curs 07-antibiotice 1
DESCRIPTION
Curs AntibioticeTRANSCRIPT
![Page 1: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/1.jpg)
Tratamentul etiologic
•Antibiotic•Antiviral•Antifungic
![Page 2: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/2.jpg)
Antibioticele salveaza vieti
1 IDSA Position Paper ’08 Clin Infect Dis 47 (S3): S249-65; 2IDSA/ACCP/ATS/SCCM Position Paper ’10 Clin Infect Dis In Press; 3Kerr AJ. Subacute Bacterial Endocarditis. Springfield IL: Charles C. Thomas, 1955 & Lancet 1935 226:383-4; 4 Lancet ’38 231:733-4 & Waring et al. ’48 Am J Med 5:402-18; 5 Spellberg et al. ’09 Clin Infect Dis 49:383-91 & Madsen ’73 Infection 1:76081
![Page 3: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/3.jpg)
AntibioticeAntibiotice
Obiective:
– Să înţelegem ce caracterizează antibioticele şi rezistenţa la antibiotice,
– Să înţelegem factorii care determină alegerea antibioticelor,
– Să cunoştem diferitele familii de antibiotice.
![Page 4: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/4.jpg)
AntibioticeAntibiotice
• Să înţelegem ce caracterizează antibioticele şi rezistenţa
la antibiotice
![Page 5: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/5.jpg)
Parametrii bacteriologici utili antibiodinamiei
• Bacteriostaza:– Concentratia minima inhibitorie (CMI )– Efect postantibiotic (PAE, PALE) AG>BL
• Bactericidia:– Concentratia minima bactericida (CMB)– Cinetica bactericidiei (antibiotice timp
dependente si concentratie dependente)
![Page 6: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/6.jpg)
Activitatea antibacteriana
AB toate substanţele cu acţiune antibacteriană se împart în funcţie de acţiunea antibacteriană în:bactericide (BC):
• produc leziuni ireversibile = moartea bacteriei• indicatii: infecţii bacteriene severe (meningite /
septicemii / endocardite)bacteriostatice (BS):
• inhibă multiplicarea bacteriei fără a o distruge, eliminarea bacteriei din organism fiind asigurată de mijloacele de apărare ale organismului
• Indicatii: infecţii bacteriene uşoare / mediiEfectul BC sau BS depinde de:
– Mecanismul de acţiune al AB– Stadiul de dezvoltare al bacteriei : latenţă / creştere log / platou– Concentraţia AB la locul infecţiei
![Page 7: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/7.jpg)
Activitatea antibacteriana a antibioticelor
• Efectul antibioticelor - dependent de concentratie
• Daca un antibiotic nu atinge o anumita concentratie, nu are nici un efect asupra bacteriilor.
• Aceasta concentratie critica este cunoscuta ca CMI (concentratie minima inhibitorie).
• CMI trebuie atinsa (sau depasita) la locul infectiei pentru ca antibioticul sa fie eficient !
![Page 8: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/8.jpg)
Evaluarea in vitro a activităţii antibacteriene a AB
• CMI = cea mai mică concentraţie AB care inhibă creşterea bacteriană (se exprimă în mg/ml sau g/l)
• CMB = cea mai mică concentraţie AB care distruge 99,99 % din bacterii
• Antibiotic BS = CMB > CMI = CMB > concentraţia serică atinsă cu doze
uzuale• Antibiotic BC =CMI/CMB = 1 =CMB = concentraţia serică atinsă cu doze uzuale
netoxice
• Efect postantibiotic (PAE): – inhibarea creşterii bacteriene şi după ce concentraţia AB < CMI– AB cu PAE se pot adminitra la intervale mai lungi (aminoglicozide)– AB fără PAE se admistrează la intervale scurte (beta-lactamine)
![Page 9: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/9.jpg)
Parametrii farmacocinetici utili antibiodinamiei
• concentratii serice si tisulare (infectie extracelulara/intracelulara);
• nivelul legarii de proteine;
• timpul de injumatatire, clearance
(aria sub curba AUC, volumul de distributie, biodisponibilitatea, efect de prim pasaj)
![Page 10: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/10.jpg)
Parametrii farmacodinamici
•QI (quotient inhibitor):
concentratia AB in vivo (pic)/CMI (CMI90)
valoare mare=eficacitate importanta
•cinetica QI:
evolutia in timp a raportului concentratie serica/CMI pentru un antibiotic si o bacterie data•AUIC (area under the inhibitory curve): AUC/CMI
Cel mai important parametru farmacodinamic
![Page 11: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/11.jpg)
Principalii parametrii farmacodinamici in relatie cu CMI
Conc AB Cmax
Cmin
QI (Cmax/CMI
AUIC (AUC/CMI)
T>CMI
Timp
CMI
![Page 12: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/12.jpg)
Reguli de administrare ale AB in functie de proprietatile lor farmacodinamice
Antibiotic concentratie dependent
C%
timp
Perioada de readministrare
EPA
AUIC
Cmax/CMI cit mai ridicat posibil
CMI
Cmin
![Page 13: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/13.jpg)
Reguli de administrare ale AB in functie de proprietatile lor farmacodinamice
Antibiotic timp dependent
C%
timp
Perioada de readministrare
AUIC
CMI
Cmin
TIMP>CMI
![Page 14: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/14.jpg)
Parametrii farmacodinamici corelati cu eficacitatea tratamentului antibiotic
Parametru Cmax:CMI AUC:CMI T>CMI
AB AG Azitromicina BetalactamineFQ FQ Macrolide
Act. antibact. C%dep C%dep Tdep
Scop Optimizarea Optimizarea Optimizareadozei dozei duratei de
expunere
Adaptat dupa Drusano &Craig J Chemother 1997; 9: 38-44 Drusano et al Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl0:S27-
S41 Vesga et al 37th ICAAC Abstract F-255
![Page 15: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/15.jpg)
Rezistenta la antibiotice
La ce foloseste antibiograma?
Dar cunoasterea rezistentei de specie? Care sunt factorii care determina rezistenta la antibiotice?
![Page 16: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/16.jpg)
Principiile rezistenţei la antibiotice
(Levy, S. NEJM 338: 1376-78; May, 1998)
• Rezistenţa la antibiotice va apare după un timp dacă acestea sunt folosite frecvent
• Rezistenţa este progresivă şi se dezvoltă de la nivele scăzute către cele ridicate
• Organismele rezistente la un medicament sunt mai predispuse de a deveni rezistente şi la alte medicamente
• Odată rezistenţa apărută declinul ei este lent dacă nu chiar inexistent
• Folosirea antibioticelor de către o persoană afectează restul persoanelor din mediu
![Page 17: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/17.jpg)
Rezistenta la antibiotice (1)Definitie. Tulpina rezistenta.
O bacterie capabila sa se multiplice in prezenta unei concentratii de antibiotic superioara celei care inhiba
majoritatea bacteriilor din aceeasi specie.
CMI <c tulpina sensibila φ>D
CMI>C tulpina rezistenta φ<d
c<CMI<C tulpina intermediara d<φ<D
Categorii clinice:
S=succes terapeutic,probabilitate mare
R=risc ridicat de esec terapeutic
I= imprevizibil rezultat
![Page 18: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/18.jpg)
Rezistenta la antibiotice (2)Definitie. Specie rezistenta.
Rezistenta de specie defineste spectrul antibacterian al unui antibiotic
R >50% din tulpinile bacteriene apartinand unei specii date sunt rezistente (S <50)/ S<30%
S = rezistenta <10% (S>90%)/ S>60%I = 10<R<50% / 30%<S<60% 2 grupe de bacterii:• specii natural rezistente (R naturala): de specie,
innascuta, imuabila, TOATE tulpinile speciei respective
• specii cu R dobandita: intereseaza o anumita proportie din tulpinile unei specii teoretic sensibila
![Page 19: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/19.jpg)
Rezistenţa la antibiotice
Suport geneticCromozomial (10-15% in clinica):
– rara– spontana (antibioticele realizeaza “presiune de
selectie”– definitiva, stabila– transmisa ereditar
Plasmidic (80-90% din cazurile de rezistenta): transferabila prin conjugare sau prin transductie (bacteriofagi).
![Page 20: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/20.jpg)
Rezistenta la antibiotice
Mecanism chimic
• interferenta cu transport, patrundere si mecanismele de mentinere a antibioticului in bacterie;
• inactivare enzimatica
• modificarea tintei
![Page 21: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/21.jpg)
Factorii care contribuie la apariţia rezistenţei la antibiotice
• Mutaţia spontană şi transmiterea ulterioară a genelor rezistente
• Folosirea antibioticelor în agricultură, industria animală- promotori ai creşterii
• Eşecul în controlul transmiterii bolilor infecţioase
• Factori sociali incluzând supra-aglomeraţie, sanitaţie inadecvată, lipsa locuinţelor, abuzul de droguri intravenoase etc
• Folosirea în exces a antibioticelor de către medici• Călătoriile aeriene internaţionale
![Page 22: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/22.jpg)
Rezistenta bacteriana la antibiotice
• Nu mai este limitată la spitalele mari universitare
• Se poate transmite in comunitate “spitale fără
pereţi”
• Nu este doar o problemă a spitalelor
• Reprezintă o provocare globală
• Era pre-antibiotică
![Page 23: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/23.jpg)
Probleme importante in bolile infectioase
• Rezistenta la antibiotice • Gripa • Stafilococul auriu meticilino-
rezistent• HIV/AIDS – istoria de succes in
medicina moderna
• Hepatite• Clostridium difficile• Vaccinuri• Tuberculoza
Top 10 Infectious Diseases Hot Topics: 2010-2011. Medscape. Jan 05, 2011
![Page 24: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/24.jpg)
Ce facem in fata rezistentei la antibiotice ?
•Dezvoltarea unor noi antibiotice
John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.
![Page 25: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/25.jpg)
Bariere in aparitia unor noi antibiotice
• Stiintifice
• greu de gasit (mai ales active pe GN)• este nevoie sa actioneze in multe locuri din organism
• Inregistrare (reguli in continua schimbare)
• Financiare (AB nu sunt profitabile!)
25
![Page 26: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/26.jpg)
Aprobarea antibioticelor de catre FDA
Updated from Spellberg et al., Clin Infect Dis 2008 46:155-164
![Page 27: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/27.jpg)
Scaderea numarului de companii care investesc in antimicrobiene
27
55%55%72%72%
1990 2005 2012
![Page 28: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/28.jpg)
Tratament antimicrobian
![Page 29: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/29.jpg)
Bacteriile vs. industria farmaceutica
![Page 30: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/30.jpg)
Ce facem in fata rezistentei la antibiotice
• Dezvoltarea unor noi antibiotice
• Limitarea utilizarii antibioticelor la animale
John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.
![Page 31: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/31.jpg)
Utilizarea antibioticelor la animale si la om Human use
![Page 32: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/32.jpg)
Consecintele utilizarii eronate a antibioticelor
![Page 33: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/33.jpg)
Ce facem in fata rezistentei la antibiotice
• Dezvoltarea unor noi antibiotice
• Limitarea utilizarii antibioticelor la animale
• Reducerea utilizarii inadecvate la om
• “Antibiotic stewardship” si masuri de controlul transmiterii infectiilor in spitale
John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.
![Page 34: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/34.jpg)
Ce facem in fata rezistentei la antibiotice
• Colectarea datelor privind rezistenta
• Limitarea utilizarii antibioticelor la animale
• Reducerea utilizarii inadecvate la om
• “Antibiotic stewardship” si masuri de controlul transmiterii infectiilor in spitale
• Dezvoltarea unor noi antibioticeJohn G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.
![Page 35: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/35.jpg)
AntibioticeAntibiotice
• Sa intelegem factorii care determina alegerea antibioticelor
![Page 36: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/36.jpg)
Tratamentul antibiotic
Este necesar tratamentul AB?
Trebuie realizat un prelevat bacteriologicinainte de a incepe AB ?
Erori în tratamentul AB
Consecinţele tratamentuluiAB neadaptat
Ce antibiotic?
Un singur AB sau asocieri?
Ce facem când pacientul continuă sa faca febra?
Cum trebuie prescris AB ?
Cum trebuie supravegheat tratamentul AB?
![Page 37: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/37.jpg)
AGENT INFECŢIOSputere patogenă, susceptibilitate la antibiotice
Criterii de alegere ale antibioticelor
Raport COST/EFICACITATE
Tratamentul de primă intenţie este probabilist!
BOLNAVvârstă, sarcină, alergie,funcţia renală, hepatică etc
ANTIBIOTICFarmacocinetică,Farmacodinamica
localizareefecte secundare
activitate antibacteriană
![Page 38: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/38.jpg)
Etape ale tratamentului antibiotic probabilist
A determina ( NU a izola) germenul probabil
responsabil de infecţie
A alege agentul microbian EFICACE împotriva
germenului presuspus responsabil şi DIFUZÂND LA
LOCUL INFECŢIEI
Evaluarea rezultatelor (după 48-72 ore) şi
modificarea eventuală a alegerii iniţiale
![Page 39: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/39.jpg)
Factori legaţi de antibiotic care determină alegerea acestuia
Activitatea probabilă pe germenul suspectat,
Difuziunea la locul infecţiei în concentraţii
eficace,
Toleranţa,
Impactul ecologic,
Impactul economic (raport cost/eficacitate).
![Page 40: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/40.jpg)
Evaluarea eficienţei AB şi urmărirea reacţiilor secundare
• Clinic:– evoluţia curbei termice,– starea generală,– starea focarelor infecţioase primare/secundare,– dispariţia elementelor SRIS.
• Laborator:– nespecific: HLG, sdr. inflamator etc– specific: ex. bacteriologice (hemocultură,etc)
determinare de nivel seric de antibiotic, NEI/NEB
• Urmărirea efectelor adverse (clinic şi laborator).
![Page 41: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/41.jpg)
Erori ale tratamentului antibiotic
“Autoprescrierea” de antibiotice
Prescrierea de către medic• Folosirea AB ca “antipiretic” (sindrom febril de cauză
neinfecţioasă, boli infecţioase virale, parazitare, fungice)
• Antibiotic inadaptat ca spectru/pătrundere la locul
infecţiei
• Folosirea asocierilor inutile (al 2-lea AB nu aduce nimic,
poate fi antagonist sau nu ajunge la locul infecţiei)
• Doze prea mici sau durată prea scurtă
• Durată prea lungă de tratament
![Page 42: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/42.jpg)
Durata tratamentului antibiotic
Suficienta pentru a controla infectia si a preveni recaderea
Cat mai putine efecte secundare
Influentata de localizarea infectiei, statusul imun al pacientului, etiologie,
![Page 43: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/43.jpg)
Durata tratmentului depinde de etiologie si localizarea infectiei
• Etiologie:Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanni, Listeria spp., Legionella pneumophila, Pneumocystis sau Mycobacterium tuberculosis
• Localizarea infectiei–Abces cerebral–Abcese profunde–Osteomielita cronica–Prostatita cronica–Endocardita enterococica
Necesita tratamente mai lungi
![Page 44: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/44.jpg)
Durata tratamentului antibiotic
1. Alegeti un multiplu de 5 (degetele unei maini) sau 7 (zile ale saptamanii).
2. Infectia este usoara-medie? Durata ar trebui sa fie sub 10 zile (5 sau 7)
3. Este cu adevarat usoara (incat probabil antibioticele nu sunt necesare) ? Atunci durata regulei “5 sau 7” trebuie impartita la jumatate (3zile)
4. Este o infectie serioasa care s-ar putea solda cu spitalizare? Cu exceptia pneumoniei acute comunitara sau pielonefrita necomplicata (5 sau 7 zile), 10 zile reprezinta durata minima
5. Pacientul nu este complet vindecat la sfarsitul tratamentului ? Extinde tratamentul cu un multiplu de 5 sau 7
6. Infectia intereseaza osul sau valve cardiace? 4 sapt (28 zile) cel putin, adesea 6 sapt (42 zile). (Se anuleaza regula “5 sau 7” caci 35 sau 49 zile nu sunt optiuni valabile!)
7. Urmatoarele durate de tratament sunt ciudate si trebuie evitate: 2, 4, 6, 8, 9, 11, 12, 13 zile.
![Page 45: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/45.jpg)
AntibioticeAntibiotice
• Să cunoştem diferitele familii de antibiotice
![Page 46: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/46.jpg)
Clasificarea antibioticelor
• Betalactamine (Cefalosporine generatia 5)• Macrolide, lincosamide, sinergistine, ketolide• Aminoglicozide• Glicopeptide• Chinolone• Cicline, glicilcicline• Metronidazol• Cloramfenicol• Rifamicine• Polipeptide, lipopeptide• Sulfamide• Oxazolidinone• Acid fusidic, fosfomicina
![Page 47: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/47.jpg)
Mecanisme de actiune ale antibioticelor
![Page 48: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/48.jpg)
Betalactamine • Familia de AB cea mai utilizată şi cea mai numeroasă
( > 40 molecule)• Structură chimică de bază : inel beta-lactam• Caracteristici comune :
– Bactericide– Spectru larg – Mecanism de acţiune: inhibă sinteza peretelui
bacterian (peptidoglicani) – Molecula ţintă: PBP - fiecare specie bacteriană are
mai multe PBP– Dependente de timp – Fără efect post-antibiotic (excepţie: carbapeneme)– T1/2 scurt (exceptie ceftriaxon, ertapenem)– Toxicitate redusa
![Page 49: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/49.jpg)
Betalactamine
Dibactami
• Penami (peniciline)• Inhibitori de betalactamaze: acid clavulanic,
sulbactam si tazobactam
• Peneme: ritipenem• Carbapeneme: imipenem-cilastatin,
meropenem, ertapenem• Cefeme (cefalosporine)• Carbacefeme: loracarbef
Monobactami: aztreonam
Tribactami
![Page 50: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/50.jpg)
BetalactaminePenami (peniciline):
– Peniciline naturale: penicilina G, V, procain penicilina, dibenzatinpenicilina
– Peniciline antistafilococice: meticilina, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina), nafcilina
– Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina – Carboxipeniciline: ticarcilina– Ureidopeniciline: piperacilina– Peniciline asociate cu IBL:
• Amoxicilina + ac clavulanic • Ticarcilina + ac clavulanic • Ampicilina + sulbactam • Piperacilina + tazobactam
![Page 51: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/51.jpg)
Betalactamine
Cefeme (Cefalosporine):– C1G: cefalexin (O),
– C2G: cefuroxim (O) + cefaclor (O)
cefamicine (cefoxitin, cefotetan)
– C3G:
• inj cefotaxim, ceftriaxon: actiune pe coci G+
ceftazidim, cefoperazon: BGN inclusiv piocianic
latamoxef, ceftizoxim: BGN, anaerobi
• orale: cefixim, cefpodoxim
– C4G: cefpirom, cefepim
– C5G: ceftarolina (activa pe MRSA)
![Page 52: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/52.jpg)
Nucleu betalactamic
PENEMICARBACEFEME
CARBAPENEMICEFEME
PENAMIIBL
C1G C2G C3G C4G
Peniciline biosint naturale
Peniciline antistafilococice
Aminopeniciline
Ureidopeniciline
Carboxipeniciline
Jarvis WR, Antimicrob Chemother 1992
![Page 53: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/53.jpg)
![Page 54: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/54.jpg)
BetalactamineMecanism de actiune-inhibarea sintezei peretelui
bacterianStructura peretelui bacterian
Gram pozitiv Gram negativCapsula ext PS(facultativ)
Membrana externaPL,LPS,Pr
Peptidoglican 20-80nm Peptidoglican 5nmSpatiu periplasmic(betalactamaze)
Membrana citoplasmaticaPBP
Membrana citoplasmatica
![Page 55: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/55.jpg)
BetalactamineMecanism de actiune
• strabaterea obstacolului parietal;
• fixarea (covalenta) de PBP (penicillin binding protein) si inactivarea lor;
• activarea unor enzime litice.
![Page 56: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/56.jpg)
Rezistenta la betalactamineexpresia geniului bacterian
• Blocarea “portilor de intrare” ale antibioticului (ex BGN, piocianic in particular);
• Neutralizarea “inamicului” (betalactamaze);
• Modificarea tintei (PBP)
![Page 57: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/57.jpg)
Betalactamine-penicilinePeniciline naturaleReprezentanţi :
• Penicilina G = benzilpenicilina (sodică / potasică): im / iv• Penicilina V = fenoximetilpenicilina: po, a jeun• Procainpenicilina – retard (24 h): im• Benzatinpenicilina – retard (7-21 zile): strict im
Spectru antibacterian:• Coci gram pozitivi: streptococi (ex pneumococ cu excepţia pneumococ cu
sensibilitate diminuata la penicilina), enterococul (inconstant sensibil)Stafilococ beta-lactamazo-secretor (>90% sunt penicilinazo secretori)-rezistent
• Coci gram negativi (gonococ – inconstant sensibil)• Bacili gram pozitivi• Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia• Bacterii anaerobe (excepţie: Bacteroides, Clostridium difficile) • Actinomicete
NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia
![Page 58: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/58.jpg)
Betalactamine-peniciline
Peniciline naturaleIndicaţii :• Infecţii streptococice: angine, scarlatină, erizipel etc• Angina Plaut Vincent (fuso-spirilară)• Antrax• Infecţii cu Clostridii: tetanos, NU C.difficile • Sifilis, Leptospiroză• Profilaxia plagi prin muscatura de animal, RAA
(Benzatinpenicilina)• Actinomicoze• Erizipeloid Rosenbach
![Page 59: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/59.jpg)
Betalactamine -peniciline
Aminopeniciline
Reprezentanti: amoxicilina(PO), ampicilina (IV & PO)
Spectru = spectrul penicilinei “lărgit”către BGN: – mai activa decat penicilina pe enterococ, inactiva pe
stafilococ (chiar MS)– unii BGN: Bordetella perstusis, Helicobacter pylori, Vibrio,
H.influenzae* Salmonella*, E. coli*, Shigella*, Proteus*
* Necesita antibiograma (creşterea % de tulpini R la Ampicilină)
![Page 60: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/60.jpg)
Betalactamine-peniciline
AminopenicilineFarmacocinetică:• Amoxicilina are biodisponibilitate superioară Ampicilinei• Se concentrează bine în: bilă, urină, secreţii respiratorii• Penetrează în LCR / SNC mai bine decât penicilina
Indicaţii:• infectii respiratorii cu pneumococ sensibil la penicilina• endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid)• infecţii (meningita) cu Listeria• eradicarea infecţiei cu Helicobacter (+ claritromicină şi
omeprazol)• boala Lyme (Borrelia burgdorferi)
![Page 61: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/61.jpg)
Betalactamine-peniciline Peniciline antistafilococice (rezistente la beta-lactamaze/penicilinaze).
Reprezentanţi: – Meticilina – cap de serie (scoasă din uz – nefrotoxicitate)
– Izoxazolilpeniciline: Oxacilina (po biodisp slaba, im / iv)Spectru = spectrul Penicilinei G cu mentiunile
– foarte activa pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR)– inactiva pe enterococi, pe G(-)– de 4 ori mai puţin activă pe restul bacteriilor din spectrul
penicilinei Indicaţie de elecţie :
– Infecţii sistemice (bacteriemii, endocardite, osteoartrite) cu stafilococ Meti-S (+ aminoglicozid)
– Infecţii stafilococice cutanate / părţi moi– Antibioticoprofilaxie în chirurgie, ortopedie (daca nu sunt FR pt
MRSA)
![Page 62: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/62.jpg)
Betalactamine-penicilinePeniciline antipiocianic (Pseudomonas
aeruginosa) (carboxipeniciline)Reprezentanţi: Ticarcilina : ivSpectru: • spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze:
Piocianic, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter• inactive pe stafilococ; puţin active pe enterococ• creşterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogramă !!!Indicaţii: • Infecţii cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu în meningite• Se mai foloseşte doar asociat cu inhibitor de betalactamază
(clavulanat)• Chiar şi în aceste condiţii, multe dintre tulpinile de Ps
aeruginosa sunt R
![Page 63: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/63.jpg)
Betalactamine-peniciline Peniciline Anti-pseudomonas (ureidopeniciline)Reprezentanţi: Piperacilina ivSpectru:
– Activitate similara cu ampicilina pe germeni Gram pozitivi (include enterococ)
– Activitate buna pe G negativi: inclusiv Pseudomonas (piocianic), K.pneumoniae, Enterobacter, Creşte % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea antibiogramei!)
– Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilisIndicaţii: • Infecţii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid): biliare,
abdominopelvine, pulmonare, + meningiene• Se foloseşte singur sau asociat cu inhibitor de betalactamază
(tazobactam) în infecţii severe • În aceste condiţii, multe dintre tulpinile de Ps aeruginosa sunt
sensibile
![Page 64: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/64.jpg)
Betalactamine -penicilineInhibitorii de beta-lactamază:
– acţiune antibacteriană intrinsecă redusă (sulbactamul)– fixează şi inhibă ireversibil betalactamaza (cu excepţia cefalosporinazei)
Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg, carbapenemaze– enzime bacteriene care inactivează beta-lactaminele– principalul mecanism al rezistenţei la beta – lactamine
Reprezentanţi:– Acidul clavulanic– Sulbactamul– Tazobactamul
Reprezentanţi:– Acic clavulanic + Amoxicilină – Acid clavulanic + Ticarcilină – Sulbactam + Ampicilină – Tazobactam + Piperacilină
![Page 65: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/65.jpg)
Betalactamine -penicilineInhibitorii de beta-lactamază:
Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamază:– Inhibitorul de beta-lactamază protejază beta-lactamina contra beta-lactamazei– Restabileşte activitatea antibacteriană a betalactaminei, (spectrul este cel al BL din
asociere)– Sunt active pe anaerobi inclusiv B.fragilis (mec de R este secretia de BL-aze)
Amoxicilină + acid clavulanic: po, iv– Utilizare: infecţii buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite,
infectii urinare după antibiogramă (% mare de E. coli rezistent)
Ticarcilină + acid clavulanic iv– Indicatii: infecţii severe cu BGN rezistenţi la alte betalactamine (NU meningite)
Piperacilină + tazobactam iv– Indicatíi: infecţii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram – (NU meningite)
Sulbactamul există ca preparat separat, poate fi administrat concomitent cu alte betalactamine
![Page 66: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/66.jpg)
Indicatii asocieri BL cu IBL
1. Amoxicilină-clavulanat: infecţii respiratorii, ORL, stomatologice, muşcături
2. Ampicilină-sulbactam
3. Ticarcilină-clavulanat4. Piperacilină-tazobactam
5. Cefoperazonă-sulbactam
Includ între indicaţii: infecţii intra-abdominaleinfecţii la neutropenic,
inclusiv risc de Ps aeruginosa
![Page 67: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/67.jpg)
Betalactamine-cefalosporine
Cefalosporine
– Sunt impartite in generatii in functie de spectru
• Cu fiecare generatie (1-3) creste activitatea pe G(-) si scade activitatea pe G(+)
capacitatea de a rezista hidrolizei prin BL-aze• Mai stabile la lactamaze decat penicilinele
– Inactive pe enterococ, Listeria, stafilococ MR, germeni atipici, germeni fara perete
![Page 68: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/68.jpg)
Betalactamine -cefalosporineCefalosporine generatia a I-a
Reprezentanţi: Cefazolin(IV+IM)/Cefalexin (PO)
Spectru : penicilina G + Oxacilină (stafilococ)+ Ampicilină (Bacili Gram negativi)– Activitate buna pe G(+) - S.pneumoniae (nu PRP);
S.aureus (nu SAMR) (NU enterococi)– Activitate modesta pe G(-) E.coli, Proteus– Inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria,
piocianic, atipici
Infecţii: ORL (angine, otite), infectii bronşice, urinare, cutanate
![Page 69: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/69.jpg)
Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaţia a II-a:Spectru mai larg : C1G + BGN secretori de
betalactamaze + anaerobi Bacteroides fragilis (cefamicine-cefoxitin, cefotetan)
• active pe cocii gram pozitivi (nu enterococ, nu SAMR)
• active pe BGN – antibiogramă• Lărgire spectru:
– Moraxella, Haemophilus, Neisseria– Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)
Infecţii: ORL (angine recidivante/sinuzite), infectii bronşice, abdominale
![Page 70: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/70.jpg)
Betalactamine - cefalosporineCefalosporine de generaţia a III-a:Spectru larg: C2G + BGN rezistenţi (piocianic, enterobacter)• foarte active pe BGN • mai puţin active pe cocii gram pozitivi decat C2G• Ceftazidima, cefoperazona: foarte active pe piocianic / BGN rezistenţi• Moxalactam: foarte activ pe anaerobi• Cefotaxima / ceftriaxona: mai activă pe coci gram + Indicaţii: “De rezervă” “De uz spitalicesc”• infecţii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidimă + aminoglicozid)• infecţii cu pneumococ rezistent la penicilină (ceftriaxona, cefotaxima)• meningite (ceftriaxona)• antibioticoprofilaxia în chirurgia abdominopelvinăFarmacocinetică:• ceftriaxona are T 1/2 lung : 1-2 administrări /zi• se concentrează bine în LCR (ceftriaxona)• se concentrează biliar (cefoperazona)
![Page 71: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/71.jpg)
Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaţia a III-a:Active pe piocianic Activitate scazuta pe piocianicCefoperazona Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon
Cefixime, Cefpodoxime
• activitate variabilă pe Acinetobacter• active pe Enterobacter, Serratia, Citrobacter,
Morganella, Aeromonas • inactive pe: Stafilococ MR, pneumococ cu R înaltă la
penicilină, enterococ, Listeria,
![Page 72: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/72.jpg)
Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaţia IV:
Reprezentanţi: Cefpirome (IV),Cefepime (IV)
Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic şi C2G: cocii gram pozitivi– Activitate buna pe G(+) incluzand:– Activitate pe G(-) asemanatoare C3G (incluzand P.aeruginosa)
Afinitate crescuta pt PBP si rezistenţă foarte mare la betalactamaze
Indicaţii:• infecţii nozocomiale severe• infecţii bacteriene la neutropenici
![Page 73: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/73.jpg)
Cefalosporine de generaţia V: ceftarolina fosamil
Microrganisme Gram-pozitive
Staphylococcus aureus, inclusiv tulpinile meticilino-rezistente (MRSA)
Streptococcus spp. Invlusiv pneumococ rezistent la penicilina
Enterococcus faecalis (nu faecium)
Listeria
Betalactamine -cefalosporine
Microrganisme Gram-negative
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii
NU sunt sensibile:
Chlamydia, Mycoplasma
Legionella
Proteus
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacteriaceae* ESBL si R la carbapeneme
![Page 74: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/74.jpg)
Betalactamine
CarbapenemeReprezentanţi:
– Tienamicină = Imipenem – Cilastatin (Tienam) : iv, imImipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renalcilastatin: inhiba enzima inactivatoare
– Meropenem : iv – Ertapenem (Invanz): iv / im
Spectru “ultra-larg” : – toate bacteriile gram + / -; aerobe / anaerobe (beta-lactamazo-
secretoare)– ertapenem este inactiv pe piocianic – creşterea % tulpini rezistente de enterococ şi piocianic –
antibiogramă !– inactive pe: stafilococ Meti-R, enterococul R la AG, Legionella,
Chlam / Mycopl / Rickettsii, C.difficile
![Page 75: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/75.jpg)
BetalactamineCarbapenemeIndicaţii : 1. Infecţii severe localizate sau generalizate cu germeni probabil
multirezistenţi (în special infecţii nosocomiale)• Pneumonii• Infecţii intraabdominale• Endocardite• Abcese cerebrale, meningite (meropenem)2. Stări febrile la neutropeniciFarmacocinetică: pătrundere moderată în LCR (mai bună pentru
meropenem)Probleme:• Imipenemul NU se utilizează pentru infecţii SNC: risc convulsii• Ertapenemul NU se utilizează în meningite, endocardite şi nu este
activ pe Ps aeruginosa
![Page 76: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/76.jpg)
Monobactami: AZTREONAM
• Spectru: BGN aerobi
K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescensH. influenzae, M. catarrhalisEnterobacteriiPseudomonas aeruginosa
• Indicaţii: infecţii severe cu BGN certe/probabile, la pacienţi alergici la alte beta-lactamine
Betalactamine
![Page 77: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/77.jpg)
![Page 78: CURS 07-Antibiotice 1](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022061502/563db7d7550346aa9a8e7620/html5/thumbnails/78.jpg)
Reacţii secundare la betalactamine• Hipersensibilitate:
– tip 1 fenomene anafilactice,
– tip 2: citopenie,
– tip 3 (fen Arthus) vascularite,
– tip 4 hipersensibilitate întârziată (febră+/- fenomene tip boala serului)
Alergia incrucisata intre peniciline si cefalosporine 10 (20%).
• Neurologice: halucinaţii vertij, convulsii (doze mari penicilină, carbapeneme)
• Hematologice: citopenie, tulburări de agregare plachetară, hipoprotrombinemie
• Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem), greaţă, vărsături, candidoze, pseudolitiază veziculară (ceftriaxon)
• Hepatice: creşte TGP (ureidopenic, monobactam, IBL), colestază (IBL)