Corticoïdes: pas dans le choc septique………..

O.Brissy

DES Cardiologie Marseille

D.E.S.C. Reanimation Medicale

• Concept d’Insuffisance surrénalienne relative

• Efficacité du traitement

• Sécurité du traitement

• ConclusionHSHC

Historique

Scott, WJ, The influence of the adrenal glands on resistance II: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 39:457.

Seyle, H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 1936; 138:32. Hench, PS, Slocomb, CH, Polley, HF, KendalL, EC. Effect of cortisone and pituitary adrenocorticotropic

hormone (ACTH) on rheumatic diseases. J Am Med Assoc 1950;Spink, WW. ACTH and adrenocorticosteroids as therapeutic adjuncts in infectious diseases. N Engl J Med

1957Wagner, HN Jr, Bennett, IL Jr, Lasagna, L, et al. The effect of hydrocortisone upon the course of

pneumococcal pneumonia treated with penicillin. Bull Johns Hopkins Hosp 1956; 98:197. Kass, EH. Adrenocorticosteroids and the management of infectious diseases. AMA Arch Intern Med 1958Bennett, IL Jr, Finland, M, Hamburger, M. The effectiveness of hydrocortisone in the management of

severe infections. JAMA 1963; 183:462.

•Stress,

•besoin vital d’ Hormones Surrénaliennes

•Insuffisance surrenalienne absolue est rare chez les patients choqués, <3% Burry Ann Pharm 2004

•Insuffisance relative…=production suboptimale….

Physiologie

ACTH and cortisol levels in a normal subjectSchematic outline of regulation of the HPA axis

Dans le choc septique

Cortisol levels in normal subjects and the critically ill

Activation de l’axe hypothalamo hypophysaire corticotrope

Augmentation de la cortisolémie

Surtout si I.Rénale, hypoalbuminémie

Cytokines inflammatoires

Perte du cycle nycthemeral

Diminution de la cortisolemie: traitement, lésions cérébrales, néoplasie,

hémorragie surrénalienne, corticotherapie anterieure… Malerba ICM 2005

Relative Adrenal Insufficiency

• Problème diagnostic:La prévalence de l’insuffisance surrénale relative peut ainsi varier de 0 à 77 %

en fonction des études selon la définition retenue de l’insuffisance surrénale relative, la population étudiée, les seuils de cortisolémie retenue et l’utilisation ou non d’un test de stimulation à l’ACTH.

Dans le choc septique réfractaire, la prévalence est comprise entre 50 et 75 %,

Keh D, Sprung CL. Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med 2004

Relative Adrenal Insufficiencyune valeur < 100 nmol/L (3,6 μg/dl) signe une insuffisance surrénalienne

absolueCortisolémie: valeur variable, difficilement interprétable mais si<15µg/dl

mauvais facteur pronosticTest ACTH: cortisolémie de base, 250µg synacthène IV Cortisolémie à 30 et

60min

Si le concept d’insuffisance surrénale relative est physio-pathologiquement valide, la supplémentation hormonale devrait améliorer les patients avec un delta cortisol< 9μg/dl mais pas les autres…

Outcomes of septic shock associated with baseline cortisol level and adrenal responsiveness to 250 mcg injection of cosyntropin Annane, D et al. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin JAMA 2000

Corticoïdes et sepsis

• Fortes doses: pas d’effet bénéfique, augmentation des surinfections

30mg/kg de methylprednisolone Bone RC,NEJM1987,Sprung NEJM 84

Cronin L et al. Crit Care Med 1995

Méta-analyse des essais de corticothérapie à forte dose

.

Auteur [réf] Intervention Commentaires

Bollaert et al. [50](n = 41)

HC 100 mg IV x 3/j pendant 5 jours puis arrêt (si absence de guérison du

choc) ou arrêt progressif

    Guérison du choc (+ 47 %) Pas d'effet sur la survie

Briegel et al. [51](n = 40)

HC 100 mg en 30 min puis perfusion de 0,18 mg/kg/h pendant 6 jrs

puis arrêt progressif

    Guérison du choc (+ 25 %)Pas d'effet sur la mortalité

Keh et al. [52](n = 40)

HC 100 mg en 30 min puis perfusion de 0,18 mg/kg/h pendant 3 jrs

    Guérison du choc (+ 40 %)Pas d'effet sur la mortalité

Chawla et al. [53](n = 53)

HC 100 mg IV x 3/j pendant 5 jrs puis arrêt (si absence de guérison du

choc ou arrêt progressif)

    Guérison du choc (+ 37 %)Pas d'effet sur la mortalité

Annane et al. [54](n = 300)

HC 50 mg x 4/j + fludrocortisone 50 µg pendant 7 jours

    Guérison du choc (+ 20 %)     de mortalité (- 10 %)

HC : hydrocortisone

Études prospectives, randomisées de l'emploi à faibles doses de corticoïdes en cas de choc septique avant corticus

L’étude/exception française

• 300 patients, monocentrique, double aveugle• Placebo VS HSHC (50mg x 4) + fludroC (50µg) • Patient non déchoqué au bout d’une heure• Classification selon réponse au test au synacthene• 250µg d’ACTH, seuil de variation de la cortisolemie

9µg/dL

Non répondeurs/ RépondeursDiminution de la mortalité chez les patients en ISR à J28 et à la sortie de l’hopital.

Pas d’effet sur la mortalité en l’absence d’insuffisance surrénalienne

Mais…

• Mortalité élevée dans le groupe placebo• 55% de mortalité dans les chocs septiques en Europe SOAP study JL Vincent CCM 2006

• Influence de la fludrocortisone?

CORTICUS

Hydrocortisone is widely used in patients with septic shock even though a survival benefit has been reported only in patients who remained hypotensive after fluid and vasopressor resuscitation and whose plasma cortisol levels did not rise appropriately after the administration of corticotropin.

Shock septic: ‘‘a death rate of 33 to 61% has been reported in the placebo groups of multicenter trials’’.

CORTICUS

• Etude multicentrique internationale (52 réa, 9 pays) randomisée double aveugle contrôlée vs placebo

• Objectif principal: taux de mortalité à J28 des patients en choc septique non répondeurs à la stimulation surrénalienne

• Objectifs secondaires:– Mortalité à J28 des patients répondeurs– Taux de mortalité en réanimation et à l’hôpital– Mortalité à 1 an– Réversibilité des défaillances d’organes et du choc septique– Durée d’hospitalisation en réanimation et à l’hôpital– Tolérance

MATERIEL ET METHODE

• Inclusion de Mars 2002 à Novembre 2005

• 2 analyses intermédiaires

• 800 patients à inclure:

10% de diminution de mortalité chez les non répondeurs (mortalité estimée à 50%) par rapport à l’ensemble des patients

• Analyse en intention de traiter

Critères d’inclusion

• Infection au cours des 72 dernières heures• SIRS• Choc septique au cours des 72 dernières heures:

PAS < 90mmHg ( ou diminution de 50mmHg) pendant >1H malgré expansion volémique

OU traitement par vasopresseurs pendant >1h (QSP PAS > 90mmHg)

+ ≥1 dysfonction d’organe • Consentement du patient

RANDOMISATION MOINS DE 72H RANDOMISATION MOINS DE 72H APRES LE DEBUT DU CHOCAPRES LE DEBUT DU CHOC

Critères de non inclusion

• Age < 18ans, grossesse• Pronostic de survie (cancer)< 3 mois, NTBR, patient

moribond• ACR < 72h• Immunosuppresseurs, radio-chimiothérapie <4s• Corticothérapie au long cours dans les 6 derniers mois

ou administration en aigu < 4 semaines (CS inhalés inclus)

• VIH• IDM ou embolie pulmonaire• Durée d’hospitalisation en réa > 2 mois

Design Corticus

• 499 patients, multicentrique, double aveugle.• HSHC 50mg x4 vs placebo• Classification selon réponse au test au synacthène• 250µg d’ACTH, seuil de variation de la cortisolémie

9µg/dL

Résultats

Protocole d’administration de l’hydrocortisone:

- J1 à J5: 50 mg IVD x 4/j

- J6 à J8: 50 mg x 2/j

- J9 à J11: 50 mg /j

500 patients randomisés

248 groupe placebo

251 groupe hydrocortisone

108 non répondeurs

136 répondeurs

118 répondeurs

115 non répondeurs

46,7% de non répondeurs46,7% de non répondeurs ((ΔΔcortisol ≤ 250 nmol/l ou ≤ 9cortisol ≤ 250 nmol/l ou ≤ 9μμg/dl)g/dl)

60,4% si injection d’etomidate60,4% si injection d’etomidate

1

Résultats

• Pas de différence sur la mortalité

Un effet sur la durée du choc septique….

Kaplan-Meier Curves for the Time to Reversal of Shock

Effet Cardiovasculaire:•augmentation de la sensibilité des récepteurs adrénergiques aux effets de leurs agonistes, •élévation de la PA, •réduction de la durée de prescription des catécholamines

Hémodynamique et corticoïdes

Bellissant et al Clin Pharmacol Ther 2000

Mais prévisible…

• Corticothérapie et Hémodynamique ne semblent pas être liées pas la dysfonction surrénalienne…

• 52 patients analyse rétrospective multicentrique• Traités par HSHC• 2 groupes selon la réponse hémodynamique (baisse des

amines après corticothérapie)

PAS de difference: réponse HDN indépendante du statut surrénalien.

Sécurité

• 200 mg d’HSHC….

Soit 50 mg de cortancyl/solupred

Soit une posologie > traitement anti rejet….

Risque infectieux

CORTICUS HSHC Placebo

Bactériémie à Chryseobacterium indologenes chez un patient traité par corticothérapie

F. Sibellas, I. Mohammedi, J. Illinger, G. Lina, D. Robert AFAR 2007

And so WHAT Julien?

Corticoides et….

• Hyperglycemie

• Dyslipidemie

• Sepsis

Neuropathie?

HSHC placebo

Corticus

Conclusion

• Intéressant en physiologie• Pas de preuve de l’efficacité in vivo hormis sur

une étude…débattue• Cheval de bataille (mais pas de course) d’une

équipe• Simple effet hypertenseur ?• Risque probablement sous estimé et sous

publié…

Niveau de preuve

Keh D, Sprung CL. Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med 2004

AVANT CORTICUS

We suggest intravenous hydrocortisone be given only to adult septic shock patients after blood pressure is identified to be poorly responsive to fluid resuscitation and vasopressor therapy (Grade 2C).

We suggest the ACTH stimulation test not be used to identify the subset of adults with septic shock who should receive hydrocortisone (Grade 2B).