copeptine : peut-on exclure l’infarctus du myocarde dès la première prise de sang ?
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Copeptine : Peut-on exclure l’Infarctus du Myocarde dès la première prise de sang ?. Biomarqueurs et syndromes coronariens aigus : Quelle signification « physiopathologique » ?. Marqueurs d’aval : facteurs de risque. Marqueurs d’IDM :. cTnI / TnT. Nécrose. CKMB. Activation - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Copeptine : Peut-on exclure l’Infarctus du Myocarde dès la première prise de sang ?
Biomarqueurs et syndromes coronariens aigus :Quelle signification « physiopathologique » ?
Chan and Ng BMC Medicine 2010, 8:34
BiomarqueursIDM
Marqueurs d’aval : facteurs de risque
Marqueurs d’IDM :
MPOMétalloprotéase
Activation Leucocytes neutrophiles
CRP , Il-6sPLA2 …
Inflammation
Activation endothéliale
AdrénomédullineEndothéline
Nécrose
cTnI / TnT
CKMB
H-FABP
Activation de l’axe AVP
Copeptine
Dysfonction biomécanique
BNP NT-pro-BNP
ANP
The increase in « positive » cTn in emergency room requires an exclusion biomarker
39%
21%
22%
16% 38% circulating cTnI
cTn-I before mai 2011 µg/L
cTnT-hs after may 2012 ng/L
33%
29%
12%
18%
5%0,2% 77% > URL
In our Institution : 120 troponins per day 3600 per month including 900 from emergency department
=> Kinetic studies
=> Kinetic studies ??
=> In order to select patients who realy need a kinetic study, we use an exclusion biomarker with very short kinetic
Les marqueurs d’exclusion : 3 candidats
Myoglobine:
- Marqueur de nécrose- non spécifique
H-:FABP- Marqueur de nécrose
Copeptine :
- Marqueur de stress vasculaire
Comparative kinetics of copetine and hs-Tn
copeptin
Vascular stress Myocadial infarction
L’Arginine vasopressine :un marqueur de « stress » vasculaire ?
Régulation de la synthèse :- Hyperosomolalité
- Perturbations hémodynamiques- Hypovolémie- Hypotension
Effets physiologiques :- Récepteur V1 : Effets vasculaires
- Vasoconstriction périphérique (post charge et stress ventriculaire)- Augmentation de la synthèse protéique (hypertrophie)- Vasoconstriction coronarienne- Aggrégation plaquettaire
- Récepteurs V2 : Retention d’eau au niveau rénalMorgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007
Un neuropeptide de la réponse au stress :
Facteur anxiogène (Heinrich et al., Frontiers in neuroendocrinology, 2009)
Les difficultés du dosage de l’AVP :
Liaison aux plaquettes :
- > 90 % de l’AVP est lié aux plaquettes- Difficultés du préanalytique
Stabilité de l’AVP:
- Demi vie in vivo 24 minutes- Faible stabilité in vitro (après congélation à - 20°C)
Peptide de petite taille :
- Ne permet pas les méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich- Nécessite une prise d’essai de 1 ml
Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007
Copeptine : un fragment C-terminal de l’AVP
Chauvet, FEBS, 1986
Neurophysin IISignal AVP Copeptin(CT-proAVP)
1 20 1242832 126 164
Sécrétion stoechiométrique
Les avantages de la mesure de la Copeptine
Stabilité de la Copeptine :
- Stable in vivo- Conservation 7 jours à température ambiante – 14 jours à 4°C
Sensibilité analytique :
- Méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich- Peut-être automatisable- Nécessite une faible prise d’essai
Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007
Copeptine : Méthode SandiwchImmunoluminescence (CTproAVP LIA B.R.A.H.M.S)
Methode :-Un anticorps de capture fixé sur un tube polystyrene
-Incubation 2 heures
-Lavage (X4) avec tampon de luminescence (LUMItest wash)
-Lecture luminometre (Berthold)
Morgenthaler et al., Clin Chem, 2006; 52:1: 112–119 Performances analytiques :- Limite de détection : 1,7 pmol/l -> 0,4 pmol/l
- CV 20 % 2,25 pmol/l -> 1 pmol/l- Médiane: 3,7 pmol/l- Gamme de mesure : 0,4 à 1250 pmol/l- Stabilité : 7 jours à température ambiante
Katan et al., Ann Neurol 2009;66:799–808
Copeptine : Méthode KryptorTRACE (Time Resolved Amplified Cryptate Emission) Technology
http://www.brahms-usa.com/in_development.htm
Cryptate : donnor
XL665 : acceptor
Complexe Ag/Acs :amplification
Copeptine : Distribution en population
Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010
5,000 individuals of theGutenberg Heart Study.Mean age 61.5 years; 33.6% women.
Copeptine : facteurs de variabilité
Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263
Analyseunivariée
Analyse multivariée
Copeptine : facteurs de variabilité
Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263
4.3 (0.4–44.3)
3.2 (1.0–14.8)
males ( )Females ( )
r s=−0.186, P <0.001
Copeptine : facteurs de variabilitéExercice physique
Staub D. Clinica Chimica Acta 399 (2009) 69–73
10.8[5.0–24.5]
3.8[2.8–6.6]
12.3[5.2–39.6]3.6
[2.6–5.7]
Copeptine : facteurs de variabilitéFonction rénale et albuminurie ?
Meijer E. et al., Kidney International (2010) 77, 29–36
Copeptine et pronostique rénal chez le diabétique
GILBERTO VELHO et al., Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online July 17, 2013
Subjects with microalbuminuria or macroalbuminuria at baseline (n = 3,101).
Subjects with macroalbuminuria at baseline (n = 729).
La Copeptine : un facteur de risque chez le dialysé(résultats de l’étude 4D n=1241)
Fenske et al, JASN 22: 782-790, 2011
Restriction hydrique
Copeptine : facteurs de variabilitéLa balance osmotique : autour du 99 ° percentile
0
5
15
20
10
99 ° percentile
97,5 ° percentile
95 ° percentile
Zone des médianes
Perfusion hypertonique
Perfusion hypotonique
Szinnai, G. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2007)
La Copeptine : exclure l’infarctusdés la première prise de sang ?
1)La Copeptine :- Fragment C-terminal de l’AVP- En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques- Accessible en routine- Une variabilité “maîtrisée”
2) Un marqueur cardiovasculaire ?
La Copeptine : un marqueur pronosticde l’Insuffisance cardiaque
Neuhold et al., J Am Coll Cardiol 2008;52:266–72
786 ptsCorrelations :Cop / BNP / NT-ProBNP
Cop > BNP et NT-pro-BNP
Copeptin in Relation to Time Since Onset of AMI Symptoms and pronostic factor
Khan et al., Circulation. 2007;115:2103-2110.)
980 consecutive post AMICopeptine was higheston admission)
(dea
th o
r h
eart
fai
lure
)
AUC for copeptin (0.75) and for NTproBNP (0.76)
Gu et al, Clin Res Cardiol 2011 (July)
Cinétiques comparées de la copeptine et des marqueurs classiques de l’IDM
Copeptin and Troponin T Levels at Presentation in Relation to Time Since Onset of Symptoms
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
487 patients81 AMI (17%).
NPV (Cop+TnT) = 99.7%.
La Copeptine associée à la TnT :La Copeptine associée à la TnT :un outil d’exclusion pour l’IDMun outil d’exclusion pour l’IDM
• 487 patients- 81 IDM
• Taux de copeptine <14 pmol/l associé à une troponine ≤ 0,01 µg/l :
valeur prédictive négative de 99,7%
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
La Copeptine : une exclusion pour l’IDMLa Copeptine : une exclusion pour l’IDMmais pas pour l’angor instablemais pas pour l’angor instable
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
Limites :Limites :
• Inclusion de SCA ST+ majorant les performances de la copeptine
• Utilisation d’un test
immunoluminométrique
peu accessible en routine
• Pas d’utilisation de Troponine sensible. Taux de copeptine à l’admission
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
Representative Time Course of Copeptin, Troponin T, Myoglobin, and CK-MB Levels in AMI
During the First 6 h After Admission
Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010
1,386 (66.4% male) patients,299 (21.6%) AMI, NPV (copeptin+TnT) 92.4%.
La Copeptine associée à la TnI sensible :La Copeptine associée à la TnI sensible :un outil d’exclusion pour l’IDMun outil d’exclusion pour l’IDM
(n=517)(n=517)
Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010
(9.8 pmol/l) (18.9 pmol/l)(13 pmol/l)
Copeptin Does Not Add Diagnostic Information toHs-TnT in Patients with Acute Chest Pain:
(Rule Out Myocardial Infarction by Computed Tomography (ROMICAT) Study)
Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)
Limites :
Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)
1) Quel est le critère de jugement principal ?- Rule Out Myocardial Infarction (ROMICAT) ?
2) Cinétique de la TnT
3) Consultant or Advisory Role: J. Januzzi, Roche Diagnostics
- Diagnosis of unstable angina ?
Mesure combinée de la hs-TnT et de la copeptine dans le diagnostic du Syndrome coronarien aigue
N=58 pts – Douleur Thoracique < 12h, 13 IDM, 17 Angor Instable, 28 sans syndrome coronarien Aigu
Meune C et al., Archives of Cardiovascular Disease (2011) 104, 4—10
Courbe ROC :syndrome coronarien Aigue
Copeptin in our institution : collaborative workbetween emergency and biochemistry departements
120 pts presenting with chest pain in emergency room63 y.o., 74 % males
0
40
80
120
160
IDM ST+ NonST+
all others
cop
ept
in
Dupuy et al. Clin Lab 2012
PPV (%) NPV (%)
cTnI (> 0.04µg/l) 86.9 93.8
Copeptin
(> 10,4 pmol/l)
33.3 87.9
cTnI (> 0.04µg/l)
or Copeptin
(> 10,4 pmol/l)
88.8 97.9
Copeptin is usefull using hs-TnTCopeptin is usefull using hs-TnT
Sebbane et al. Am J Emerg Med. 2013 Sep;31(9):1302-8.
194 patientspresenting to the EDwithin 10 hoursof symptom onset
Copeptin is usefull using hs-TnTCopeptin is usefull using hs-TnT
Sebbane et al. Am J Emerg Med. 2013 Sep;31(9):1302-8.
NPV = 98.9%
NPV of the Copeptin – hs-Tn in the literature
Charpentier 2013
587 patients presenting for ACS
546 no NSTEMI 87 NSTEMI
Copeptin (<12 pmol/L) + US-cTnI (<50ng/L)
Se = 96.6% NPV = 99.1%
Bahrmann 2013
308 elderly (> 70 y.o.) presenting for ACS
270 no NSTEMI 38 NSTEMI
Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT (14ng/L)
NPV = 100%
Giannitsis 2011
503 patients presenting for ACS
49 STEMI 87 NSTEMI
Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT (<14 ng/L)
Se = 97.3% NPV = 99.03%
Potocki 2013
1170 patients with/without
ACS history
737 without 433 with
ACS history ACS history
Copeptin (<9 pmol/L) + hs-cTnT (<14 ng/L)
Se = 97.3% NPV = 99.03%
Time to meta-analysis
cTn + H-FABP cTn + Copeptin
Giuseppe Lippi et al.,Clinical Biochemistry 46 (2013) 26–30
In p
roce
ss
No da
ta w
ith h
s-Tn
La Copeptine : exclure l’infarctusdés la première prise de sang ?
1)La Copeptine :- Fragment C-terminal de l’AVP- En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques- Accessible en routine- Une variabilité “maîtrisée”
2) Un marqueur cardiovasculaire ?- Un marqueur d’exclusion en association avec l’hs-Tn- Un élément d’une stratégie multimarqueur
2) Quelles limites ?- Stimulation non cardiogénique- Quel impact médico-écnomique ?
Limites de l’utilisation de la copeptine
Yalta et al. 2013
Douleur <8-10h
Hypovolémie