMENT AND CALCULATION.Th e p h a rm ac is t i s o ft e n re q ui r e d t o p e rf o rm o r e va l ua t e a v a r ie t y of c a lc ul a ti on s i n h is o r h er p r ac t ic e. Ma n y o f t he s e c a lc ul a ti on s i n v o l ve t he u s e o f d i re c t o r i n v e rs e p r o po r t io ns . D im e ns i o na l ( o r u n it ) an a l ys i s a n d a p p r o xi m at i o n c a n be us e fu l i n s ol v i n g t he se p ro b le m s . In di m e ns io n al a n al ys is , d im e ns io ns ( o r u n i ts ) a r e i nc lu d ed wi t h e a ch nu m b e r u se d i n t h e c a lc ul a ti on . U ni ts c o m m o n to t he nu m e r a to r a n d d e n om in a to r m a y be c a nc el e d a nd th e re m a i ni n g u ni t s p r o vid e t h e u ni ts f or t he fi n al an s we r . I n a p p ro xi m a t io n , e ac h n um b e r us e d i n t he c a lc ul at i o n is r ou n de d t o a s i ng le s i gn i fi ca n t d ig i t. Fa c to r s c om m o n to th e n um e r at or a n d d en om in a to r m a y be c a nc el e d a nd th e a ns we r t o th is ap p ro xi m a t io n s ho u l d be r ea so n ab l y c l os e t o t he fi n al e xa c t a ns we r . A. R a t i o a n d p r o po r t i o n 1 . R a t io . Th e r e la t i v e m a g ni t ud e of t wo li k e qu an t i ti es is a r a ti o , wh i c h is e xp r e s s ed as a f r ac ti o n. C e r t a in ba si c p r in c i pl es a p pl y t o th e r a ti o , a s t hey d o to al l f r ac t io ns . a . W he n t h e t wo t e rm s of a ra t io a re m u lt i pl ie d o r d i v i de d b y t he s a m e n u m b e r , t he v a lu e o f th e r a t io is u nc h an g ed .

b . Two r a t i os wi t h th e s am e v al u e a r e e qu i v al e nt . E q u i val en t ra t io s h a ve e q u al c r os s p r od uc ts and e qu al r ec ip r oc a ls . F o r e xa m p l e :

and 1 6 = 3 2 = 6 I f t wo r a ti os a re eq u al , th e n t h ei r re c i p r oc al s a r e e q ua l :

2 . P r o po r t i o n. Th e e xp re s s i on of t he eq u al it y o f t wo r a t i os i s a p ro po r t io n. Th e p r o du c t of t he e xt r em es is eq ua l to th e p r o du c t o f t h e m ea ns fo r an y p r o po r t io n . F u rt h e rm o re , t h e n um e ra t o r o f t h e o ne f r ac ti o n e qu a ls t h e p r o du c t o f i ts de n om in a to r a nd th e o t he r f ra c t i on ( i . e ., on e m is s i ng t er m c a n a l wa ys b e f o un d g i v en t he o th e r t h r ee te r m s ) . Mo s t ph a rm ac eu t ic al c a lc ul a ti on s c an be pe r fo r m ed b y u s e o f p ro p o rt io n . a . P r o pe r r a t io s . S om e p h a rm ac is ts us e p r op e r ra t i os (i n wh ic h s im il a r u n i ts a r e u s e d i n t h e n um e r at o r a nd d en om in a tor o f e ac h ra t io ) in th e ir p r o po r t io n c al c u l at i on s . S e v e r a l e xa m p le s f o ll o w. ( 1 ) I f 2 40 m L of a c o u gh s y r u p c on t ai ns 48 0 m g of d e xt r o m et h or p ha n h yd r o b ro m i d e, t he n wh a t m as s o f d r ug is c o nt ai ne d i n a c h i ld ' s d os e , 1 t e as p oo n fu l (5 m L ) o f s y r u p ?

P.11

( 2 ) I f a c hi l d 's do s e ( 5 m L ) o f a c ou g h s yr u p c o n ta i ns 10 m g o f d e xt r o m e th o r ph an h y d rob r o m i de , wh a t m as s o f dr u g i s c on t ai n ed in 24 0 mL?

( 3 ) I f t he am o un t o f d e xt r o m et h or p ha n h y d r o br o m i d e i n 2 40 m L of c o ug h s yr u p i s 4 80 m g , wh a t wo u ld be t he vo lu m e r eq uir e d fo r a c h i ld ' s d os e o f 1 0 mg?

( 4 ) H o w m an y m il li g ra m s o f de xt r o m e th o rp h an bas e (m ol e c u la r we i gh t = 2 7 1 .4 ) ar e e q ui v a l en t t o 1 0 m g o f de xt r o m e th o rp ha n h y d ro b ro m i d e ( m o le cu la r we i g ht = 3 52 .3 ) ?

b . M i x ed r a t io s . S om e ph a r m a c i st s u s e m i xe d r at i os ( in wh i c h di ss im il a r u n i ts a r e u s e d i n t h e n um e r at o r a nd d en om in a tor o f e ac h ra t io ) in th e ir p r o po r t io n c al c u l at i on s . S u c h c o m p u ta t io n s g en er a l l y g i v e c o r re c t a ns we r s , p r o vi di n g t he c o nd i ti o ns i n wh i c h m i xe d r a ti os c an n o t b e us e d a r e kn o wn . A l a t er e xa m p le s h o ws m i xe d r at i os l e ad in g to fa il ur e in t he c as e of di lu t io n, wh e n i n v e rs e p r op o r ti o ns a re r eq ui r e d. Fo r i n ve rs e p r op o r t i on s , s i m i l a r u n i ts m us t b e u s e d i n the n um e ra t or a nd de no m in a t o r o f e ac h r a ti o . F o l lo wi n g i s a n e xa m p l e o f a m i xe d ra t io c a lc ul a tio n us in g t h e p r e v io us p r o bl em .

Th e s a me an sw e r i s o b ta i ne d i n th is e xa m pl e whe t h e r we u s e p ro p e r r a tio s , wi t h s im il a r u ni t s i n n um e r a t or an d d e no m i n at o r , o r m i xe d r a t io s . Th is is no t t h e c as e wh e n d ea li n g w i t h i n v e rs e p r op o r ti o ns . 3 . I n ve r se p r op o r t i on . Th e m os t c om m o n e xa m p l e o f t h e n ee d fo r i n ve rs e p r o po r t io n f o r t h e p ha r m a c is t i s t he ca s e of d il u ti o n . W he re as in th e p r e vi ou s e xa m p l es o f p ro p o r ti on t he re l at i on s h i ps i n vo l ve d d i re c t p r o po r t io n , t he c a s e of di l u ti on c a ll s f o r a n i n v e rs e p r op o rt i on ( i. e ., as vo l u m e in c re as es , c o nc en t r a ti o n d ec re a s e s) . Th e n ec es s i t y o f u si ng in ve rs e p r o po r t io ns fo r di l ut i on pr o b le m s is s ho wn i n th is e xa m p l e . I f 1 20 m L of a 1 0 % s t o c k s o lu t i on i s d i lu t ed t o 2 4 0 m L, w h a t i s th e fi na l c o n ce n t r a ti o n ? U s i n g i nv e r s e p r o po r ti o n,

A s e xp e c te d , t he fi n al c on c en t r at i on is o n e h al f t he o ri g in a l co nc e nt r a ti o n b e ca us e th e v ol um e i s do u bl e d. H o we v e r , if t he p h a rm ac is t a t t em pt s t o us e d i r ec t p r op o r ti o n a nd neg l ec ts t o es t im a te an app r o p ri a te an s we r , th e

r e s ul ti n g c al c u la t io n wo ul d pr o v i de an an s we r o f 2 0 % , wh i c h is t wi c e t he a c tu a l co n c e n tr a ti o n.

P.12

L i ke wi s e , t h e p ha rm a c i s t u s i n g m i xe d r a t io s f ai ls i n th is c a se .

and

B . Al i q u o t . A p ha r m a c i s t r e q ui r es th e a li q uo t m e th o d o f m ea s ur em e nt wh e n t h e s e ns i t i vi t y ( t h e s m all e s t qu a nt i t y th a t c an be m e as u re d wi t h t he r e q ui r e d ac c u r ac y a nd p re c is io n ) o f t h e m e a s u r ing d e v ic e is no t g re a t e n o ug h f o r t h e r e qu i re d m e as u re m e n t. A li q uo t c al c ul a ti on s c an be us ed fo r m e as u re m e n t o f s ol id s or l iq u id s, al l o wi n g t he pha r m ac is t t o re al i z e th e r e q ui r e d p re c i s i o n t h ro ug h a p r oc ess o f m e as u r in g a m u l ti p le of th e de si re d a m ou n t f ol l o we d b y d il u tio n an d f i na ll y s el ec t io n a n d m ea s u r em e nt of an a l iq u ot pa r t th a t c o n ta i ns t h e d es i re d a m o u nt o f m a t e ri a l. Th i s e xa m p le p r o bl em in v o l v es we i g hin g b y th e a li q uo t m e th od, u s i ng a p r es cr i pt i on b a la n ce . A p r es c ri p ti on ba l an c e ha s a s e ns i ti v i t y r eq u ir em e n t o f 6 m g . H o w wo u l d yo u we i g h 1 0 m g o f d r ug wi t h a n a cc u ra c y o f 5% , us in g a s u i ta bl e d i lu en t ? 1 . Fi r s t, c a lc ul a te th e l ea s t we ig h ab l e q ua n ti t y fo r t he ba l an c e wi t h a s e ns it i v i t y re q ui r em e nt of 6 m g , as s um in g 5 % ac c u r ac y i s r e qu i re d .

2 . N o w i t i s o b v io us t ha t a n al iq u ot ca lc ul a ti o n is r e q ui r e d b ec au s e 10 m g o f d r u g i s r eq u i re d , wh e r e as t he le as t we i gh a bl e q ua n t it y i s 1 20 m g t o a c hi eve t h e re q ui r ed pe r c e n ta g e o f e r ro r . Us in g t h e l ea s t we i g h a bl e q u an t it y m et ho d o f al i qu o t m e as u r em en t , u s e t he s m al le s t q ua n ti t y we i g h a bl e o n t h e b al an ce a t ea ch s t e p t o p r es e r v e m a te r i al s . a . W ei gh 12 1 0 m g = 12 0 m g o f dr u g. b . D il u t e t he 12 0 m g o f dr u g ( fr om s t e p a ) wi t h a s u it a bl e d il u en t b y g e om e t ri c a l d il u ti o n t o ac h ie v e a m i xt u r e t h at wi l l p r o v i de 10 m g o f dr u g in e a ch 12 0 -m g a li q uo t . The am o un t o f di lu e nt t o be us e d c an be de t er m i n ed t h r o ug h p r o p o r ti o n .

c . W eig h 12 0 m g ( 1 /1 2 ) o f t he to t al m i xt u r e , wh i ch wi l l c o nt a in th e re q ui r ed 1 0 m g o f dr u g.

II. SYSTEMS OF MEASURE.Th e p h a rm ac is t m us t b e f a m i l ia r wi t h th r e e s ys t e m s of m e as u re : th e m e t ri c s ys t e m a n d t wo c om m o n s y s te m s of m e as u re ( the a vo i r d up o i s a nd a p o t he c a ri e s' s y s t em s ). Th e p r im a r y s ys te m o f m e as u re in ph a rm ac y a nd m e di ci n e is th e m e tr ic s ys t em . Mo s t s tu d en t s f in d i t e a s i es t t o c o n v er t m e as u re m e n ts i n th e c om m o n s ys te m s to m e t ri c u n i ts . A t ab le o f c o n ve rs io n e q ui va l en t s is p ro v i de d an d s h ou l d b e m e m o r i ze d b y t h e p ha r m a c i s t (s e e A p p en d i x A ) . Th e m e t ri c s y s t em , b ec a us e o f i ts un i v e r s a l a cc ep t an c e an d b r o ad us e , wi l l no t b e rev i e we d h e r e. A. Ap o t h e c a r ie s ' s ys t e m o f fl u i d m ea s u re . Th e a p ot h ec a ri es ' s ys t em of f l u id m e as u re is s um m a ri z e d in A pp en d i x A . B . Ap o t h e c a r ie s ' s ys t e m f o r m e as u r i ng w e i gh t. Th e a po t he c a r ie s ' s ys te m f o r m e as u ri ng we i g h t i nc l u de s u ni t s o f g r ai ns , s c ru p le s , d r am s , ou nc es , an d p o u nd s ( s e e Ap p en di x A ) . C . Avo i r d u p o i s s ys t e m o f m ea s u ri n g w ei g h t. Th e a voi r du p oi s ( A V ) s ys t em o f m e as u ri ng we ig h t i nc l ud es th e g r a in , ou n c e , a n d p ou n d. Th e g r a in is a u ni t c om m o n w i t h t h e a po t he c a r i es ' s ys t e m a nd al l o ws fo r ea s y c o n ve rs io n b e t we e n t he s y s t em s . Th e a v o i r du po is po u nd , h o we v e r , P.13

i s 1 6 A V o un c e s i n c on t ra s t t o t h e a po t he ca r i es ' p o u nd , wh ic h i s 1 2 a p o th ec a ri es ' o un c e s (s ee A p pe nd i x A ) . D . C o n ve r s i on eq u i va l en t s . Se e Ap p en di x A .

III. REDUCING AND ENLARGING FORMULAS.Th e p h a rm ac is t i s o ft e n re q ui r e d t o r e du c e o r e nla r g e a re c i p e. P r ob l em s o f t h is t yp e a re s o l v e d t h rou g h p r op o r ti o n, o r b y m ul t i pl ic a ti on o r d i v is io n b y t h e a p p ro p ri a te fa c to r to o b t ai n t h e r e qu i re d a m ou n t o f ea ch in g re d ie n t t ha t wi l l g i ve t h e d es i re d t o tal m a s s or v o l um e o f t he fo r m ul a . F o rm ul as c a n b e p r o vi de d i n a m o u nt s o r in p a rt s . A. F o r m u l a s t h at i nd i cat e p a r ts . W hen de a li ng wi t h f o rm u la s t h at s p ec ify p a r ts , p a r ts b y we i gh t wil l re q ui r e t h e d et e rm in a ti o n of we i g ht s o f i n g re d ie n ts , wh e re as pa rt s b y v ol um e wa r r a nt th e c al cu l at i on of v o lu m e s of i n g re d ie n ts . A l wa y s f in d t h e to t al nu m b e r o f p a r ts i n di c a t ed in th e fo rm u la , a n d e q ua t e t ha t to t al wi th t he t ot a l m a ss or vo lum e o f th e d es i re d fo r m u la i n o r d e r t o s et up a p r op o r ti o n . S uc h a p ro p or t io n wil l al lo w c a lc ul a ti o n o f t h e

m as s o r v o lu m e of ea c h i n g re d ie n t i n u ni ts c o m m o n to t he to t al m as s o r vo l u m e . W h a t q u a nt i t ie s sh o ul d b e us e d t o p r e p a re 10 0 g o f c am p h o ra t e d p a r a ch l o r o ph e no l ?

Rx

parachlorophenol camphor

7 parts 13 parts

7 parts + 13 parts = 20 parts total

B . F o r m ul a s t h at i nd i cat e q ua n t i ti e s. Th e pr e vio u s p r esc r i pt i on fo r c o ld c r e am p r o v i de s a 1 0 0 g q u a nt i t y. W h a t m a ss o f e ac h in g re d i en t i s r e qu i r e d t o p ro vi d e 1 p o u nd ( AV ) o f c r e a m?

Rx

white wax mineral oil lanolin sodium borate rose water

12.5 g 60.0 g 2.5 g 1.0 g 24.0 g

1 lb = 454 g

12.5 g 4.54 60.0 g 4.54 2.5 g 4.54 1.0 g 4.54 24.0 g 4.54

= = = = =

56.8 g of white wax 272 g of mineral oil 11.4 g of lanolin 4.54 of sodium borate 109 g of rose water

IV. CALCULATING DOSES.C a l cu l at i on of do s e s g ene r a ll y c an be pe r fo r m e d wi t h d im e ns io n al an al ys is . P r o b l e ms en c o un t e re d in t he ph a rm ac y i nc lu d e c a lc ul a ti on o f t he nu m b er o f d o se s, q ua n ti ti es in a d os e o r to t al m a ss / vol um e , a m o u nt o f ac t i v e o r i n ac t i ve i ng r ed i en ts , an d s i z e o f d os e . Ca lc ul a ti on o f c h il d r e n' s d o se s i s c om m o n l y p e r fo r m e d b y t h e p h a rm ac is t . D os a ge is op t im al l y c a lc ul a te d b y u s in g t h e c h i ld ' s b o d y we i gh t o r m a s s an d t h e a pp r o p ri a te do se in m i ll ig r am s p e r k i l og r am (m g /k g ). W ith ou t t h es e da t a , t h e f ol lo wi n g f or m u la s b a se d o n a n a d ul t d os e c a n b e u s e d . A. F r i e d ' s r ul e fo r i n fa nt s

P.14

B . C l a r k 's r u le

C . C h i l d' s do s ag e b a sed o n b o d y s u r f a c e a r ea ( B S A )

D . Y o u ng ' s ru l e f o r ch i ld r e n 2 ye a r s o l d

E . C o n s ta n t ra t e i n t r a ve n o us i n fu s io n s . S om e d r u gs ar e ad m i ni s te r ed i n t ra ve n ou s l y a t a c o ns ta n t ( z e ro - o rd e r ) r a te b y u s in g a c o nt i nu o us - dr i p i n f us io n s et o r a c o ns ta nt - r a t e i nf us i on pu m p . The f lo w r a t e ( v ol um e p e r u n i t t im e ) r e qu i re d c an be c a lc u la t ed f ro m t h e v o lu m e t o b e a dm in is t e re d a n d t h e d u ra t io n o f t h e in f us i on . Th e r a te o f d r ug a dm i ni st r a ti o n c a n b e c a lc ul a te d f r om th e c o nc e n t r at i on of d ru g i n t h e in f us e d s ol ut i on an d t h e f l o w r a t e o f t h e i nf us i on s e t o r p u m p . Co n v e rs i on f a c t o rs m a y be r eq u i re d t o o b t ai n t h e f in a l a ns we r in t he c o r r ec t u ni t s ( d ro ps pe r m i nu t e o r m il li l it e rs p e r ho u r ). A va n co m y c i n s ol u ti o n c o n t ai ni n g 1 00 0 m g o f v an c om y c in h y dr o c h lo r id e d i lu t ed t o 2 50 m L wi t h D5W is to be in f us ed at a c o ns ta n t ra t e wi t h a c o nt i nu o us -d r i p i nt r a v e no u s i nf us i on s e t t h at de l iv e r s 25 d ro ps / m L . W h a t f l ow r a t e ( d r o ps / mi n ) sh o u l d b e u s ed t o i n f use a l l 2 50 m L o f t he va n c o m yc i n h yd r o c h l o ri d e so l u ti o n i n 2 h r ?

V. PERCENTAGE, RATIO STRENGTH, AND OTHER CONCENTRATION EXPRESSIONSA. P e r c e n t a ge w e ig h t in vo l u m e (w / v) 1 . D e f in i t io n . Pe r c e n ta ge , in d ic at i ng pa r ts pe r hu n d re d , i s a n im p or t an t m e an s o f e xp r e s s i n g c o nc e nt r a ti o n i n p ha rm a c y pr a c ti ce . Pe r c e n ta g e w/ v i n di ca t es th e n um b e r o f g r a m s o f a c o ns t it u en t pe r 1 00 m L o f s ol u ti o n o r l i qu i d f o rm ul a ti o n. Th e ph a r m a c i st m a y b e r eq u i re d to pe r f o rm th r e e t yp e s o f ca lc ul a ti o ns : d e te r m i ne t he w e i gh t of ac ti v e ing r e di e nt in a c er t ai n vo l u m e wh e n g i v e n t he pe r c en t ag e s t re n gt h , d et er m i ne th e p e r ce n t ag e w /v wh e n t h e we ig h t o f s ub s ta n c e an d vol um e o f l i qu id f o rm ul a ti o n a re k n o wn , a n d d e te r m i ne t he vo l um e of li q ui d m i xt u r e wh en t he pe r ce n ta g e s tr e ng th a n d a m o u nt of s u bs t an c e a r e k n o wn . 2 . T ol u ba l sa m s yr u p . T o l u b al s a m t i nc tu r e c on ta i ns 20 % w/ v t o lu ba ls am . W h a t i s th e pe r c en t a ge c o nc e n t ra t i o n o f to l u ba l s am i n t h e s yr u p ?

tolu balsam tincture magnesium carbonate sucrose purified water, qs ad

50 mL 10 g 820 g 1000 mL

a . Fi r s t, de t e rm in e wh a t t h e a m o u nt o f t ol u b a ls am is i n th e 5 0 m L q ua n ti ty o f ti n ct u re us e d f o r t he s y r u p . Th e n, b y p ro po r t ion , c a lc ul a te t he c o nc en t r at i on of t ol u b als am in t he s yr u p .

I n an s we r i ng th is on e q ue s ti o n, t he fi r s t t wo t y p es o f p ro b le m s l is t ed a bov e h a ve be e n s o l v e d, wh i l e e xh i b i t in g t wo m e th o ds of s ol v i ng pe r c e n ta g e p r o bl em s n am e l y , b y d im e n si o na l an a l ys i s a n d p r o p o r t io n . b . F o r a n e xa m p le of th e t h i r d t yp e o f p e rc en t age w/ v p r o b le m , d et e rm ine wh a t v o l u m e of s y r u p c ou l d b e p r ep a r ed if we h ad o nl y 8 g o f m a g ne si um c a r bo na t e . U s e p ro p o rt i on t o f in d th e t o ta l v ol um e o f s y r u p t h at ca n b e m a de us in g o n l y 8 g o f m a gn es i um P.15

c a r bo na t e . I f we ha v e 8 g o f m ag ne si um ca r bo n at e in 10 0 0 m L o f s o l ut i on, t h e n, ac c o r di n g t o t h e r ec i pe , 8 0 0 m L o f s o l ut i on c a n b e p r ep a re d u si n g a ll 8 g o f th e d r ug .

B . P e r c en t a ge vo l um e in vo l u m e ( v/ v) . P e r ce n ta g e v/ v in di ca t es th e n u m b e r o f m il li l it e rs of a c on s ti t ue n t i n 1 00 m L o f l i qu id f or m u l at i on . Th e p e r ce n ta ge s t r e ng t h o f m i xt u r e s o f l iq u id s i n l iqu i ds is i n di c a t ed b y p e rc e n t v/ v, wh i c h in d ic at es t he p a r ts b y v o lu m e of a s ubs t an c e in 10 0 p a r ts of the l i qu i d p r ep a ra t io n . Th e th r e e t yp e s o f p ro b le m s th a t a r e e nc o un t e re d i n vo l ve c al c u l at i ng pe r ce n t a ge s t re n g th , c a lc ula t i ng vo l um e of i ng r e d ie n t ,

a n d c al c u l at i ng vo l um e o f t h e l i qu i d p r e pa r a t i on . U si n g t he sa m e to l u b a ls am s y r u p fo rm u la f rom ea r li e r , we ' l l n o w wo r k a pe r c e n t v / v p r o bl em . W h a t i s th e pe r c en t a ge s t r e ng t h v/ v o f t he t olu b a ls am t i nc t u r e i n the s yr u p p r e p a r a t i on ? B y p r o po r t io n , we c a n so l ve t h e p r ob l em i n o n e s t e p.

C . P e r c en t a ge w e ig h t in w e i g ht (w /w ) . Pe r c e n ta g e w/ w i n d ic a te s t he n u m b e r o f g r am s o f a c on s ti t ue n t p e r 1 00 g o f f o rm u la t io n ( s ol id o r l iq ui d ). S o l u ti on o f p ro b le m s i n vo l v i ng pe r ce n ta g e w/ w i s s t ra i gh t fo r wa r d wh e n the t o t al m a s s o f th e m i xt u r e i s a v a il a bl e o r wh e n t h e t o t al m as s c an be d e t e rm in ed f ro m t h e a v a il a bl e d a ta . In c a lc ul a ti o ns si m i la r to t ho s e fo r p e r ce n ta ge w/ v a n d v / v , t h e p h a rm ac is t m ig h t n ee d to s o l v e s e v e ra l t yp es o f p r o bl em s , i nc lu di n g d et er m i na ti o n o f t h e we i g h t of a c o ns ti t ue n t , t he to t al we i g h t of a m i xt u r e , o r th e pe r c e n ta g e w/ w. 1 . H ow ma n y g r a m s o f d r u g su b s ta n ce sh o u ld b e us e d to p re p a r e 2 40 g o f a 5 % w /w s o l u ti o n i n w a te r ? a . Th e fi r s t s t ep in an y pe r c en t ag e w/ w p r o b le m is t o a tt em p t i de n ti f ic a ti on o f t he to t al m as s o f th e m i xt u r e . In th is p ro bl e m , t h e t o ta l m as s is , o b vi o us l y , p r o v id e d ( 24 0 g ) . b . Th e p ro bl em c a n b e ea s il y s o l v e d t h ro u gh d ime n s io n a l a na l ys i s .

2 . W he n t h e t ot a l m a s s of t h e m i xt u r e is un a v a il ab l e o r c a nn o t b e d e t e rm in ed , an ex t r a s t ep is r eq u i re d i n t h e c a lc ul a t io ns . Be c a us e i t i s u s ua ll y i m p os s i b le to k no w h o w m u c h v o l um e is d i s p l a c ed b y a s o li d m a te r i al , t h e p ha r m a c i s t i s u n ab le t o p r ep a re a sp e c i f ie d v ol um e o f a s o lu t io n g i v e n t he pe r c en t a ge w/ w. H ow m u c h d r u g s ho u l d b e ad d e d t o 3 0 m L o f w a t e r t o m ak e a 10 % w /w s o l u t io n ? Th e v o lu m e o f wa t e r t h at is d is p la c e d b y t h e d r ug is un kn o wn , s o t h e fi na l v ol um e i s u nk nown . L i ke wi s e , e v e n th oug h th e m as s o f s ol ve n t is k n o wn ( 30 m L 1 g /m L = 3 0 g ) , i t i s n ot k n o wn ho w m u c h d ru g i s n e ed ed , s o th e t o ta l m as s is un k no wn . Th e wa t e r r e pr es e nt s 10 0% - 1 0 % = 90 % o f t h e to t al m i xt u r e . Th en , b y p r o po r ti o n, t he m as s o f d ru g t o b e u s ed c a n be i d en t i fi ed .

Th e c o mm o n e r r o r th a t m a n y s t ud e nt s m a k e i n so l vi ng p ro b le m s o f th is t yp e is to as s u m e th a t 30 g i s t h e t ot a l m a ss of th e m i xt u r e . So l v i ng th e p r o bl em wi t h th a t a s s um p t i on gi ve s t he f ol lo wi n g i n c o r r ec t a ns we r .

D . R a t i o s t r en g t h . S ol i d o r li qu i d f o rm ul a ti o ns t ha t co n ta in lo w c o nc en t r at i on s o f a c t i v e i n g re d ie n ts wi l l o f te n h av e c on c en t ra t io n e xp r e s s e d i n r a ti o s t r e n gt h . Ra t io s t r en g th , a s t h e n am e im p l ie s , is t he e xp r e s s io n o f c o nc en t r at i on b y m ea n s o f a r a ti o . Th e n um er a to r a n d d en om i na t or o f t he r a t io in d ic at e gr am s ( g ) o r m i ll i li t er s (m L) o f a s ol i d o r l i qu id c o ns t it u en t in t h e to t al m as s ( g ) o r v o lu m e ( m L ) of a s ol id o r l iq u id p re p a ra t io n . B ec a us e p e r c en t a ge s t re n g th is P.16

e ss e nt i al l y a r a ti o o f p a rt s pe r h u nd r e d, c o n ve rs io n be t we e n ra t io s t r en g th a n d p e rc en t a ge s t r en g th i s e as il y a cc om pl is h ed b y p r o po r ti o n. 1 . E xp r e ss 0 .1 % w / v as a r a t i o s t r en g t h. a . R a ti o s t re n gt hs a re b y c on v e n ti o n e xp r e s s e d i n r e d uc ed fo r m , s o in s e t ti ng up ou r p ro p or t io n t o s o l v e f o r r a ti o s t re n gth , us e t h e n um e ra l 1 i n t h e n um e r at o r o f th e r i ght h a nd r at i o as sh o wn :

b . Li k e wi s e , c on v e r s i o n fr o m ra t io s t r en g th to pe rc e nt a ge s t r en g th b y p r o po r t io n i s e as y , as s ee n in th e fo ll o wi n g e xa m p l e . K e ep in m i nd th e d e f in i ti on o f p er c en t ag e s t r en g th ( pa r ts pe r hu n dre d ) wh e n s et t in g u p th e p r o po r t io n . 2 . E xp r e ss 1 :2 5 00 as a p e r c en t a ge s t re n g th .

E . O t h e r c o n ce n t r at i o n e x p r es s io n s 1 . M o l a r it y ( M) i s t h e e xp r e s s io n o f t h e n um be r of m ol es of s o lu t e d is s o l ve d p e r l i te r o f s o l ut io n . I t i s c a lc ul a te d b y d i vid i ng the m o l es o f s o lu t e b y t he vo l u m e of s o lu t io n i n l i ter s .

2 . N o r ma l i t y. A c o n v e n ie n t wa y o f d e al in g wi t h ac i ds , b as es , a n d e l ec t r ol y t es in v o l v es t he u s e o f e qu i v a le n ts . O ne e q ui v a l en t of an ac id is t h e q u an t it y o f t h at ac i d t h a t s up pl i es o r do n at es 1 m o l e o f H i on s . O n e e q ui va l en t of a b as e is th e qu a nt i t y th a t f u rn is h es 1 m ol e o f O H i on s. O ne e q ui va l en t of ac id r ea c t s wi t h 1 eq ui va l en t o f ba se . E qu i v a le n t we i g h t c a n b e c a lc ul a te d f o r a t om s o r m o l ec ul es .+

Th e n o r m al i t y ( N ) o f a s o l u ti on is th e n um b e r o f g r a m - e qu i va le n t we i g h ts ( e q ui va l en ts ) of s o lu t e pe r li t e r o f s ol u ti on . N o rm a l i t y i s a na l og ou s t o m o la r it y ; h o we v e r , i t is de f i ne d i n t e rm s o f e qu i v al e n ts ra t he r th a n m o l es .

3 . M o l al i t y ( m ) i s t he m ol e s o f s ol u te di ss ol v e d pe r k i lo g r am o f s o l v en t . Mo l a l i t y is c a lc ul a te d b y d i v i di n g t he nu m be r o f m o l es of s o lu t e b y t he n u m b e r o f k il o gr am s o f s o l v e n t. Mo l a l it y o f fe r s a n a d v a nt a ge o v e r m o l a ri t y b e ca us e i t i s b as e d o n s o l v e n t we i g h t a nd a voi ds p r o bl em s as so c i a te d wi th vo l u m e e xp a ns i on o r c o nt r a c t i on o wi n g t o t h e a ddi t i on of s o lu t es .

4 . M o l e f r a c ti o n ( X) i s th e r at i o o f t he nu m b e r o f m ol es o f o ne c om p on e nt t o t he to t al m o le s o f a m ixt u r e o r s o l ut i on .

VI. DILUTION AND CONCENTRATION.I f t he am ou n t o f d r ug r em a in s c o n s t a nt in a d il u ti o n o r c o nc en t r at io n , t h en a n y ch a ng e i n t h e m as s o r v o l um e o f a m i xt u r e is i n v e rs e l y p r o po r ti o na l t o t h e c on c en t ra t io n . A. D i l u t i o n a n d c o nc e n tr a t i o n p r o b le m s c an be s o l ve d b y: 1 . I n ver s e p ro p o rt i on (a s m en t io n ed ea r li e r ) 2 . Th e eq ua t io n q u an t it y 1 c o nc en t r at i on 1 = qu an t i t y 2 c o nc en t r a ti on 2 3 . D e te r m i ni n g t he am oun t o f ac t i v e i ng r ed i en t p re s en t i n th e i ni t ia l m i xt u re a n d , wi t h t he as s um p ti o n t h a t t he in i ti al qu a nt i t y d o es no t c h an ge , c a lc ul a ti ng o f t he f in al c o n c e n t ra t io n o f t h e n e w to t a l m a s s o r v o l um e P.17

4 . Al l i g a t io n m e di a l . A m e th o d f o r c al c u la t in g t he a v e r ag e c on c e n t ra t io n o f a m i xt u r e o f t wo o r m o r e s ub s ta nc es 5 . Al l i g a t io n a l t e rn a t e. A m et h od f or ca lc ul a ti n g t h e n um b e r o f p a rt s o f two o r m o r e c om po n en ts o f k n o wn c on ce n t ra t io n t o be m i xe d wh e n t h e f in al d e si r ed c o nc e nt r a ti on is k n o wn B . D i l u t io n of a lc o ho l s a n d a c i ds

1 . D i lu t i o n o f a l co h o ls . W hen a lc oh ol an d wa t e r a r e m i xe d , a c on t ra c ti on o f vo lu m e oc c u r s . As a re s ul t , t h e f in al vo l um e o f s ol u ti o n ca n no t b e d e t e rm in ed ac c u r a te l y . N o r c a n th e v ol um e o f wa t e r n e ed ed t o d il u te to a c e r ta i n p er c en t ag e v / v be i de n ti f ie d . A c c o rd in g l y , p e rc e nt a ge w/ w i s o f te n u s ed fo r s o lu t io ns o f a lc o h ol . 2 . Th e pe r c en t a ge s t re ng t h o f co nc e nt r a te d a c i ds is e xp r e ss ed as p e r ce n ta ge w/ w. Th e c o nc e nt r a ti o n o f d il u te d a c i ds is e xp r e ss ed as p e r ce n ta ge w/ v . D e t e rm in i ng t he vo lu m e of co nc e n t r at e d ac i d t o b e u s e d i n p r e pa r i ng a d il ut e d a c i d r e q ui r es th e s p ec if ic g rav i t y o f th e c o nc en t ra t e d a c id . C . D i l u t io n a n d c o nc e n tr a t i o n o f l iq u id s a n d s ol i d s . D i lu t io n a n d c o nc en t r at i on p ro bl em s a r e of t en ea si l y s o l v ed by i d e nt i f y in g th e a m o un t o f d r u g i n v ol v e d fo ll o we d by u s e o f a n a p p ro p ri a te p r o po r t io n . 1 . H ow ma n y m i l l i l i t e r s o f a 1 :5 0 s t oc k s o lu t i on o f ep h ed r i n e s ul f a te s h o u ld be u se d i n co mp o u n di n g th e fo l l ow in g p r e sc r i p t io n ?

Rx

ephedrine sulfate rose water, ad

0.25% 30 mL

2 . H ow ma n y m i l l i l i t e r s o f a 1 5 % w / v c o n ce n t r at e o f b e nz a lk o ni u m c h l o r id e s h o ul d be us ed i n p r e p a ri n g 3 0 0 m L of a s to c k s ol u t i on su c h t h a t 15 m L d i l u te d to 1 L w i l l yi e l d a 1 : 5 00 0 sol u t i o n? a . Fi r s t, de t e rm in e t h e am o un t o f dr u g i n 1 L o f a 1 : 50 0 0 s o l ut i on .

b . N o w, b ec a us e 1 5 m L o f t he s t oc k s o l ut i on is be i ng di l ut e d t o 1 L, a s toc k s o lu t io n i s n ee d ed in wh ic h 1 5 m L c on t ai n 0 . 2 g of d r ug . Th e a m o un t of d r u g r e qu i re d to m ak e 30 0 m L o f th e s t oc k s o lu t io n is fo un d b y p r op o r ti on .

c . Fi n al l y , t o d e te r m i n e th e am ou n t o f 1 5% c o nc en t r a te r eq ui r e d,

3 . W he n t h e r el a ti v e am o u n t o f c om po n en ts m u st b e d e te rm i ne d f o r p r e pa r a ti o n o f a m i xt u r e o f a d es i re d c on c e n t ra t ion , t he pr o bl em is m os t e a si l y s o l v ed us in g a l li ga t i on al t er n a te . H ow m a n y g r a m s o f 2. 5% h yd r o c o r t i s o ne c re am s ho u l d b e m i xe d w i th 3 6 0 g o f 0 .2 5 % c r e a m to m ak e a 1 % h yd r o c o r t i s o n e c r ea m ?

Th e r e la t i v e a m o u nt s o f th e 2. 5 % a nd 1% c r e am s a r e 1 t o 2 , r e sp ec t i v el y. B y p r o p or t io n , t h e m a s s o f 2 .5 % c re a m t o us e c an b e d et e rm i ne d . I f 2 par t s o f 0 .2 5 % c r e a m is r ep r es e n t ed b y 3 6 0 g , t he n th e t o ta l m a ss ( 3 p a r ts ) i s r e p r e se n t ed b y w h a t ma s s ?

P.18

W ith t he t ot a l m a s s k n own , t h e am ou n t o f 2 . 5% c r e am c an be id e nt i fi e d. I f 3 p a r ts r ep r es en t th e t o t al m as s o f 5 4 0 g , t h en 1 p ar t r e pr e s e n ts t h e m as s of 2 . 5 % c re am (x g = 18 0 g) .

VII. ELECTROLYTE SOLUTIONS.E l e ct r ol y t e s o lu t io ns c o nt a i n s p ec i es (e l ec t ro l yt es ) th a t d is so c i a te in t o i on s . Th e m i l li e qu i va l e n t ( m Eq ) is th e u n it us ed t o e xp r e s s t he c o nc en t r at i on of

e l ec t r ol y t es in s o lu t io n . Ta b l e 2- 1 e xh i bi t s so m e p h ys io l og ic al l y im po r t an t i o ns an d t h ei r pr o pe r t ie s . A. M i l l i eq u i va l en t s . Th e m il li e qu i v a le n t is t he am o u n t, in m i ll ig r am s , o f a s o lu t e e qu a l t o 1 /1 0 00 of i t s g ra m -e q ui va le n t we ig h t . Co n v e rs io n o f c o nc en t r at i on s i n t he f orm o f m i ll i eq ui va l en t to co n c e n t ra t io ns in pe r c e n ta g e s t r en g th , m il l ig r am s p er m i ll il i te r s ( m g /m L ) o r an y o t he r te r m s , b e gi ns wi t h c a lc ul a ti on o f t he nu m b er o f m il l ie qu i va le n ts o f dru g . Th e f ol l o wi n g e xa m p l es de m o ns t r at e th e c om p ut a ti o n o f m il li eq u i v a l e nt s a n d m a n ip ul a ti o n o f da t a f r om Ta b le 2- 1 to p e r fo r m t he r eq ui r e d ca lc u la t io ns fo r p re pa r i ng e l ec t r ol y t e s ol u ti o ns . W h a t i s th e co n ce n t r a tio n , in p e rc e n t w / v, o f a s o l u ti o n c o nt a i ni n g 2 m E q o f p ot a ss i um c hl o ri d e pe r mi l l il i t e r ? C a l cu l at i on s i n v ol v i ng m il l ie q ui va le n ts a re ea s i l y s o l ved if t he pr a c t i ti on e r f o l lo ws a p r e de f in ed p roc e du r e t o d e te r m i n e t he m i l l ie q ui v a le n t we i gh t . Th i s i n vo l ves th r e e s te ps . 1 . Fi n d t he m o le c ul a r we i g h t ( m o l wt ) .

Atomic wt K Atomic wt Cl 39 + 35.5 = 74.5 g

= = =

39 35.5 mol wt of KCl

2 . C al cu l at e th e e q ui v a len t we i g ht ( E q wt ) o f K C l.

3 . D e te r m i ne t he m il l ie qu i v a le n t we i gh t , wh i c h i s o f th e e q ui va le n t we ig h t. m E q wt = 7 4 .5 g / 10 0 0 = 0 . 7 4 5 g o r 74 . 5 m g

Table 2-1. Valences, Atomic Weights, and Milliequivalent Weights of Selected Ions

Ion Aluminum Ammonium Calcium Ferric Ferrous Lithium Magnesium Bicarbonate Carbonate Chloride Citrate Gluconate Lactate Phosphate Sulfate Potassium

Formula A+++ NH4+ Ca++ Fe+++ Fe++ Li+ Mg++ HCO3CO3ClC6H5O7--C6H11O7C3H5O3H2PO4SO4-K+

Valence 3 1 2 3 2 1 2 1 1 1 3 1 1 1 2 1

Atomic/Formula Weight 27 18 40 56 56 7 24 61 60 35.5 189 195 89 97 96 29

Milliequivalent Weight (mg) 9 18 20 18.7 28 7 12 61 30 35.5 63 195 89 97 48 39

Sodium Acetate

Na+ C2H3O2-

1 1

23 59

23 59

P.19

N o w t h a t we k no w t h e m il l ie q ui va le n t we i gh t , we c a n ca lc u la t e b y d i m e ns i on al an a l ys is and p r op o rt i on th e c o nc en tr a t i o n i n p e rc e nt a ge in a f o u r th s t ep . 4 . 0 .0 74 5 g / m Eq 2 m Eq = 0 . 1 49 g o f d r ug

H ow m a n y m i l l i e q u i va len t s o f N a w o ul d be con t a i ne d in a 1 5 -m L vo l u m e of t he f o ll ow i n g b u f f e r?

+

Na2HPO47H2O NaH2PO4H2O Purified water ad

180 g 480 g 1000 mL

F o r ea ch s a lt , th e m as s (a n d m il li e qu i val e nt s ) m us t be fo u nd in a 1 5 -m L d o se .

B . M i ll i os m ol e s ( m O s mo l ) . O s m ot ic p re s s u re is d i r ec tl y p r op o r ti o na l t o th e t o t al nu m b e r o f p a r ti c l es i n s ol u ti o n. Th e m il l io sm o le is th e u ni t of m e as u r e f o r osm o ti c c on c e n t ra t ion . F or no n el ec t r ol y t es , 1 m il li m ol e r e p re s e n ts 1 m i ll io sm ol e . Ho we v e r , f or e le c t ro l yt es , t h e t ot a l nu m be r of pa r t ic le s i n s o lu t io n i s d et e rm i ne d by t h e nu m b e r o f p a r ti c l es p r o du ce d i n s ol u ti on and i n f lu en ce d b y t h e d eg r e e o f di s s oc ia t io n . A s s um ing c o m p l et e d is s oc ia ti o n, 1 m i ll im ol e o f K Cl r ep r es en t s 2 m i ll io s m ol es o f t ota l pa r ti c l e s , 1 m i l li m o le o f C a C l 2 re p r es en ts 3 m il li os m o l es o f to t al pa r t ic le s , e t c . Th e i d ea l o s m ol a r c o nc en t r at i on c a n b e c alc u la t ed wi t h th e f o ll o wi ng e qu a ti o n.

Th e p h a rm ac is t s ho ul d re c og n i z e t he di f fe r e nc e b e t we e n id e al os m o la r c o nc en t r at i on an d a c t ual o s m ol a ri t y. As th e c o nce n t r at i on of s o lu t e i n c re as es , i n te r ac t io n b et we e n d is so l ved pa r t ic les in c re as es , re s ul ti n g i n a r e d uc t io n o f t h e a c t u al os m o l a r va l ue s . C . I s o to n ic s ol u t io n s . An i s ot o n ic s o lu t io n i s o ne t ha t ha s t he s a m e o sm o ti c p r es s u r e a s b ody f l u id s . I so s mo t i c f lu i ds a re fl u id s wi t h t he s am e o sm o ti c p r es s u r e . S ol u tio n s t o b e a dm in is t e re d to p at i en ts s h ou l d b e

i s os m o ti c wi t h b od y f lu i ds . A h yp o t o n i c s o lu t io n is on e wi t h a lo we r o s m oti c p r e ss u re th a n b od y f lu i ds , wh e r ea s a h yp e r t o n i c s ol u ti o n h as a n o s m o ti c p r e ss u re th a t is g re a te r th a n b o d y f l ui ds . 1 . P r e pa r a t io n of i so t on i c so l u ti o ns . C ol li g at i ve p r op e rt i es , i nc lu d in g f r e e zi ng po in t de p re s s ion , a re r ep r es en t a ti v e of th e nu m b e r o f p a r ti c l es in s o lu t io n a n d c o ns i de r ed i n pr e pa r a ti o n o f is o to n ic s ol u ti o ns . a . W he n 1 g m o l wt o f a ny n o n el ec t r ol y t e i s d is s o lve d i n 1 00 0 g of wa t e r , t h e fr e e z in g p o in t o f th e s o lu t io n i s d ep r es s e d b y 1 . 8 6 C. B y p ro p o rt i on , t he we i g h t of an y n o ne le c tr ol y t e ne e de d t o m ak e t h e s o l u t io n i so t on ic wi t h b od y f l u id c a n b e c a lc u la t ed . P.20

b . B o ri c a c i d ( H 3 B O 3 ) h as a m ol wt o f 6 1 .8 g. Th us 61 . 8 g of H 3 B O 3 i n 1 000 g o f wa t e r s h o ul d p r od uc e a fr e e zin g p o in t o f 1 . 86 C . Th e r ef o r e, k n o wi n g t h a t t h e f r ee z i ng p oi nt de p r es s i on o f b od y f lu i ds i s -0 . 52 C ,

a n d 1 7 .3 g o f H 3 B O 3 in 10 0 0 g of wa t e r pr o v i de s a s o l ut i on th a t i s i so t o n ic . c . Th e d e gr e e o f d is s o c ia t i on of el ec t r ol yt es m u s t b e t ak e n i nt o a c c ou n t in s uc h c al c ul a ti on s . F o r e xa m pl e , N a C l i s a pp r o xi m a t e l y 8 0 % d is s o c i at e d i n we a k s ol u ti on s , y i e ld in g 1 8 0 p a r ti cl es in s o lu t io n f o r ea ch 10 0 m ol ec u le s o f N a C l . Th e re f o re ,

i n di ca t in g th a t 9 .0 9 g o f N a C l in 10 0 0 g o f wa t e r ( 0 . 9 % w/ v ) s h o ul d m a k e a s o lu t io n i s o t on ic . L ac k i ng a n y i n fo r m a t io n o n t h e d e g re e o f di s s oc ia t io n o f a n el ec t r ol y t e , t he f ol lo w i n g d i ss o ci a t io n va l ue s ( i ) m a y be us ed . ( 1 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o t wo io ns : 1 . 8 ( 2 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o th r ee io ns : 2 .6 ( 3 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o fo u r i on s : 3 .4 ( 4 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o fi ve i o ns : 4 . 2 2 . S o di u m c h lo r i de e qui va l e n t s. Th e ph a rm ac is t wi l l of t e n b e r eq u i re d to p r e pa r e a n i s o t on ic s o lu ti o n b y a dd i ng an ap p ro p ri a t e am o un t o f an o th e r s u bs ta n c e (d r u g o r i ne r t e l ec t r ol y t e o r no ne l ec t ro l y t e ) . C o ns id e ri n g t ha t i s ot o ni c f lu i ds c on t ai n the e qu i v al e n t o f 0 .9 % N aC l , t he qu es t io n a r is es , H o w m u c h o f t h e a dd ed in g r ed i en t i s r e qu i re d to m ak e th e s ol u ti on is o to nic ? A c o mm o n m e th o d f o r c o m pu t in g t h e am o un t o f a d d ed i n g re di e n t t o us e f o r r e a ch in g i s o t on ic i t y in v o lv e s t he us e o f s o di u m ch l o r i de e qu i va l en t s . a . D e f in i t io n . Th e s o d ium c h lo r i de eq ui va l en t rep r e s e n ts th e a m o u n t of N a C l t ha t i s e qu i v a le n t to t he am ou n t o f p a r ti cu lar d r ug in qu es t io n . F o r

e ve r y s ub s ta nc e , t he r e is on e q u an t it y t h at s h ou ld h a ve a c o ns ta n t t on ic e f f ec t wh e n d is s o l v ed in 1 0 0 0 g o f wa t e r . Th i s is 1 g m ol wt o f th e s u bs ta n c e di v i de d b y i ts d i s s oc ia t io n val u e ( i ). b . E xa m p le s ( 1 ) C o ns id e ri n g H 3 B O 3 , fr o m t h e l as t s ec ti o n, 17 .3 g o f H 3 B O 3 is eq u i val en t t o 0 .5 2 g of N a Cl in t on ic i t y . Th e re f or e , t h e r e la tive q u an t it y o f Na C l th a t is e q ui va l en t to H 3 B O 3 i n to n ic i t y e f f ec ts i s d e te r m in e d a s f ol l o ws :

A p p l yin g th is m e th o d t o a t r o pi ne s u l fa t e, r ec al l th a t th e m ol ec ul a r we i gh t o f N a C l an d th e m ol ec ul a r we i g h t of a tr o pi n e s u l fa te a r e 5 8. 5 a n d 6 95 g, r e s pe c t i v e l y , a nd t he i r i v a l u es a re 1. 8 a n d 2 .6 , re s pe c t i ve l y. Ca lc u la t e t he m as s o f Na C l re p r es en t ed b y 1 g of a tr o pi n e s u l fa t e ( Ta bl e 2 - 2 ).

Table 2-2. Sodium Chloride (NaCl) Equivalents Substance Atropine sulfate (H2O) Boric acid Chlorobutanol Dextrose (anhydrous) Ephedrine hydrochloride Phenacaine hydrochloride Potassium chlorideP.21

NaCl Equivalent 0.12 0.52 0.24 0.18 0.29 0.20 0.78

( 2 ) A n e xa m p le o f t he p ra c ti c a l u s e o f s o d iu m ch lo r i de eq u i v al en t s is se en i n th e f o ll o wi n g p r ob l em .

H ow m a n y g r a m s o f b o ri c ac i d s h ou l d b e us e d i n c om p ou n d in g th e f o l l ow i ng p r es c r ip t i o n?

Rx

phenacaine hydrochloride chlorobutanol boric acid purified water, ad make isotonic solution

1% 0.5% qs 60.0 mL

Th e p r es c ri p ti on c a ll s f o r 0 . 3 g of c h lo r ob u t an ol an d 0. 6 g o f p he na c ai ne . H o w m u c h b o ri c ac i d is re q ui r e d t o p r ep a re t hi s pr e s c r ip t io n ? Th e qu e st ion i s b es t an s we r e d in f ou r s t ep s . ( a ) Fi n d t h e m a s s of s o diu m c hl o r id e r e p re se n te d b y a l l i ng r ed i en ts .

0.20 0.6 0.24 0.3

=

0.120 g 0.072 g 0.192 g

of sodium chloride represented by phenacaine hydrochloride of sodium chloride represented by chlorobutanol

=

of sodium chloride represented by the two active ingredients

( b ) F in d t h e m a s s of s o di u m c h l o ri de r eq ui r e d t o p r e pa r e a n e q ua l v ol um e o f is o to ni c s ol u ti on .

( c ) C al c ul at e , b y s u b t ra c t i o n, th e am ou n t o f N a C l r e q ui r ed to m a k e th e s o lu t io n i s o t on ic .

0.540 g NaCl required for isotonicity 0.192 g NaCl represented by ingredients 0.348 g NaCl required to make isotonic solution

( d ) B ec a us e t he p re s c r ipt i o n c a l ls fo r b o r ic a c i d to b e us e d, on e l a s t s t ep i s r e q ui r e d.

VIII. STATISTICSA. I n t r o d u c t io n . S t a ti s t ic s c an be us ed t o d es c r ib e an d c om pa r e d a ta d i st r ib u ti o ns . Su c h f r eq ue n c y d i s t r i b u t i o ns a re c o ns t ru c te d b y cl as si f yi ng i n di vi d ua l o bs e r v a ti o ns in t o c a te go r i es c o r re sp o nd i ng t o f i xe d nu m e r ic i n t er va l s a nd pl o tt i ng th e n um b e r o f o bs e r vat i on s i n ea ch s u ch c a te g or y ( i . e ., i n te r va l f r eq u en c y) v e r s us th e c at e go r y d es c ri p to r ( e. g ., t he in t er v al m e an o r r an g e ). B ec au s e o f r a nd om e r ro rs , r ep ea t e d o bs e r vat i on s o r m e as u re m e n ts (o f th e s am e v al u e ) a re n ot id en t ic a l . Th es e o bs e r v a ti on s h a ve a n o r ma l di s t r ib u ti o n . No r m a l l y d is t r ib u te d d a ta a re de sc r ib e d b y a b e l l -s h a pe d ( Ga u ss i a n) c u r ve wi t h a m a xi m u m , ( p o p ul a t io n me a n) , c o r re s po nd i ng to t he c e nt r a l t e nd e nc y o f t he po pu l a ti on an d a s p r ea d c h a ra ct e ri z e d b y t h e p op u l a t io n s t a nd a r d d e via t i o n ( ) . S ta t is ti cs de r ive d f r o m a s a mp l e o r s u bs et o f a p op ul a ti o n c a n b e us e d as es t im at es o f t he p o p ul at i on pa r am e te r s . B . F r e q ue n c y d i s t r i b u t io n 1 . E s ti m a te s o f po p u la ti o n me a n. Th e p o pu l at i on m e a n, , i s t h e b es t e s ti m a t e o f t h e t r ue v a lue . a . T he sa m pl e m e an . For a fi n it e n um b e r o f o bs er v a t i o ns , t he a ri t hm e ti c a ve r a ge o r m ea n ( [ X w ith b a r a bo ve ] ) i s t he be s t e s ti m a t e o f t he t r ue v a lu e , .

wh e r e x i i s th e s um o f a l l ( n ) o bs e r v a ti o ns .

P.22

( 1 ) Ac c u r a c y i s t h e d eg re e to wh i c h a m ea s u r e d v a l u e (X o r [ X w it h b a r a b ov e ] ) a g re es wi t h th e t r u e v al ue ( ) . ( 2 ) E r r o r (o r bi as ) is th e d i ff e r en ce be t we e n a m e a su r ed v a lu e ( X o r [X wi t h b a r ab ov e ] ) a nd th e t r ue v a l u e ( ) . b . M e d ia n . Th e m e d ia n is t he m i dm os t v al ue o f a d a ta di s tr i bu t io n . W hen a l l t h e val u es a r e a r r an g ed i n in c r e as in g (o r de c re asi n g ) o r de r , t h e m e d ia n i s t h e m id d le v a lu e f o r a n od d nu m be r o f ob se r va t ion s . F o r a n e ve n nu m b e r o f o b se r va t io ns , th e m ed ian is t he ar i th m e t ic m e an o f t he t wo m i dd l e va l ue s . F o r a n o r ma l d i s t r ib u t ion , t h e m ed i an eq u a ls t he m ea n . Th e m e di a n i s l e ss a f f ec te d b y o ut l ie r s o r b y a s k e we d d is t r ib ut i o n. c . M o de . Th e m od e i s t he m o s t f r eq u en tl y o cc u r rin g v a lu e (o r v al u es ) i n a f r e q ue nc y d is t ri b ut io n . Th e m o de is u s ef ul f o r n on - n o rm al di s t r i bu t io ns , e s pe ci a ll y t ho s e th a t a r e b i m od a l. 2 . E s ti m a te s o f va r i ab i li t y. F o r a n in f i ni t e n um be r o f o bs e r vat i on s , t he p o p u la t i on va r i a nc e ( ) c an be us ed t o d es c r i be t he v a r ia b il it y o r s p re a d o f o bs e r v a ti on s i n a da t a d is t ri b ut i on . Fo r a fi n i te nu m b e r o f o b se r v a t io ns , th e s am p le va r i a n ce (s ) c an be us e d t o d es c ri be t he va r i a bi l it y o r s p re a d o f ob s e r v at i on s i n a d a ta di s t r i bu t io n . a . S am p le va r i a nc e (s ) i s e s ti m a t ed b y2 2 2

wh e r e [ X w i th ba r a b ov e ] i s t h e m e a n a nd ( n - 1) is t he nu m b e r o f d e gr e es o f f re e do m ( d f ). b . R a ng e . F o r a v e r y s m a l l n um be r o f o bs er va t ion s , t h e r a n ge ( w ) c an be u s ed to de s c r ib e th e v a ria b il i t y in th e d a ta se t : w = | Xlar gest - Xsmal l est| c . Th e s t a nd a r d d e vi a t io n ( s o r S D) , on e o f th e m os t c om m o n l y e n co u nt e re d es ti m a t es of v a r i ab il i t y, i s e qu a l t o th e s q ua r e ro o t o f t he va r i a nc e .

or

d . P r e ci s io n ( re p r od uc ibi l it y ) i s t he de g r ee to wh ic h re p li ca t e m e as u re m e n ts m ad e i n e xa c t l y t h e sa m e wa y a g r e e wi t h e ac h o th e r . P r e c i si o n i s o f te n e xp r e s s e d a s t h e r e l at i ve s tan d a r d d e vi a t io n ( R S D or %RSD):

3 . Th e st a n da r d d e vi a t io n o f th e m ea n (s m ) , o r s t an d a rd e rr o r o f th e m ea n ( S E M) , i s a n es t im a te of t h e va r i ab i l it y o r e r r o r in t h e m ea n o b t ai ne d fr om n o bs e r v at i on s . I t is o ft en us e d t o e s t a bl is h c on f id e nc e i n te r va ls fo r d e sc r ib in g th e m ea n o f a d a ta s e t o r wh e n c om par i n g t h e m e a ns o f t wo dat a s e ts .

P.23

STUDY QUESTIONSD i r e c t i on s fo r q ue s t io ns 1 - 30 : E a c h qu e st io n , st a t em en t , o r in co m p le t e s t a te m e n t i n t hi s s ec ti o n c an be co r r ec tl y a ns we r e d o r c o m p l et e d b y o ne o f t h e s ug g es t ed an s we r s or p h ra s e s . C h oo s e t he be s t an s we r . 1 . I f a vi t am i n s o l ut i o n c o n t ai n s 0 . 5 m g o f f l u or i d e io n in ea c h m i ll i l i te r , t h e n h ow ma n y m i l l i g r am s o f f l uo r i d e i o n w o u ld b e p r o vi d e d b y a d r o p p e r t h a t d e li ve r s 0.6 m L ? (A) 0.3 mg (B) 0.1 mg (C) 1 mg ( D ) 0 . 83 m g V i e w A n s we r 1 . T h e a n sw e r i s A [ se e] . 2 . How ma n y c h l o r am p he n ic o l c a ps ul e s , e ac h co n t ai n i ng 250 m g , a re ne e de d t o p r o vi d e 25 m g pe r kg pe r d a y f o r 7 d a ys f o r a p e r s o n w e i gh i n g 2 00 l b? ( A ) 9 0 c ap s u le s ( B ) 6 4 c ap s u le s ( C ) 1 3 c ap s u l es ( D ) 2 5 c ap s u l es

V i e w A n s we r 2 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 3 . I f 3. 1 7 k g o f a d ru g is u s e d t o m a ke 50 , 00 0 tab l e t s, h ow m a n y m i l l i g ra m s w il l 30 ta b l et s c o n t ai n ? (A) 1.9 mg ( B ) 1 90 0 m g ( C ) 0 . 00 1 9 m g (D) 3.2 mg V i e w A n s we r 3 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 4 . A c ap su l e co n t ai n s 1 /8 g r o f e ph e d r in e s u l fa t e , g r o f t h eo p h yl l i n e , a n d g r o f p h en o ba r b i ta l . W h a t i s th e t ot a l m as s o f t h e a c ti ve i n g re d i