de plaats van whole-body magnetische resonantie en...

Academiejaar 2009 - 2010

DE PLAATS VAN WHOLE-BODY MAGNETISCHE

RESONANTIE EN DIFFUSION WEIGHTED IMAGING IN DE DIAGNOSE EN FOLLOW-UP VAN MULTIPLE MYELOOM EN MONOCLONAL GAMMOPATHY OF

UNDETERMINED SIGNIFICANCE

Joris ANTHONISSEN

Promotor: Prof. Dr. Koenraad Verstraete

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met

betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van

resultaten uit deze scriptie.”

30/04/2010

Joris Anthonissen Prof. Dr. Koenraad Verstraete

Woord vooraf

Na bijna 2 jaar onderzoeken opzoekwerk is het met vreugde dat ik deze thesis aan u voorstel. Het is

een zeer leerrijke en aangename ervaring geweest ondanks het vele werk dat dit onderzoek gevraagd

heeft.

Ik hoop dat ik mijn enthousiasme voor deze relatief jonge maar veelbelovende techniek van

beeldvorming kan overbrengen aan de lezer van deze thesis.

Graag wil ik als eerste mijn medevorser Ruben De Groote bedanken voor de fijne samenwerking en

alle momenten van samen zoeken naar patiëntendossiers, verwerken van beelden en lang vergaderen.

Ook mijn promotor Prof. Dr. K. Verstraete wil ik bedanken voor het sturen van het onderzoek en het

steeds klaarstaan met professionele hulp.

Ik wil ook Stephanie Vanden Bossche (mijn voorganger) bedanken voor alle geduldige uitleg en om

mij vertrouwd te maken met de verschillende programma's voor de beeldverwerking.

Verder ook dank aan het medisch personeel van de afdeling MR beeldvorming en het

secretariaatspersoneel van de afdelingen MR beeldvorming en hematologie.

Tenslotte dank aan Isabelle De Kock en mijn vrouw Heidelinde voor het nalezen en verbeteren van

mijn thesis.

Inhoudsopgave

Abstract...............................................................................................................................................1

Inleiding..............................................................................................................................................31 MultipleMyeloomenMonoclonalgammopathyofUndeterminedSignificance(MGUS).......................................................................................................................................................... 31.1 Definitie ............................................................................................................................................................ 31.2 Epidemiologie ................................................................................................................................................ 31.3 Symptomen ..................................................................................................................................................... 31.4 Diagnose ........................................................................................................................................................... 41.5 Stadiëring......................................................................................................................................................... 51.6 Prognose........................................................................................................................................................... 61.7 Behandeling .................................................................................................................................................... 6

2 MagnetischeResonantieImaging(MRI) .................................................................................... 62.1 Whole‐bodyMR(WB‐MR)........................................................................................................................ 62.1.1 Basisprincipe .............................................................................................................................................. 72.1.2 Bruikbaarheidvanwhole‐bodyMR.................................................................................................. 72.2 Diffusionweightedimaging ..................................................................................................................... 82.2.1 Basisprincipe .............................................................................................................................................. 82.2.2 DWI‐sequenties ......................................................................................................................................... 92.2.2 B‐waarden..................................................................................................................................................102.2.3 ApparentDiffusionCoefficient..........................................................................................................10

Doelvanhetonderzoek..............................................................................................................131 Thesisvoorgangers .........................................................................................................................131.1 Watisalbewezen?.....................................................................................................................................131.2 Watzijndeknelpuntenenvragenindevoorgaandewerkstukken?...................................13

2 Onderzoeksvraag.............................................................................................................................133 Significantievandeonderzoeksvraag......................................................................................14

Methodologie .................................................................................................................................151 Literatuurstudie...............................................................................................................................152 Experimenteelonderzoek ............................................................................................................152.1 Onderzoeksdesign......................................................................................................................................152.2 Demografie ....................................................................................................................................................152.3 Beeldvorming...............................................................................................................................................162.3.1 Whole‐bodyMRI .....................................................................................................................................162.3.2 Diffusionweightedimaging ...............................................................................................................172.4 Statistiek........................................................................................................................................................19

Resultaten .......................................................................................................................................211 WholebodyMR ................................................................................................................................211.1 Diagnose .........................................................................................................................................................211.2 Prognose.........................................................................................................................................................22

2 Diffusionweightedimaging ........................................................................................................232.1 Diagnose .........................................................................................................................................................232.1.1 MGUS‐MM ................................................................................................................................................232.1.2 BerekendeISS...........................................................................................................................................24

2.1.3 VergelijkingADC‐waarden .................................................................................................................262.1.4 Focaleletsels.............................................................................................................................................282.1.5 Wervel‐waarden......................................................................................................................................282.2 Follow‐up .......................................................................................................................................................282.3 Prognose.........................................................................................................................................................29

3 CorrelatieDCEMR,DWIenWBMR ..........................................................................................30Discussie ..........................................................................................................................................311 WholebodyMR ................................................................................................................................311.1 Diagnose .........................................................................................................................................................311.2 Prognose.........................................................................................................................................................321.3 Whole‐bodyMRindeklinischepraktijk ..........................................................................................32

2 DWI.......................................................................................................................................................342.1 Interpretatievandiffusiegewogenbeelden....................................................................................342.2 ADC‐waarden ...............................................................................................................................................362.3 DiffusionWeigthedImagingindeklinischepraktijk..................................................................382.4 BeperkingenvanDWIinhetbeenmerg............................................................................................39

3 CorrelatieDCEMR,DWIenWBMR ..........................................................................................394 Beperkingenvanhetonderzoek ................................................................................................40

Conclusie .........................................................................................................................................411 WatisdeplaatsvanWBMRindediagnoseenfollowupvanMGUSenMM?.............412 WatisdeplaatsvanDWIindediagnoseenfollowupvanMGUSenMM?...................423 Toekomst............................................................................................................................................42

Referenties......................................................................................................................................44

Publicaties.......................................................................................................................................48

Abstract

1

Abstract

INLEIDING

Multiple myeloom (MM) is een hematologische maligniteit met accumulatie van monoklonale

plasmacellen in het beenmerg, verhoogde productie van monoklonale immunoglobulines en

botdestructie. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is het premaligne

stadium van MM en smouldering of indolent myeloma een tussenstadium van patiënten die niet

voldoen aan de criteria voor MM of MGUS. Bij de diagnose ligt de nadruk op de monoklonale

plasmacellen in het beenmerg bepaald op biopsie en het monoklonale proteïne bepaald op serum of

urine. Stadiëring gebeurt via het International Staging System (ISS) en maakt gebruik van albumine en

ß2-microglobuline. Prognostisch is ß2-microglobuline de belangrijkste gekende parameter. MM blijft

een meestal niet te genezen ziekte, het doel van de behandeling is controleren van de ziekte. Dit

gebeurt met chemotherapie en andere medicatie, radiotherapie, stamceltransplantatie en zelden

chirurgie.

Doordat MRI geen gebruik maakt van ioniserende radiatie, een hoge spatiële resolutie heeft voor

beenmerg componenten en een hoog contrast heeft met de nabijgelegen weke delen (spinaal kanaal) is

het de ideale kandidaat voor de beeldvorming van het beenmerg. Omdat bij MM het hele skelet kan

aangetast zijn is het zinvol om heel het lichaam te scannen met een WB-MR onderzoek.

Diffusiegewogen beeldvorming (DWI) daarentegen detecteert verschillen in beweging van vooral

watermoleculen in weefsels (diffusie). Omdat de diffusie verandert bij botdestructie en

plasmacelinfiltratie van het beenmerg is het een interessante beeldvormingtechniek bij MM.

DOEL VAN HET ONDERZOEK

In deze thesis wordt nagegaan hoe WB-MR en DWI kunnen bijdragen in de diagnose en follow-up

van patiënten met MM en MGUS.

METHODOLOGIE

Bij 217 verschillende patiënten werden in totaal 385 WB-MR onderzoek uitgevoerd. T1 en T2

vetgesupprimeerde beelden werden gemaakt. Elke patiënt kreeg een skeletscore op 13 naargelang de

aantasting van verschillende delen van het skelet en ook het aantal letsels werd geteld.

27 patiënten kregen een DWI onderzoek volgens het studieprotocol. Een T2 single shot echo-planar-

imaging-sequentie werd gebruikt met b-waarden 0, 200, 400, 600 en 1000. Apparent Diffusion

Abstract

2

Coefficients werden gemeten in de wervels door ROI's (Region of Interest) te plaatsen. De maximale,

mediane en minimale wervels werden gekozen voor verder onderzoek. De waarden bekomen door het

WB-MR onderzoek en het DWI onderzoek werden vergeleken met klinische parameters die verkregen

waren het dichtst bij het beeldvormingonderzoek mogelijk.

RESULTATEN

De skeletscore kan onderscheid maken tussen MGUS en MM en de verschillende stadia onderling.

Het aantal letsels kan ook deze verschillende ziekte stadia van elkaar onderscheiden. De correlatie

tenslotte tussen de skeletscore en het ß2-microglobuline bleek significant. Dit wijst op een

prognostisch belang van de skeletscore.

De mediaan van de ADC-waarden lumbaal bekomen met DWI beelden met b-waarden 0 en 200

kunnen het onderscheid maken tussen MGUS en MM en de verschillende ziekte stadia. Voor het

onderscheid tussen MGUS en MM werd een Area Under the Curve (AUC) van 0,897 gevonden en een

sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 85,7% en 83,3%. Focale letsels bleken zelfs op zicht

makkelijk te onderscheiden van normale wervels.

DISCUSSIE EN CONCLUSIE

De resultaten van deze studie tonen duidelijk aan dat zowel WB-MR als DWI in staat zijn om de

diagnose en de ernst van de ziekte weer te geven. Bij DWI bleek de diffusie tussen b0 en b200 het

meest bruikbaar te zijn en er kon ook een cut-off waarde berekend worden. Ook voor de follow-up van

de patiënten hebben WB-MR en DWI hun nut in het bepalen van de respons op therapie. Door de

beperkingen van de dataset en het onderzoek konden weinig uitspraken gedaan worden over de

prognostische waarden van WB-MR en DWI. Al zijn er wel redenen om aan te nemen dat vooral WB-

MR een prognostisch belang heeft.

Verder onderzoek dat ondertussen loopt zal de bevindingen van dit onderzoek nog moeten bevestigen

gezien de kleine dataset.

Inleiding - Multiple myeloom en MGUS

3

Inleiding

1 Multiple Myeloom en Monoclonal gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)

1.1 Definitie

Multiple myeloom (MM), een van de mature B-cell lymphoid neoplasma's, is gekenmerkt door de

accumulatie van maligne plasmacellen in het beenmerg, verhoogde productie van monoklonale

immunoglobulines en botdestructie. Deze stoornis kan vooraf gegaan worden door een premaligne

stadium dat monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) genoemd wordt.1 Bij

MM vindt men een grote hoeveelheid immunoglobulines (Ig) terug in het serum (paraproteïne, M-

proteïne of paraproteïne) of in de urine (Bence-Jones proteïne)2. Het is ook mogelijk dat slechts een

deel van het Ig, enkel de lichte of enkel de zware keten, wordt gesecreteerd. Tenslotte bestaat er een

zeldzame niet-secreterende vorm waarbij de Ig’s aan het celoppervlak blijven en we ze dus niet terug

vinden in het serum of de urine.3

1.2 Epidemiologie

Multiple myeloom heeft een incidentie van 4 per 100000 per jaar (23000 nieuwe gevallen per jaar in

Europa) en vormt daarmee 1% van alle maligne aandoeningen4 en is, op Non-Hodgkin lymfoom na,

de meest frequente hematologische kanker met een aandeel van iets meer dan 10%.5

De ziekte komt meer voor bij mannen, de gemiddelde leeftijd bij diagnose is 67 jaar en amper 3% van

de patiënten is jonger dan 40 jaar.3

1.3 Symptomen

De meest typische klacht is botpijn, veroorzaakt door osteolytische letsels als gevolg van

botdestructie.3 Een ander frequent symptoom is vermoeidheid door anemie, als gevolg van infiltratie

van het beenmerg met maligne plasmacellen en een verstoorde hematopoïese.6 MM patiënten zijn

meer vatbaar voor infecties doordat de verhoogde productie van het monoklonaal Ig de normale

immuunrespons verhindert.3 MM kan aanleiding geven to renale complicaties door een lichte-keten-


4

dispositie-ziekte, lichte-keten-cylinder-nefropathie, hypercalcemie en directe plasmacelinfiltratie.3

Verder kan hyperviscositeit van het bloed zorgen voor mucosale bloedingen, visusstoornissen en

neurologische afwijkingen.7

1.4 Diagnose

Multiple myeloom moet onderscheiden worden van een aantal andere monoklonale gammopathiën,

met name smouldering MM, MGUS en het solitair plasmocytoom. De diagnose wordt gesteld op basis

van de criteria van de International Myeloma Foundation uit 2003.8 (tabel 1)

Zelden worden de oudere criteria van Salmon en Durie waarin de nadruk veel minder op

weefselschade ligt nog gebruikt.9

Multiple myeloma Diagnostic criteria: all three required

1 Monoclonal plasma cells in the bone marrow >10% and/or presence of a biopsy-proven plasmacytoma 2 Monoclonal protein present in the serum and/or urine 3 Myeloma-related organ dysfunction (MROD)(1 or more) -[C] Calcium elevation in the blood (serum calcium >10.5 mg/l or upper limit of normal) -[R] Renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl) -[A] Anaemia (haemoglobin <10 g/dl or 2 g<normal) -[B] Lytic bone lesions or osteoporosis

MGUS Diagnostic criteria: all three required

1 Serum monoclonal protein and/or urine monoclonal protein level < 3,0 g/dl 2 Monoclonal bone marrow plasma cells <10% 3 no MROD

Smouldering or indolent myeloma Diagnostic criteria: all three required

1 Monoclonal protein present in the serum and/or urine (>3,0 g/dl) 2 Monoclonal plasma cells present in the bone marrow and/or a tissue biopsy (>10%) 3 Not meeting criteria for MGUS, multiple myeloma, or solitary plasmacytoma of bone or soft tissue

Solitary plasmacytoma of bone Diagnostic criteria: all three required

1. Biopsy-proven monoclonal plasmacytoma of bone in a single site only. X-rays and MRI and/or FDG PET imaging (if performed) must be negative outside the primary site. The primary lesion may be associated with a low serum and/or urine M-component 2. The bone marrow contains <10% monoclonal plasma cells 3. No other myeloma-related organ dysfunction

Tabel 1: Diagnostische criteria van de International Myeloma Foundation (2003) voor multiple myeloom, smouldering myeloom, MGUS en plasmocytoom.8


5

1.5 Stadiëring

De stadiëring gebeurt klassiek volgens het 30 jaar oude Durie-Salmon Staging System. Recenter zijn

echter het International Staging System (ISS) en het Durie-Salmon PLUS Staging System.

Het Durie-Salmon Staging System (tabel 2) kan per stadium een vrij betrouwbare schatting maken

van de tumormassa.9 Nadeel van dit systeem is dat er een hele reeks parameters gekend moeten zijn en

er gebruik gemaakt wordt van radiografie, een vrij ongevoelige techniek. Toch blijkt het systeem

relatief betrouwbaar.10 Het Durie-Salmon Plus Staging System (tabel 3) is gebaseerd op de oude

Durie-Salmon staging, maar met incorporatie van nieuwere en meer gevoelige

beeldvormigstechnieken, zoals PET-CT en MR.9 Het International Staging System (tabel 4) maakt

enkel gebruik van het serum albumine en het serum ß2-microglobuline en is daardoor

gebruiksvriendelijker. Deze classificatie geeft nauwkeurigere prognostische informatie dan het

klassiek stelsel en is daarom ook het meest gebruikt vandaag.11

Stadium I (voldoet aan alle criteria)

Stadium II Stadium III (voldoet aan een of meer criteria)

Tumormassa Laag <0,6.1012 cellen/m2

Intermediair 0,6-1,2.1012 cellen/m2

Hoog >1,2.1012 cellen/m2

Hemoglobine IgG IgA Bence-Jones proteïne Serum calcium Lytische botletsels op RX

> 10 g/dl < 5 g/dl < 3 g/dl < 4 g/24u < 10,5 mg/dl ≤ 1 letsel

tussen I en III tussen I en III tussen I en III tussen I en III tussen I en III tussen I en III

< 8,5 g/dl > 7 g/dl > 5 g/dl > 12 g/24u > 12 mg/dl > 2 letsel

Tabel 2: Durie-Salmon Staging System (aangepast aan Durie et al., 2003). Stadium I, II en III kunnen ingedeeld worden in groep A en B op basis van het serum creatinine (A < 2 mg/dl; B > 2 mg/dl).

Stadium IB Stadium II (A of B) Stadium III (A of B) Aantal letsel (MR of PET) 0-4 5-20 >20 Tabel 3: Durie-Salmon PLUS Staging System (aangepast aan Durie et al., 2003). Stadium IA wordt beschouwd als smouldering of indolent MM. A: serum creatinine < 2 mg/dl en geen extramedullaire aantasting. B: serum creatinine > 2 mg/dl en/of extramedullaire aantasting.

Stadium I Stadium II Stadium III Mediane overleving 62m 44m 29m Serum ß2-microglobuline Serum Albumine

< 3,5 mg/l ≥ 3,5 g/dl

< 3,5 mg/l < 3,5 g/dl

3,5 - < 5,5 mg/l (geen belang)

≥ 5,5 mg/l (geen belang)

Tabel 4: International Staging System en mediane overleving (aangepast aan Greipp et al., 2005).


6

1.6 Prognose

Het serum ß2-microglobuline is de beste prognostische parameter en is omgekeerd gecorreleerd aan de

overlevingsduur. ß2-microglobuline is een eiwit dat aanwezig is op het oppervlak van de plasmacellen

en is bijgevolg een indirecte merker voor de totale plasmacelmassa en het verlies van adhesie

molecules.12

Een laag albumine, een hoog C-reactief proteïne en een hoog lactaatdehydrogenase (LDH) in het

serum gaan gepaard met een slechte prognose.4,11,13

Verder hebben verschillende genetische defecten en het aantal chromosomen een prognostisch belang.

Zo blijkt dat hyperdiploïdie een betere overleving geeft en hypodiploïdie een slechtere.14 De

ontdekkingen over de genetische defecten in multiple myeloom hebben geleid tot een nieuwe

cytogenetische risicostratificatie, de Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy. In

deze classificatie worden op basis van de aanwezigheid van bepaalde genetische defecten patiënten

ingedeeld in een hoog en standaard risicogroep.15

1.7 Behandeling Multiple myeloom is nog steeds een niet te genezen ziekte, tenzij bij fitte, jonge patiënt door allogene

stamceltransplantatie. Het doel van de behandeling is het controleren van de ziekte en het bestrijden

van symptomen. Multiple myeloom wordt dus enkel behandeld indien er klinische symptomen zijn of

indien er botletsels kunnen aangetoond worden. Een patiënt met MGUS, smouldering myeloom of

asymptomatische MM wordt opgevolgd, maar niet behandeld.4 Een plasmocytoom wordt lokaal

behandeld met radiotherapie of chirurgie.16 Bij symptomatisch MM of MM met botletsels is de

therapiekeuze afhankelijk van de fysieke status van de patiënt. Bij jongere, fittere patiënten wordt

gekozen voor hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie, bij de oudere

patiënt opteert men eerder voor de conventionele chemotherapie en andere medicatie.4

2 Magnetische Resonantie Imaging (MRI)

2.1 Whole-body MR (WB-MR)

Volgens Salmon en Durie is conventionele radiologie nog steeds een belangrijke component van het

klinisch staging systeem van de MM.9 De sensitiviteit van conventionele radiologie is echter eerder

Inleiding - Magnetische Resonantie Imaging

7

Figuur 1: WB-MRI onderzoek en T1 gewogen WB-MRI beeld.

laag voor het detecteren van myeloom manifestaties en deze diagnose gebeurt alleen in een

vergevorderd stadium van de ziekte.17

Doordat MRI geen gebruik maakt van ioniserende radiatie, een hoge spatiële resolutie heeft voor

beenmerg componenten en een hoog contrast heeft met de nabijgelegen weke delen (spinaal kanaal), is

het in principe de ideale kandidaat voor de beeldvorming van het beenmerg.18 MRI visualiseert focale

of diffuse myeloom infiltratie van het beenmerg met hoge sensitiviteit en specificiteit.19, 20 MRI

protocols includeren echter dikwijls niet de schedel, het sternum, de ribben, en de proximale

extremiteiten welke frequente plaatsen van infiltratie zijn. Whole-body MR (WB-MR) is dus een

efficiënte toepassing om de sensitiviteit te verhogen door ook op deze plaatsen te scannen.21

2.1.1 Basisprincipe

In een whole-body MR onderzoek wordt de patiënt klassiek gescand volgens 4 niveaus:

- hoofd en thorax

- thorax en abdomen

- pelvis en bovenbenen

- onderbenen

Omdat weinig extra informatie uit de beeldvorming van de onderbenen gehaald kan worden, wordt dit

deel weggelaten om zo tijd te kunnen winnen. Om dezelfde redenen worden nu ook de onderarmen

niet meer gescand. Na het onderzoek worden de beelden via de computer samengesteld.18 (figuur 1)

2.1.2 Bruikbaarheid van whole-body MR

Er zijn ondertussen al enkele onderzoeksresultaten van WB-MR bij MM gepubliceerd. Hieruit blijkt

dat de sensitiviteit en specificiteit van WB-MRI voor detectie van MM verschillen naargelang de

weging. Ze zijn voor T1-gewogen beelden respectievelijk 65% en 85% en voor T2-gewogen beelden


8

respectievelijk 76% en 81%. Hierbij is de sensitiviteit ook afhankelijk van het klinisch stadium met

een hogere sensitiviteit in de hogere Durie-Salmon PLUS stadia.22

2.2 Diffusion weighted imaging

2.2.1 Basisprincipe

Diffusion weighted imaging (DWI) is een MR-techniek die gevoelig is voor de Browniaanse

moleculaire beweging van de protonen-spins van vooral watermolecule. DWI kan informatie geven

over de microscopische structuur en organisatie van biologisch weefsel en zo een beeld geven van

verschillende pathologische veranderingen in organen en weefsel. Dit principe werd in 1950 voor het

eerst geobserveerd door Erwin Hahn23 en voor het eerst experimenteel toegepast in 1965 door Stejskal

en Tanner.24

Om een diffusiegewogen beeld te krijgen worden er twee gradiëntpulsen, met een tijdsinterval ∆

ertussen, toegevoegd aan de MR-sequentie.

Het doel van deze diffusiegradiënten is de transversale magnetisatie te attenueren naar de mate van

moleculaire beweging.25 (figuur 2) De eerste diffusiegradiënt defaseert de spins; dat wil zeggen, de

spins krijgen een ruimtelijk veranderlijke additionele fasehoek (faseshift is afhankelijk van de sterkte

van de gradiënt (q) en van de positie van de protonen op het tijdstip 0). In het geval van stationaire

spins wordt die additionele fasehoek exact ongedaan gemaakt door een tweede diffusiegradiënt, (na

een 180° puls) zodat dezelfde transversale magnetisatie overblijft na de twee diffusiegradiënten als

zonder de diffusieweging. (fig2, rode situatie). Als de spins stochastisch bewegen tussen de twee

diffusiegradiënten dan ervaart elke spin een ander magnetisch veld tijdens de tweede gradiëntpuls dan

tijdens de defasering. Hieruit volgt dus dat de tweede gradiënt de defasering niet helemaal ongedaan

maakt en een zekere stochastische verdeelde fasehoek blijft. Deze willekeurige verdeling van

fasehoeken wordt waargenomen als een attenuatie van het signaal, wat dus een meting is van de

moleculaire diffusie.25 (fig2, gele situatie)


9

2.2.2 DWI-sequenties

In de literatuur worden verschillende sequenties voor DWI beschreven, er dient wel opgemerkt te

worden dat een DWI-sequentie altijd een T2-gewogen sequentie is. De gebruikte sequenties

veranderen naargelang de regio die men onderzoekt. Voor het onderzoek van het beenmerg wordt als

beste sequentie echo-planar imaging (EPI) naar voor geschoven.26 (figuur 3) Deze sequentie is dan

ook gebruikt voor dit onderzoek.

Figuur 2: Het effect van diffusiegradiënten.

Figuur 3: vereenvoudigde voorstelling van een single shot EPI sequentie, met de diffusiegradiënten (grijze vakjes) en de beeldvormingsgradiënten (witte vakjes).


10

2.2.2 B-waarden

De attenuatie van het MR signaal (de ratio van het gemeten signaal, S(D,b), en het origineel signaal

zonder diffusiegradiënten, S0) hangt af van de diffusiecoëfficiënt D en de eigenschappen van de

diffusiegradiënten, die samengevat worden in de b-waarde van de pulssequentie:

S(D,b) = S0 . exp (-b . D)

De b-waarde van een sequentie kan berekend worden uit de eigenschappen van de diffusiegradiënten

zoals getoond in figuur 2, dit zijn de ampiltude, gD, de duur, δ, het interval tussen de beginpunten, Δ ,

en γ de gyromagnetische ratio van de diffuserende spins.

Δ: b = (γ . gD . δ)2 . (Δ - δ /3)

De b-waarde wordt uitgedrukt in s/mm2; typische waarde voor DWI variëren tussen 0 en 1500 s/mm2. 25

De b-waarde van een pulssequentie speelt dezelfde rol in DWI als de echotijd in T2-gewogen MRI:

hogere diffusieweging of b-waarde verhoogt het contrast tussen weefsels met verschillende

diffusiecoëfficiënten, maar verlaagt de algemene signaalintensiteit. Bijgevolg is de keuze van een

optimale diffusieweging altijd een compromis tussen diffusiecontrast enerzijds en de signal-to-noise

ratio (SNR) anderzijds.27

De gekozen range van b-waarden kan ook de gemeten intensiteiten beïnvloeden, bij zeer lage b-

waarden, is gekend dat de diffusie overschat wordt door de contributie van de perfusie aan het

signaal,28, 29 en relatief hoge b-waarden (>∼600s/mm2) kunnen leiden tot een onderschatting door

signaalintensiteiten die vergelijkbaar zijn met het noise level.25

2.2.3 Apparent Diffusion Coefficient

In de praktijk gebruikt men kwantitatieve DWI. Door het berekenen van ADC-waarden volgens de

formule: ADC = ( ln ( SIb/SIb0 ) ) / -b, waarbij SIb staat voor de signaalintensiteit op het

diffusiegewogen beeld met b-waarde b, SIb0 voor de signaalintensiteit op het referentiebeeld en b voor

de gekozen b-waarde, bekomt men een ADC-map met intensiteiten die rechtevenredig zijn met de

diffusie. (Intensiteiten gemeten op diffusiegewogen beelden zijn omgekeerd evenredig met de

diffusie)

De ADC kan voorgesteld worden als de helling van de afname van intensiteit op de diffusiegewogen

beelden (figuur 4a). Bij (maligne) pathologie is de diffusie afgenomen en zal de intensiteit op de

diffusiegewogen beelden ook bij hoge b-waarden hoog blijven. Deze trage afname geeft aanleiding tot

een lage ADC waarde. Bij normale diffusie zal de intensiteit bij hogere b-waarden zeer snel afnemen

en aanleiding geven tot een hoge ADC waarde.


11

0 200 400 600 800

Pathologisch

Normaal

LageADC

HogeADC

Intensiteit

Men moet dus steeds oppassen bij het de visu interpreteren van diffusiegewogen beelden. Een

hyperintense structuur op een T2 beeld kan namelijk de diffusie verhoogd doen lijken (figuur 4b). De

ADC-waarde zal hier uitkomst bieden.

In zachte weefsels is de ADC-waarde verlaagd (hypo-intens) bij een maligniteit (door de toename van

celmembranen en daaruit volgende afname in diffusie) en meestal verhoogd (hyperintens) in geval van

een benigne letsel (cyste, oedeem, ...).39

In het bot is dit veel moeilijker, omdat bot door zijn histologische structuur een zeer lage diffusie

heeft (is altijd hypo-intens op ADC beelden) zal alle pathologie hyperintens zijn.25 Dit gegeven maakt

het onderscheid tussen verschillende letsels in het bot zeer moeilijk. Als illustratie hiervan zijn de

typische ADC-waarde bij maligne fracturen, benigne fracturen, inflammatiore ziekten en normaal bot

weergegeven in tabel 5.25

Normaal bot Benigne (osteoporotische) fracturen

Maligne fracturen of metastasen

Inflammatoire ziekten

0,2 - 0,5 .10-3 mm2/s 1,0 - 2,0 .10-3 mm2/s 0,7 - 1,0 .10-3 mm2/s 1,0 - 1,5 .10-3 mm2/s

B- Waarde

Figuur 4a: Illustratie bij de berekening van ADC-waarden.

Tabel 5: typische ADC-waarden uit 21 studies naar maligne fracturen en metastasen bij in totaal 645 patiënten.25


12

0 200 400 600 800

Pathologisch

Normaal

LageADC

HogeADC

Intensiteit

B- Waarde

Figuur 4b: Illustratie bij de berekening van ADC-waarden. Rode lijn stelt structuur voor die hyperintens is op T2-beelden en daardoor een verlaagde diffusie lijkt te hebben.

Doel van het onderzoek - Thesis voorgangers

13

Doel van het onderzoek

1 Thesis voorgangers

1.1 Wat is al bewezen?

Uit de thesissen van Stéphanie Vanden Bossche30 en Helena Degroote31 weten we:

-Er bestaat een thoracolumbale gradiënt, waarbij de ADC-waarden afnemen van hoog thoracaal naar

laag lumbaal.

-WB-MR kan gebruikt worden om het onderscheid te maken tussen MGUS en MM

-WB-MR is in staat behandeld MM met respons te onderscheiden van behandeld MM zonder respons.

-Er is een positieve correlatie tussen de DWI en DCE-MRI

1.2 Wat zijn de knelpunten en vragen in de voorgaande werkstukken?

Ook enkele vragen en knelpunten rezen uit voorgaand onderzoek:30

-Het gebruik van DWI met een b-waarde van 1000 bij de diagnose van MM bleek geen gevoelige

techniek. Er werd een suggestie gedaan om de b-waarde te verlagen in het verdere verloop van het

onderzoek. (Een b-waarde van 300 werd aangeraden.)

-Er konden geen duidelijke stellingen over het nut van WB-MRI en DWI bij de prognose van MM

gevormd worden.

-Het gebruik van DWI in de follow-up van MM werd in vraag gesteld.

-Enkele voorstellen om het onderzoek in te korten werden gedaan maar meer onderzoek was nodig

voordat een duidelijk advies gegeven kon worden.

2 Onderzoeksvraag

De huidige diagnose, follow-up en prognose van MM gebeurt op basis van de klinische gegevens. Het

doel van deze studie is nagaan of MR-technieken, meer bepaald WB-MR en DWI, een rol hierin

kunnen spelen, omdat enkel deze beeldvormingtechniek in staat is beenmerg en dus ook infiltratie

hiervan door tumorweefsel te visualiseren.

Doel van het onderzoek - Onderzoeksvraag

14

De hoofdvraag van deze thesis is dus: 'Wat is de plaats van DWI en WB-MRI in de diagnose en

follow-up van MGUS en MM.'

Deze thesis zal meer precies proberen te antwoorden op volgende vragen:

-Is het mogelijk om met DWI en WB-MRI een diagnose van MM te stellen en de ernst van de ziekte

te meten?

-Bieden DWI en WB-MRI een meerwaarde in de diagnose van MM?

-Welke manier is het beste om de DWI gegevens te verzamelen en te verwerken?

-Is DWI bij uitbreiding nuttig in het beenmerg en hoe kunnen diffusiebeelden best geïnterpreteerd

worden?

-Wat is de uitleg van de veranderingen in ADC-waarden bij MM?

3 Significantie van de onderzoeksvraag

DWI is een beeldvormingtechniek die toenemende aandacht krijgt in de medische wereld. DWI is

grondig geëvalueerd voor een heel aantal neurologische anthologieën32 zoals hersentumors,33

abcessen,34 witte-stof ziektes35 en in het bijzonder voor de vroege detectie van cerebrale ischemie,36,37

wat beschouwd kan worden als de meest belangrijke toepassing. DWI buiten de hersenen wordt een

heel stuk minder gebruikt. Vooral door beperkte beeldkwaliteit en de relatieve robuustheid van de

conventionele DWI-methodes in niet-neurologische setting.25 Deze situatie is verbeterd in de recente

jaren, door betere hardware en nieuwe pulssequenties kan DWI nu ook worden toegepast in

verschillende nieuwe domeinen. Vele van deze zijn gefocust op oncologische beeldvorming.38,39 Meer

recent werd zelfs whole-body DWI voorgesteld om de detectie van maligniteiten te verbeteren.40 Ook

in het beenmerg is DWI nu toepasbaar,25 hiervoor moeten echter speciale sequenties gebruikt

worden.41 De meeste studies die beschikbaar zijn gaan over wervelfracturen, en het is reeds

aangetoond dat DWI onderscheid kan maken tussen benigne en maligne wervelfracturen.42

DWI bij MM is nog niet grondig onderzocht. Het is niet gekend hoe de compositie van het beenmerg

bij MM de diffusie beïnvloedt. Enkele auteurs zien echter toch een mogelijkheid om DWI te

gebruiken bij MM.43

Uit het voorgaande blijkt dus dat het onderzoek beschreven in deze thesis nuttig is en op interesse van

andere onderzoekers kan rekenen.

Methodologie - Literatuurstudie

15

Methodologie

1 Literatuurstudie

Voorafgaand aan het experimenteel onderzoek, werd een grondige studie van de reeds bestaande

relevante literatuur gedaan. Dit om de methode van het onderzoek op te stellen en te toetsen aan

eerdere experimenten bij soortgelijke aandoeningen. Tijdens dit onderzoek van de literatuur bleek een

aanpassing van b-waarde zoals gesuggereerd in de thesis van de voorgangers30 logisch en

noodzakelijk. Er werd gekozen om 200, 400, 600 en 1000 als nieuwe b-waardes te gebruiken. Het

onderzoek valt dus uiteen in twee delen, enerzijds de patiënten die alleen een b1000 onderzoek kregen

en anderzijds de patiënten bij wie alle vier de b-waarden gebruikt werden. (De patiënten die alleen een

b1000 onderzoek gekregen hebben zullen in deze thesis niet gebruikt worden bij het bestuderen van de

DWI.)

2 Experimenteel onderzoek

2.1 Onderzoeksdesign

Deze studie is een pro- en retrospectieve observationele cohortestudie. Het design van dit onderzoek is

niet ideaal, maar een compromis moest gezocht worden omdat deze techniek al in een klinische setting

gebruikt wordt. Deze studie is een deel van een groter onderzoek naar de algemene bruikbaarheid van

MR in de diagnose, follow-up en prognose bij MM en MGUS.

2.2 Demografie

In deze studie werden patiënten bij wie MGUS, smouldering myeloma, plasmocytoom of MM

gediagnosticeerd of vermoed werd onderworpen aan een MR-onderzoek wanneer de hematologen dit

nuttig vonden. Van elk van deze patiënten werd een informed consent bekomen.

In de grotere studie werden 385 MR-onderzoeken gedaan bij 217 verschillende patiënten. 27 van deze

patiënten kregen een DWI-onderzoek volgens het studieprotocol en zullen opgenomen worden in de

Methodologie - Experimenteel onderzoek

16

studie over DWI (n=27). Dit onderzoek loopt momenteel verder en later zullen resultaten met een

grotere studiepopulatie bekend gemaakt worden.

Van de 27 patiënten in de DWI-studie zijn 12 mannelijk (44,4%) en 15 vrouwelijk (55,6%), 16

patiënten kregen geen therapie in het verleden, 11 kregen reeds therapie. Voor 17 patiënten was dit het

eerste MR onderzoek, de 10 andere kregen reeds 1 of meerder MR-onderzoek in de grotere studie,

maar met een ander diffusieprotocol. De gemiddelde leeftijd in deze groep is 55,37 jaar met een

minimum van 35 jaar en een maximum van 75 jaar.

Voor de evaluatie van WB-MR bij MM en MGUS komen wel alle 385 onderzoeken bij de 217

patiënten in aanmerking. Van de 217 patiënten zijn 120 mannelijk (55,3%) en 97 vrouwelijk (44,7). 23

patiënten waren controlepatiënten zonder de hierboven beschreven ziektes. De gemiddelde leeftijd van

de 194 andere patiënten was 61,71 jaar met een minimum van 33 jaar, een maximum van 87 jaar en

een standaarddeviatie van 11 jaar.

2.3 Beeldvorming

2.3.1 Whole-body MRI

Voor de whole-body MRI werden T1- en vetgesupprimeerde T2-gewogen beelden gebruikt. Deze

beelden werden zowel in sagittale, coronale en transversale richting gemaakt op een AVANTO 1,5

Tesla van Siemens (Erlangen, Duitsland).

Vervolgens werd het lichaam ingedeeld in 13 verschillende zones die nagekeken werden op de

aanwezigheid van myeloomletsels. (figuur 5) Per regio wordt een score gegeven naargelang de aan-

of afwezigheid van myeloomletsels (0 of 1). Die scores worden dan opgeteld om tot de skeletscore te

komen, die een weergave is van de globale aantasting van de patiënt.

We beoordelen ook het patroon (figuur 7) met als onderverdelingen: "Focaal" (letsels zijn goed van

elkaar te onderscheiden en te tellen), "Volledig" (geen afzonderlijke letsels aan te tonen en volledige

aantasting) en "Mixed" (tussen de twee vorige).

Ook de activiteit van de letsels werd beoordeeld (Actief of Inactief).

Een andere manier om de letsels te scoren is het aantal letsels tellen en de patiënten onder te verdelen

in stadia, zo komt men tot de MR stadiëring. Stadium I zijn de patiënten zonder aantasting van de

wervelzuil tot 4 focale letsels, Stadium II zijn de patiënten met 5 tot 20 focale letsels en Stadium III

zijn de patiënten met meer dan 20 focale letsels, mixed aantasting en volledig aantasting van de

wervelzuil.


17

2.3.2 Diffusion weighted imaging

De beelden die gebruikt werden in deze studie werden gemaakt op een Avanto 1,5 Tesla toestel van

Siemens. Er werd gebruik gemaakt van een T2-echo planar imaging sequentie en beelden met b-

waarde 0, 200, 400, 600 en 1000 s/mm2 werden gemaakt.25 Zo werden 5 reeksen van sagittale

diffusiegewogen beelden verkregen. In een tweede tijd werden 6 ADC-beelden gemaakt, de eerste 4

beelden werden gemaakt met 2 diffusiebeelden en het b0-beeld was telkens het referentiebeeld. Het 5e

ADC-beeld werd gemaakt met 3 diffusiegewogen beelden (b-waarde 200, 400 en 600). Het laatste

beeld werd gemaakt met al de 5 diffusiegewogen beelden (b-waarde 0, 200, 400, 600 en 1000).

(figuur 6) Deze ADC-beelden werden gemaakt met het programma horend bij het Avanto-toestel, dat

ook gebruikt werd om de metingen uit te voeren, als SNR werd 1 gebruikt (standaard worden in dit

programma de ADC-waarden met 1000 vermenigvuldigd). De beelden die gebruikt werden voor de

verdere analyse werden zo dicht mogelijk bij de middenlijn gekozen. Af en toe moest een compromis

gezocht worden omdat de wervels niet altijd even zichtbaar waren op alle beelden.

Om een vergelijkende analyse mogelijk te kunnen maken, werd de intensiteit van de pixels in een ROI

(region of interest) gemeten. Deze ROI's werden geplaatst in de zichtbare wervels (meestal van T10

tot L5), bij focale aantasting werden de ROI's buiten de focale aantasting geplaatst (de focale letsels

zelf werden apart bestudeerd). De ROI's werden zo groot mogelijk gekozen maar op enige afstand van

de disci intervertebrales en de vena basivertebralis vanwege het partieel volume effect (figuur 8).44

Figuur 5: -De 13 zones bij de bepaling van de skeletscore: schedel, 2 clavicula's, 2 bovenarmen, sternum, ribben, cervicale, thoracale, lumbale wervelzuil, bekken en 2 bovenbenen. -Aanwezigheid van letsels (0 of 1) -Patroon van aantasting (Focaal, Mixed of Volledig) -Actieve of Passieve letsels (A of I)


18

0 200 400 600 1000

1eADCwaarde

2eADCwaarde

3eADCwaarde

4eADCwaarde

5eADCwaarde

6eADCwaarde

Intensiteit

Figuur 7: Links: T1-gewogen opname van een focale aantasting; Midden: T1-gewogen opname van een mixed aantasting; Rechts: T1-gewogen opname van een volledige aantasting.

B- Waarde

Figuur 6: Illustratie bij de berekening van de 6 ADC-beelden. De oranje lijn stelt de 5 gemeten diffusiebeelden voor en tevens is de lineare regressie van de helling het 6e ADC-beeld. De blauwe schaduw, de rode lijn, de groene lijn en de paarse lijn stellen respectievelijk het 1e ADC-beeld (0, 200) het 2e ADC-beeld (0, 400) het 3e ADC-beeld (0, 600) en het 4e ADC-beeld (0, 1000) voor. Tenslotte stelt de rode schaduw het 5e ADC-beeld voor (200, 400, 600).


19

2.4 Statistiek

De statistische verwerking van de resultaten gebeurde met behulp van het statistisch softwarepakket

SPSS 17.

Om een beeld te krijgen van de ernst van de ziekte op het moment van het onderzoek werd een

berekening gemaakt van de ISS score. Normaal wordt dit scoresysteem alleen gebruikt bij de bepaling

van de ernst van de aandoening op het moment van de diagnose en voor er therapie wordt toegediend.

De score van de patiënt bij diagnose moet altijd gehandhaafd blijven, omdat na therapie de

prognostische waarde van dit scoresysteem vervalt. Dit is natuurlijk niet te gebruiken om de staat van

de ziekte in een patiënt na therapie te meten, daarom werd gekozen om toch telkens de ISS score te

berekenen op het moment van het onderzoek. Dit stadium werd berekend met de waarden voor het

albumine en ß2-microglobuline het dichtst bij het MR onderzoek. (Omdat in het UZ Gent de albumine

meestal niet in g/dl wordt uitgedrukt maar in %, werd dit procent gebruikt met 55,8% als cut-off

waarde.)

Een beter idee van de actuele ziektestaat zou verkregen kunnen worden door de bepaling van de

plasmacellen. Dit is echter een zware invasieve ingreep en dus niet verantwoord. Bij de patiënten die

wel een biopsie kregen was de tijd tussen de bepaling van de plasmacellen en het MR-onderzoek niet

gestandaardiseerd en dikwijls veel te groot. (gemiddelde van 84,42 dagen en spreiding van 0 tot 1811

dagen)

Figuur 8: Links: b0 beeld met 4ROI's, 1, L5 wervel; 2, L5 ruis; 3, L4 wervel; 4, L4 ruis Rechts: de waarde van de negen beelden met achtereenvolgende b0, b200, b400, b1000, ADC 0-200, ADC 0-400, ADC 0-600, ADC 0-1000 (de 5e en 6e ADC-waarde werden op dezelfde manier berekend).


20

Gezien de niet-Gaussiaanse verdeling van de gegevens werden niet-parametrische testen gebruikt.45

Resultaten werden als significant beoordeeld als de overschrijdingskans of p-waarde kleiner is dan

0,05. Dit wil zeggen dat de kans dat de nulhypothese H0 juist is met de gegeven dataset kleiner is dan

5 procent.

Resultaten - Whole-body MR

21

Resultaten

1 Whole-body MR

1.1 Diagnose Om te onderzoeken of WB-MR bruikbaar is in de diagnose van MM werden de skeletscores (figuur

3) vergeleken met de berekende ISS-scores (berekend met de laboparameters op het dichtstbijzijnde

moment mogelijk). Dit bleek significant voor het onderscheid tussen MGUS en MM (p < 0,0001), het

onderscheid tussen MGUS en de berekende ISS stadium 1 (p < 0,0001) en het onderscheid tussen de

verschillende berekende ISS stadia (p < 0,0001) (figuur 9).

Ook het aantal letsels (los van de plaats van het voorkomen) werden vergeleken met de berekende ISS

scores. Dit bleek significant voor het onderscheid tussen MGUS en MM (p < 0,0001), het onderscheid

tussen MGUS en de berekende ISS stadium 1 (p < 0,0001) en het onderscheid tussen de verschillende

berekende ISS stadia (p < 0,0001) (figuur 10).

Tenslotte werd het patroon van aantasting vergeleken met de berekende ISS-scores. Ook dit was

significant (p < 0,0001) maar er moet opgemerkt worden dat er hier een zeer grote overlap is tussen de

verschillende stadia en dat het verschil in patroon van aantasting vooral een procentueel verschil is

tussen de verschillende stadia. (figuur 11)

Figuur 9: boxplot van de skeletscore met indeling van de patiënten volgens berekende ISS. (outliers zijn patiënten waarbij het MR onderzoek niet overeenkwam met de kliniek en labogegevens)

Figuur 10: boxplot van het aantal letsels met indeling van de patiënten volgens berekende ISS. er werd gescoord op 20 met 21 zijnde meer als 20 letsels. (outliers zie figuur 8)


22

1.2 Prognose

Tot slot werd nagekeken of er een correlatie is tussen de skeletscore en het ß2-microglobuline (omdat

deze de belangrijkste prognostische parameter is, kan dit een beeld geven van de prognostische waarde

van de skeletscore). Dit bleek significant met een p-waarde van 0,001 (figuur 12)

Bewezen voor WB-MR:

- De skeletscore en het aantal letsels verschillen significant tussen:

- MGUS en MM

- Verschillende berekende ISS stadia

- MGUS en berekend ISS stadium1

- De patronen verschillen significant tussen de berekende ISS stadia

- Er is een correlatie tussen de skeletscore en het ß2-microglobuline

Figuur 11: staafdiagram van de patronen van aantasting procentueel weergegeven per stadium van de ziekte.


23

2 Diffusion weighted imaging

2.1 Diagnose

Voor de bespreking van de diffusiegewogen beeldvorming zullen enkel de 27 onderzoeken gebruikt

worden waarbij de vier verschillende b-waarden gebruikt werden. Hiermee moet rekening gehouden

worden bij het interpreteren van de resultaten van het onderzoek. Verder onderzoek met deze

verschillende b-waarden is ondertussen lopend.

Bij de interpretatie van de diffusiegewogen beelden werden er per wervel 6 ADC-beelden berekend

(figuur 6). In elk van deze beelden werden ROI's geplaatst in de 5 lumbale wervels en 3 thoracale

wervels. Dit geeft dus 30 ADC-waarden lumbaal en 18 ADC-waarden thoracaal. Hierna werd voor elk

ADC-beeld de maximale, mediane en minimale wervel zowel lumbaal als thoracaal gezocht. Dit gaf

uiteindelijk 18 waarden lumbaal en 18 waarden thoracaal.

2.1.1 MGUS - MM

Eerst werd onderzocht welke maximale ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen

maken tussen MGUS en MM. (Er waren 6 patiënten met MGUS en 21 patiënten met MM.)

Dit bleek significant voor het maximum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,036) (figuur

13) en voor het maximum van de 4e ADC-waarde (0, 1000) lumbaal (p = 0,049). Op thoracaal niveau

was geen enkel maximumwaarde significant.

Figuur 12: scatterdot-diagram met als independente variabele de sekeletscore en als dependente variabele het ß2-microglobuline. In het rood is de lijn getekend die de lineaire regressie-coëfficient weergeeft.

Resultaten - Diffusion weighted imaging

24

Vervolgens werd gekeken of de mediane ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen

maken tussen MGUS en MM.

Dit bleek significant voor de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,002) (figuur

14), voor de mediaan van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,010) en voor de mediaan van de

3e ADC-waarde (0, 600) lumbaal (p = 0,042). Op thoracaal niveau was geen enkele mediane waarde

significant.

Tenslotte werden ook de minimale ADC-waarden thoracaal en lumbaal getest. Hier bleken het

minimum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,036) en het minimum van de 4e ADC-

waarde (0, 1000 lumbaal (p = 0,042) significant. Weer was er op thoracaal niveau geen enkele waarde

significant.

2.1.2 Berekende ISS

Bij de vergelijking met de berekende ISS moet er rekening gehouden worden met de kleine groep

onderzochte patiënten waardoor er in sommige stadia slechts enkele vertegenwoordigers zijn. (tabel 6)

Eerst werd weer gekeken of de maximale ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen

maken tussen de verschillende berekende ISS-stadia.

Dit bleek significant voor het maximum van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,017) , het

maximum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,034) (figuur 15) en het maximum van de

3e ADC-waarde (0, 600) lumbaal (p = 0,043). Thoracaal was enkele het maximum van de 1e ADC-

waarde (0, 200) thoracaal significant (p = 0,024). (figuur 16)

Figuur 13: boxplot Maximum ADC400 Lumbaal / MGUS -MM.

Figuur 14: boxplot Mediaan ADC200 Lumbaal / MGUS - MM.


25

MGUS ISS 1 ISS 2 ISS 3 Totaal Frequentie 6 9 10 2 27

Hierna werd gekeken of de mediane ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen


Dit bleek significant voor de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,009) (figuur

17), en voor de mediaan van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,015). Thoracaal was geen

enkele waarde significant.

Figuur 15: boxplot maximum ADC 200 lumbaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS stadia.

Figuur 16: boxplot maximum ADC 200 thoracaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS. (zie discussie voor uitleg van deze boxplot.)

Figuur 17: boxplot mediaan ADC 200 lumbaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS stadia.

Figuur 18: boxplot minimum ADC 200 lumbaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS stadia.

Tabel 6: frequentie tabel van de ISS stadia, merk op dat er slechts 2 patiënten zijn met ISS stadium 3.


26

Vervolgens werd gekeken of de minimale ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen


Dit bleek significant voor het minimum van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,006) (figuur

18), voor het minimum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,010), voor het minimum van

de 3e ADC-waarde (0, 600) lumbaal (p = 0,030) en voor het minimum van de 4e ADC-waarde (0,

1000) lumbaal (p = 0,030). Thoracaal was geen enkele waarde significant.

Tenslotte werd gekeken welke van de vorige ADC-waarden een onderscheid kunnen maken tussen

MGUS en het berekende ISS-stadium I. Dit bleek enkel significant voor de mediaan van de 1e ADC-

waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,026) (figuur 17).

In het onderscheid tussen de berekende ISS-stadia I en II is zowel het maximum als het minimum van

de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal significant, (p = 0,028) (p = 0,008) (figuur 15, 18), thoracaal

geldt dit enkel voor het maximum (p = 0,003). (figuur 16)

Het kunnen aantonen van het onderscheid tussen stadium II en III is niet relevant aangezien er slecht 2

patiënten in het stadium III zijn.

2.1.3 Vergelijking ADC-waarden

Om deze verschillende ADC-waarden onderling te kunnen vergelijken voor het onderscheid tussen

MGUS en MM werden ROC-curves (Reciever Operator Characteristics curves) opgesteld van de

significante ADC-waarden.

Asymptotic 95% Confidence

Interval Test Result Variable(s) Area Std. Error Asymptotic Sig. Lower Bound Upper Bound Maximum ADC400 Lumbaal ,786 ,090 ,036 ,609 ,963 Maximum ADC1000 Lumbaal ,770 ,094 ,047 ,585 ,955 Mediaan ADC200 Lumbaal ,897 ,078 ,004 ,000 1,000 Mediaan ADC400 Lumbaal ,841 ,080 ,012 ,685 ,998 Mediaan ADC600 Lumbaal ,778 ,089 ,041 ,603 ,952 Minimum ADC400 Lumbaal ,786 ,106 ,036 ,578 ,994 Minimum ADC1000 Lumbaal ,778 ,098 ,041 ,586 ,969

Uit tabel 7 blijkt dat de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal de meeste diagnostische

waarde heeft. Als cut-off waarde werd 812,3 voorgesteld met een sensitiviteit van 85,7% en een

specificiteit van 83,3%. (tabel 8)

Tabel 7: ROC-curves voor de significante ADC-waarden in het onderscheid tussen MGUS en MM. Merk op dat de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal de meest bruikbare is met een Area Under the Curve (AUC) van 0,897.


27

Er werd op gelijkaardige manier een ROC-curve berekend voor het onderscheid tussen MGUS en ISS

stadium 1 door de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal. Hier werd een Area Under the

Curve (AUC) gevonden van 0,852. Er kunnen op basis van deze ROC-curve 2 mogelijke cut-off

waarden worden voorgesteld, namelijk 758,15 met een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van

66% of 832,6 met een sensitiviteit van 77,8% en een specificiteit van 83,3%.

Positive if Greater Than or Equal To (s/mm2) Sensitivity 1 - Specificity

606,100 1,000 1,000 615,850 1,000 ,833 667,100 1,000 ,667 728,750 1,000 ,500 758,150 1,000 ,333 778,950 ,952 ,333 798,200 ,905 ,333 809,400 ,857 ,333 812,300 ,857 ,167 833,000 ,810 ,167 861,500 ,762 ,167 890,000 ,714 ,167 912,700 ,667 ,167 921,350 ,619 ,167 951,400 ,571 ,167 976,650 ,524 ,167 988,800 ,524 ,000

1003,900 ,476 ,000 1022,350 ,429 ,000 1045,250 ,381 ,000 1097,750 ,333 ,000 1143,550 ,286 ,000 1148,550 ,238 ,000 1235,150 ,190 ,000 1326,750 ,143 ,000 1342,450 ,095 ,000 1375,600 ,048 ,000 1401,900 ,000 ,000

Tabel 8: cut-off waarden voor de eerste ADC -aarde (0, 200) lumbaal mediaan, met telkens de sensitiviteit en 1 - de specificiteit. Merk op dat 812,3 de meest geschikte cut-off waarde is voor de eerste ADC-waarde lumbaal mediaan met een sensitiviteit van 85,7 % en een specificiteit van 83,3 %.


28

2.1.4 Focale letsels

Focale letsels werden apart gemeten, het verschil met niet focaal aangetaste wervels was significant (p

< 0,001) en er was geen enkele overlap in ADC-waarden tussen de focale letsels en de niet focaal

aangetaste wervels. (figuur 19)

2.1.5 Wervel-waarden

Tot hiertoe werden telkens de maximale, mediale en minimale waarden onderzocht. Om na te gaan of

het onderzoek ingekort kan worden tot meten van enkele wervels, werd onderzocht of de waarden van

de wervels zelf het onderscheid kunnen maken tussen MGUS en MM.

Dit bleek significant voor L3 en L4 van de 1e ADC-waarde, L4 en L5 van de 2e ADC-waarde, L3 en

L4 van de 3e ADC-waarde, L1 van de 4e ADC-waarde en L4 van de 6e ADC-waarde, voor de 5e

ADC-waarde was geen enkele wervel significant. De AUC van de ROC-curves van deze testen lagen

tussen de 0,685 en 0,825.

2.2 Follow-up

Veel patiënten kregen na therapie een diffusieonderzoek. Uit de resultaten bij diagnose (hier werden

zowel patiënten met als zonder therapie gebruikt) blijkt dat als de klinische parameters (berekende

ISS) afnamen na therapie dit ook tot gevolg had dat de ADC-waarden afnamen. Om harde uitspraken

te doen over de follow-up is het nodig om meerdere onderzoeken bij dezelfde patiënt te bekijken. Dit

is niet mogelijk door de beperkte dataset en het feit dat geen enkele patiënt 2 onderzoeken kreeg

volgens het studie-protocol.

Figuur 19: Boxplot van 1e ADC-waarden (0, 200), van focale letsels en een wervel zonder focale letsels bij dezelfde patiënt.


29

2.3 Prognose

De bruikbaarheid van DWI in de prognose werd niet onderzocht wegens de te beperkte dataset en het

feit dat patiënten wegens de korte duur van dit onderzoek niet lang gevolgd konden worden.

In het verder onderzoek welk ondertussen lopend is zal hieraan meer aandacht aan besteed worden.

Bewezen voor DWI:

- Verschillen significant tussen MGUS en MM:

- maximum van de 2e en 4e ADC-waarde lumbaal

- mediaan van de 1e, 2e en 3e ADC-waarde lumbaal

- minimum van de 2e en 4e ADC-waarde lumbaal

- Verschillen significant tussen de verschillende berekende ISS-stadia:

- maximum van de 1e, 2e en 3e ADC-waarde lumbaal

- maximum van de 1e ADC-waarde thoracaal

- mediaan van de 1e en 2e ADC-waarde lumbaal

- minimum van de 1e, 2e, 3e en 4e ADC-waarde lumbaal

- De 1e ADC-waarde van focale letsels verschilt significant van niet focale wervels.

- AUC van de mediaan van de 1e ADC-waarde lumbaal is 0,897.

Resultaten - Correlatie DCE-MR, DWI en WB-MR

30

Figuur 20: Correlatie tussen DWI (rood) en dynamische MR (blauw).

3 Correlatie DCE-MR, DWI en WB-MR

De correlaties werden nagegaan tussen de whole-body MR (skeletscore), de diffusion weighted

imaging (mediaan van de 1e ADC waarde (0, 200) lumbaal) en de dynamische MR (slope lumbaal

maximum). (n = 27)

De correlatie tussen de DWI en de dynamische MR is significant met p = 0,005 (figuur 20). De

correlatie tussen de DWI en de whole-body MR is niet significant (p = 0,089) (figuur 21). De

correlatie tussen de whole-body MR en de dynamische MR is significant met p < 0,001 (figuur 22).

Figuur 21: Correlatie tussen DWI (rood) en whole-body MR (groen).

Figuur 22: Correlatie tussen Dynamische MR (blauw) en whole-body MR (groen).

Discussie - Whole-body MR

31

Discussie 1 Whole-body MR 1.1 Diagnose

Uit de resultaten van het onderzoek blijk de whole-body MR uitermate geschikt voor de diagnose van

MM. Het onderscheid tussen MGUS en MM bleek tijdens het onderzoek een belangrijke indicatie

voor het aanvragen van een WB-MR door de hematologen. Omdat er bij MGUS per definitie geen

letsels zijn in het beenmerg kan WB-MR perfect het onderscheid maken tussen deze twee stadia van

de ziekte. Dit is ook al meermaals aangetoond in andere studies.21, 43, 46, 47, 48

De skeletscore (figuur 5) bleek een goede parameter om de patiënten verder onder te verdelen naar de

ernst van de beenmergaantasting door MM. Figuur 9 toont de skeletscore voor de verschillende

ziektestadia. Bij MGUS zijn er per definitie geen letsels, toch zijn er enkele outliers die te verklaren

zijn doordat op WB-MR beelden, hyperplasie van rood beenmerg op MM lijkt. In het stadium 1 is de

mediaan 0 en dit is te verklaren doordat veel patiënten na therapie terug een lagere berekende ISS

score krijgen (maar nooit meer teruggaan naar MGUS) en geen actieve letsels meer hebben. Een beter

beeld hiervan kan verkregen worden door enkel de patiënten zonder therapie te bestuderen. (figuur

23) In stadium 2 en 3 is er een mediaan van respectievelijk 8 en 11 letsels.

Figuur 23: Skeletscores met de patiënten ingedeeld volgens de berekende ISS-stadia. Alleen de nieuwe patiënten die nog geen therapie kregen werden opgenomen in deze figuur.

Figuur 24: Aantal letsels met de patiënten ingedeeld volgens de berekende ISS-stadia. Alleen de nieuwe patiënten die nog geen therapie kregen werden opgenomen in deze figuur.


32

Het aantal letsels werd ook los van de plaats waarop ze voorkomen gescoord (figuur 10) (van 1 tot 20

en 21 staat voor meer dan 20). Op deze manier worden patiënten ingedeeld volgend het Salmon en

Durie plus staging system. Het valt op dat in het berekende stadium 3 alle patiënten, op enkel outliers

na, meer dan 20 letsels hebben. In het stadium 2 is de mediaan meer dan 20 maar komen toch alle

aantallen van letsels voor. In stadium 1 vinden we zoals bij de skeletscore weer 0 als mediaan en dit

kan weer op dezelfde manier verklaard worden, namelijk doordat we hier veel patiënten na therapie

bekijken. Figuur 24 toont enkel de patiënten zonder therapie en hier valt op dat het zeer moeilijk is

om een onderscheid te maken tussen de verschillende stadia. Het aantal letsels is dus wel significant

voor het berekende ziektestadium maar blijkt niet goed bruikbaar te zijn om de ernst van de ziekte in

te schatten.

De procentuele verdeling van het patroon van de aantasting (figuur 11) blijkt te verschillen voor de

verschillende stadia, maar dit is niet bruikbaar als diagnostisch kenmerk. Juist omdat er alleen een

procentueel verschil is tussen de verschillende stadia. Wel is het opvallend dat er meer focale letsels

zijn in de lagere stadia en meer volledige aantasting in de hogere stadia.

1.2 Prognose

Om een uitspraak te kunnen doen over de prognostische waarde van WB-MR zouden patiënten veel

langer opgevolgd moeten worden (tot aan hun overlijden) en standaard een MR krijgen bij diagnose.

Dit is in deze studie niet mogelijk dus kunnen er geen 'harde' uitspraken gedaan worden over de

prognostische waarde van dit onderzoek. Wel werd een significante correlatie gevonden met het ß2-

microglobuline (figuur 12), wat doet vermoeden dat het onderzoek een prognostische waarde heeft.

1.3 Whole-body MR in de klinische praktijk

Er is aangetoond dat WB-MR gebruikt kan worden in de diagnose en in de bepaling van de respons op

therapie. De vraag blijft of het wel nuttig is om een kostelijk langdurig WB-MR onderzoek uit te

voeren, wetende dat de klinische biologie een goedkopere, eenvoudigere oplossing biedt met bewezen

diagnostisch waarde.5 Omdat deze techniek ondertussen in een klinische setting gebruikt wordt, is het

mogelijk om te kijken naar de reden waarom hematologen een WB-MR onderzoek vroegen voor hun

patiënt met MM of MGUS. (tabel 9)

Uit deze tabel blijkt dat de WB-MR (geholpen door dynamische en diffusiegewogen beeldvorming) 11

nieuwe diagnoses stelt van MM waar voordien MGUS verondersteld werd. (tabel 9, gele markering)

Verder werd bij patiënten die verondersteld werden MGUS te hebben, in 64 gevallen het MGUS

stadium bevestigd, (groene markering) in 2 gevallen een biopsieplaats voorgesteld en in 5 gevallen


33

was het WB-MR onderzoek niet conclusief. Hieruit blijkt dat WB-MR zeker een meerwaarde heeft in

het onderscheiden van MGUS van MM. Ook het bepalen van de biopsieplaats is een interessante

meerwaarde van de WB-MR bij focale aantasting, zodat een sampling error voorkomen kan worden.

Bij de nieuwe patiënten met diagnose MM via klinische biologie werd bij 24 patiënten die diagnose

bevestigd op WB-MR, bij 3 patiënten werd geen enkel myeloomletsel gezien en dus radiologisch de

diagnose van MGUS gesteld (deze bleken bij verder onderzoek patiënten met smouldering myeloma te

zijn). (licht blauwe markering)

172 patiënten ondergingen een WB-MR onderzoek na therapie, bij 101 van deze patiënten werd een

vermindering van de aantasting gezien op de WB-MR beelden en werd de therapie bevestigd. In 69

gevallen echter werd er geen verbetering of zelfs een verslechtering van de aantasting gezien en werd

het veranderen van de therapie voorgesteld. (rode markering)

Verder werd ook 9 keer een remissie van de klinische parameters bevestigd op WB-MR met het

verdwijnen van al de myeloomletsels.

De WB-MR kan dus een belangrijke bijdrage leveren aan de diagnose en follow-up van MM. Omdat

dit een kostelijk en langdurig onderzoek is moet wel altijd de afweging gemaakt worden of het

klinisch relevant is om het onderzoek uit te voeren. Met andere woorden kan er iets nieuws geleerd

worden dat niet met klinische biologie al geweten is. De belangrijkste domeinen waarin WB-MR een

meerwaarde kan bieden zijn: zekerheidsdiagnose van MGUS, biopsieplaats bepaling, bevestigen van

een remissie en dreigende fracturen opsporen.

Antwoord MR

Dia

gnos

is M

M

Dia

gnos

is M

GU

S

biop

sy d

eter

min

atio

n

ther

apy

adju

stm

ent

diag

nosi

s or t

hera

py

conf

irmat

ion

inco

nclu

sive

Tota

l

new MGUS 2 17 0 0 0 1 20

follow-up MGUS 5 20 2 0 1 0 28

New MM 25 3 0 1 0 1 30

follow-up MM (no therapy) 0 2 1 4 1 0 8

follow-up MM (therapy) 0 0 2 69 101 0 172

New MM with therapy 0 0 0 10 8 2 20

symptoms extrafraction 4 27 0 0 0 4 35

remission 0 0 0 0 9 1 10

Red

en v

oor d

e M

R

relaps 0 1 0 2 7 0 10

Total 36 70 5 86 127 9 333

Tabel 9: Kruistabel met de reden voor MR zoals vermeld op de aanvraag door de hematoloog en het antwoord van de radioloog zoals vermeld op het verslag van de WB-MR.

Discussie - DWI

34

2 DWI

2.1 Interpretatie van diffusiegewogen beelden

Diffusiegewogen beelden zijn interessant in de diagnose van verschillende ziekten omdat het beeld op

een andere manier wordt bekomen dan de klassieke MR. In de klassieke MR wordt de proton-densiteit

gemeten, bij diffusiegewogen beeldvorming daarentegen wordt de browniaanse beweging van vooral

watermoleculen gemeten. Deze meerwaarde gaat natuurlijk verloren als de beelden niet op de juiste

manier worden geïnterpreteerd.

Het is bij diffusie altijd belangrijk om het verschil tussen 2 diffusiebeelden te zien. Het is namelijk de

mate waarin de intensiteit op de beelden afneemt met stijgende b-waarde, die de diffusie weergeeft.49,

25 Een goed hulpmiddel hierbij is de berekening van ADC-waarden. (figuur 4a, 4b)

In het normale bot ziet men op een b0 diffusiegewogen beeld een lage intensiteit (de tussenwervels

hebben typisch wel een hoge intensiteit) en deze intensiteit blijft ook laag op alle volgende beelden

met hogere b-waarden. Dit geeft de typisch voor beenmerg zeer lage ADC-waarden. (in de literatuur

vindt men een waarde van 0,6) (figuur 25 rode pijlen) Dit maakt de interpretatie van botletsels met

diffusiegewogen beeldvorming moeilijker dan in andere weefsels waar de diffusie meestal verlaagd is

in het geval van een tumoraal letsel en verhoogd is in het geval van een andere pathologie. In het

beenmerg verhogen alle pathologie de diffusie (door de zeer lage diffusie in normaal beenmerg) en

daarom is het moeilijker het onderscheid te maken tussen de verschillende pathologiën.25

Als men de intensiteiten meet in een indeukingsfractuur, ziet men op het b0 diffusiegewogen beeld

een zeer hoge intensiteit die evenwel snel afneemt op de volgende beelden met hogere b-waarden.

Deze snelle daling in intensiteit met stijgende b-waarden geeft een hoge ADC-waarde. (hier vindt men

een waarde van 1,2 in de literatuur) (figuur 25 gele pijlen) Deze verhoging van de diffusie is te

verklaren doordat er botsubstantie verdwijnt onder invloed van de door myeloomcellen uitgescheiden

osteolytische mediatoren. Deze mediatoren zorgen voor een verhoogde osteoclasten activiteit en een

verminderde osteoblasten activiteit. De vermeerderde osteoclasten activiteit wordt bij meerdere

osteolytische tumor metastases gezien, maar de verminderde osteoblasten activiteit is specifiek voor

multiple myeloom.50 Dit geeft aanleiding tot botresorptie zonder nieuw botaanmaak. En hierdoor kan

er meer diffusie van watermoleculen optreden dan in het normale bot.51

Een focaal letsel lijkt op een b0 beeld op een indeukingsfractuur of een osteoporotisch letsel, maar op

de volgende beelden met hogere b-waarden neemt de intensiteit trager af. Dit geeft dus aanleiding tot

iets lagere ADC-waarden (meestal 0,9 in de literatuur) dan een osteoporotisch letsel. (figuur 25

Discussie - DWI

35

Figuur 25: van links boven naar rechts onder: Diffusiegewogen beelden met als B-waarde respectieve-lijk 0, 200, 400, 600, 1000, het laatste beeld geeft de gemeten intensiteiten van drie ROI’s weer.

groene pijlen) Deze waarden zijn het resultaat van de combinatie van botresorptie zoals bij

osteolytische letsels en een verhoogd aantal maligne cellen die de diffusie van watermoleculen weer

iets afremmen.52

Discussie - DWI

36

Figuur 26: Weergave van de grijswaarden en ADC-waarden van de verschillende bevindingen op diffusiegewogen beelden.

Het onderscheid tussen focale letsels en andere letsels die hyperintens zijn op T2 is dus mogelijk met

diffusiegewogen beelden. Omdat diffusie altijd gebruik maakt van T2-sequenties zullen letsels die

hyperintens zijn op T2 beelden ook hyperintens zijn op b0 diffusiegewogen beelden. Daarom is het

dus nodig om zoals hierboven vermeld het verschil te zien met een volgend beeld met een hogere b-

waarde.

Zo kunnen focale letsels meestal de visu onderscheiden worden van andere letsels door de beperking

van de diffusie die niet aanwezig is bij andere letsels. Hetzelfde kan gezien worden bij metastases van

tumoren in het beenmerg. (figuur 26)18, 25

Voor de niet-focale aantasting van wervels bij multiple myeloom is het evenwel niet mogelijk om de

beelden de visu te interpreteren omdat de verschillen in intensiteit te subtiel zijn. Hiervoor moeten

ADC-beelden gemaakt worden met ROI’s in de verschillende wervels om de intensiteit op deze

beelden te meten.

2.2 ADC-waarden

Zoals hierboven vermeld is de gevoeligste manier om diffusiegewogen beelden te interpreteren, het

berekenen van ADC-beelden en daarop ROI’s plaatsen om de intensiteit te berekenen. In dit

onderzoek werden 6 verschillende manieren vergeleken om tot deze ADC-beelden te komen. (figuur

6)

In het onderzoek van de voorgangers (waar er maar op 1 manier een ADC-beeld berekend werd,

namelijk het 4e ADC-beeld (0,1000)) werd telkens de maximale waarde voor zowel de lumbale als de

thorcale wervelzuil gezocht, en dan gebruikt voor de verdere analyse. Er werd vastgesteld dat de

Discussie - DWI

37

maximale wervel dikwijls niet representatief was. Deze maximale wervel gaf meermaals een foutieve

waarde doordat de ROI niet in de wervel geplaatst werd maar in de tussenwervelschijf. Het plaatsen

van ROI’s op diffusie of ADC-beelden is niet altijd even gemakkelijk gezien de slechte scherpte van

de anatomie. (figuur 27)

Daarom werd beslist om in dit onderzoek met niet alleen de 6 verschillende ADC-beelden te

vergelijken met elkaar maar ook een vergelijking te maken tussen het gebruik van de maximale,

mediane en minimale wervel als representatieve wervel voor de lumbale en thoracale wervelzuil.

Vooral de keuze van de mediane wervel leek op voorhand interessant om zo de extreme waarden die

meestal bekomen zijn door een slecht geplaatste ROI uit te filteren.

Uit de vergelijking van de ADC-beelden onderling bleek duidelijk dat het 1e ADC-beeld (0, 200)

lumbaal het meest bruikbaar is voor de diagnose en follow-up van MM. Uit de vergelijking van de

verschillende manieren om tot 1 waarde te komen (maximale, mediane en minimale) bleek dat best de

mediaan gebruikt wordt bij het zoeken van een representeerbare wervel.

Ook in de vergelijking van de diagnostische waarde voor het onderscheid tussen MGUS en MM

enerzijds en MGUS en het berkerende ISS stadium 1 anderzijds doormiddel van de ROC curves, bleek

dat de mediaan van het 1e ADC-beeld (0, 200) lumbaal de meest bruikbare is.

Een aanwijzing dan het 1e ADC-beeld (0, 200) het meest bruikbare is, kan ook gezien worden aan de

curves bekomen door de intensiteiten te meten op de verschillende diffusiegewogen beelden. (figuur

28) Doordat de curves de neiging hebben uit te vlakken bij hogere b-waarden gaat ook het verschil in

helling, en dus ADC-waarde, verkleinen bij hogere b-waarden. Hierdoor zijn de lagere b-waarden

beter in staat om kleinere verschillen in diffusie op te sporen. Deze afvlakking ligt waarschijnlijk ook

Figuur 27: Vergelijking tussen 2 beelden met links een beeld met goede weergave van de anatomie en rechts een beeld met een mindere weergave van de anatomie, waarop het moeilijk is om de ROI’s te plaatsen.

Discussie - DWI

38

aan het feit dat op b0 beelden er een verhoging van de intensiteit is door de toegenomen perfusie, die

niet meer zichtbaar is op b200 beelden.

Zoals verwacht blijkt het ook nuttig te zijn om de mediane waarde te gebruiken in plaats van de

maximale waarden of van de wervels apart. Zo kunnen immers de extreme waarden, die door het

verkeerd plaatsen van de ROI ontstaan zijn, eruit gefilterd worden.

Het feit dat de onderzoeken van de lumbale wervelzuil veel meer significante resultaten oplevert dan

dat van de thoracale wervelzuil, heeft waarschijnlijk niets te maken met de ziekte die zich anders

manifesteert in de lumbale en thoracale wervelzuil. Zoals figuur 16 toont, zijn er zeer veel outliers en

zijn de waarden bij MGUS hoger dan verwacht. Dit heeft als reden dat het plaatsen van ROI's in de

thoracale wervelzuil moeilijker is dan in de lumbale wervelzuil. Hierdoor worden veel vals positieve

en vals negatieve resultaten bekomen. (figuur 27) Ook is er dikwijls enige vervorming van het beeld

aan de randen van het beeld. Lumbaal is dit in mindere mate een probleem omdat hier meestal het

sacrum ook is afgebeeld. (figuur 29)

2.3 Diffusion Weigthed Imaging in de klinische praktijk

Men moet zich afvragen of het nuttig en aangewezen is om een WB-MR onderzoek duurder en langer

te maken door er een diffusiegewogen onderzoek bij te voegen. Deze vraag is moeilijk te

beantwoorden met de statistische resultaten bekomen in dit (kleine) onderzoek, omdat hier enkel

Figuur 28: Voorstelling van de gemeten intensiteiten op de 5 diffusiegewogen beelden. Het val op dat de helling tussen het eerste (b0) en het tweede (b200) het grootst is voor zowel de rode (focaal letsel) als de gele lijn (normale wervel).

Figuur 29: b0 diffusiegewogen beeld met een ROI in een focaal letsel (rood) en een ROI in een wervel zonder focale aantasting. Merk op dat in de thoracale wervelzuil de wervels kleiner en minder goed worden afgebeeld.

Discussie - DWI

39

gezocht werd naar wat diffusiegewogen beeldvorming kan aangetoond worden en niet wat de

meerwaarde is in combinatie met WB-MR. Toch kunnen enkele vaststelling gedaan worden uit de

ervaringen in de praktijk met dit onderzoek.

In het opsporen van focale letsels is de diffusiegewogen beeldvorming superieur aan de WB-MR, dit

omdat er met de ADC-waarden een onderscheid kan gemaakt worden tussen de verschillende letsels

die hyperintens zijn op T2-beelden (vide supra).

Ook kan door de berekening van ADC-beelden een goed onderscheid gemaakt worden tussen MGUS

en MM. Dit is vooral bruikbaar indien de WB-MR niet conclusief is. Zo wordt dikwijls een diagnose

vermoed op WB-MR die dan bevestigd of ontkrachtigd wordt op de ADC beelden.

2.4 Beperkingen van DWI in het beenmerg

Zoals al eerder vermeld is het gebruik van diffusiegewogen beeldvorming in het beenmerg moeilijk

door de lage diffusie in normaal beenmerg. Nieuwere technieken en MR diffusie sequenties kunnen dit

gedeeltelijk oplossen.25 Toch blijft het onderscheid tussen verschillende soorten letsels soms

onmogelijk.

Ook de lage signal-to-noise ratio zorgt dat het soms moeilijk is om de beelden te interpreteren. Zo is

het quasi onmogelijk om op een b600 of b1000 beeld een ROI te plaatsen omdat er te veel ruis is en de

wervels niet meer zichtbaar zijn. Ook de slechte zichtbaarheid van de normale anatomie maakt het

soms heel moeilijk op de ROI's juist in de wervels te plaatsen. Het gebruik van de mediaan kan de fout

door het slecht plaatsen van de wervel verkleinen. Een betere oplossing hiervoor is het gebruik van de

gewone T1- of T2-beelden om de ROI's te plaatsen. Dit is voorlopig echter nog niet mogelijk.

3 Correlatie DCE-MR, DWI en WB-MR

Parallel met het onderzoek naar diffusiegewogen beeldvorming werd ook een onderzoek uitgevoerd

naar het nut van dynamic contrast enhanced MR beeldvorming bij MM en MGUS. Er werd gekeken of

er een correlatie bestond tussen de resultaten van deze drie onderzoeken (diffusie (DWI), dynamische

(DCE-MR) en whole-body (WB-MR)). Dit was significant voor DWI en DCE-MR enerzijds (figuur

19) en DCE-MR en WB-MR anderzijds (figuur 21). De correlatie tussen DCE-MR en DWI was niet

significant. (figuur 20) Dit kan gedeeltelijk verklaard worden doordat patiënten met weinig letsels

maar letsels met hoge ADC-waarde aanleiding geven tot een lage skeletscore en een hoge ADC-

waarde. Anderzijds moet er ook rekening mee gehouden worden dat er slechts 27 patiënten bestudeerd

werden en dat de p-waarde van 0,089 een 'near miss' is op het p 0,05 significantieniveau.

Discussie - Beperkingen van het onderzoek

40

4 Beperkingen van het onderzoek

Doordat deze technieken al in een klinische setting gebruikt worden en het onderzoek voor de patiënt

zeer belastend en langdurig is, kon er geen sterk en strikt studieprotocol opgesteld worden.

Zo was het niet in het protocol bepaald, welke patiënten op welk moment een MR onderzoek kregen.

Ook de labotesten en therapieopvolging was niet gestandaardiseerd. Hierdoor is het zeer moeilijk om

de prognose en follow-up te bestuderen en kunnen moeilijk homogene groepen gemaakt worden naar

therapie opvolging toe. Door de grote spreiding van de tijdsintervallen tussen de diagnose en het MR-

onderzoek enerzijds en therapie en het MR-onderzoek anderzijds is het moeilijk om therapie respons

te evalueren.

Enkele suggesties voor een betere studieprotocol zijn:

-Elke patiënt bij diagnose van MGUS of MM een MR onderzoek volgens het studieprotocol te

laten ondergaan (WB-MR, DWI, DCE-MR) met aansluitend een bloedafname.

-Op verschillende vaste tijden na het beëindigen van een kuur (chemo)therapie of een

stamceltransplantatie de patiënt opnieuw een volledig MR onderzoek laten ondergaan met wederom

een bloedafname.

-Enkele controle patiënten zonder enige vorm van botziekte een volledig MR onderzoek

volgens het studieprotocol met bloedafname laten ondergaan. Dit zodat er een beter beeld van de

normale diffusie en dynamische parameters gevormd kan worden.

Conclusie

41

Conclusie

1 Wat is de plaats van WB-MR in de diagnose en follow-up van MGUS en MM?

Er kan gesteld worden dat WB-MR betrouwbaar is in het evalueren van de ernst van de ziekte van een

patiënt met MM en MGUS. Zowel voor de diagnose als de follow-up is het een bruikbaar

onderzoeksmiddel. De resultaten uit dit onderzoek komen ook overeen met eerder gepubliceerde

onderzoeken. 18, 46, 47, 48, 53

Het systeem waarbij de patiënten een skeletscore kregen bleek een zeer goede maat te zijn voor de

algemene ziekte aantasting en blijkt een betere parameter te zijn dan het aantal letsels los van de plaats

waarop ze voorkomen.

Het is aan de hematologen om de exacte plaats van WB-MR in de diagnostiek en follow-up van

patiënten met MM en MGUS te bepalen. Zij weten immers beter welke waarde de klinische biologie

heeft. Enkele interessante meerwaarden van de WB-MR t.o.v. klinische parameters, zijn zoals ook

hierboven vermeld:

- zekerheidsdiagnose van MGUS: omdat er bij MGUS per definitie geen letsels in het

beenmerg zijn is het aangewezen om bij patiënten met MGUS of een nieuw gevonden paraproteïnemie

een WB-MR onderzoek uit te voeren.

- biopsie-plaats bepaling: in sommige gevallen werd gezien dat de plasmacel waarde op

botpunctie niet overeen kwam met het beeld op de WB-MR. Vooral bij patiënten met enkele grote

focale letsels kan soms een sampling error optreden doordat er in niet aangetast bot een punctie

gebeurt. Het is dus aangewezen om patiënten met een botpunctie die afwijkt van wat met verwacht op

basis van de rest van de kliniek te onderzoeken met WB-MR. Zo kunnen afwijkende resultaten

verklaard worden en plaatsen voor botpunctie aangeraden worden. Dit is belangrijk omdat de

botpunctie nog steeds de gouden standaard is voor de diagnose van MM.

- bevestigen van een remissie: indien men denkt dat een patiënt door behandeling in remissie

is gegaan is het aan te raden om met WB-MR na te gaan of alle letsels inactief zijn (myxoïd

omgevormd). Dit om vroegtijdige relaps te vermijden.

- dreigende fracturen opsporen: op WB-MR kunnen dreigende fracturen opgespoord worden

die eventueel extra behandeling noodzaken.

Conclusie

42

Als conclusie kan men stellen dat WB-MR een betrouwbaar onderzoek is dat extra informatie kan

geven die op geen andere manier kan bekomen worden.

2 Wat is de plaats van DWI in de diagnose en follow-up van MGUS en MM?

Tot op heden is er geen enkel onderzoek gepubliceerd over het gebruik van DWI bij MM en MGUS.

Enkel Delorme en Baur-Melnyk vermelden in een artikel dat het interessant zou kunnen zijn om DWI

te gebruiken bij MM en MGUS.43

Uit dit onderzoek blijkt dat als diffusie juist wordt geïnterpreteerd het inderdaad een interessant

onderzoek is bij MM en MGUS. Zo blijkt de mediane lumbale ADC waarde berekend uit de

diffusiegewogen beelden met b-waarde 0 en 200 goed het onderscheid te kunnen maken tussen MGUS

en MM. Verder is dezelfde waarde ook een goede parameter voor de ziekte-staat van de patiënt. Het

bleek zelfs een test te zijn met goede sensitiviteit en specificiteit.

In tegenstelling tot bij WB-MR is het hier aan de radiologen om te bepalen wat de plaats is van DWI

omdat het voorlopig niet apart wordt aangevraagd door een hematoloog. Het is vooral een onderzoek

dat de radioloog moet helpen om de juiste diagnose te stellen samen met een WB-MR. Dit geeft al aan

dat een DWI op zichzelf weinig nut heeft maar wel samen met een WB-MR.

Enkele interessante meerwaarden die DWI kan bieden aan een WB-MR zijn:

- focale letsels: DWI is in staat om een onderscheid te maken tussen verschillende letsels die

hyperintens zijn op T2. Dit kan vrij eenvoudig en meestal zelfs zonder het bereken van de ADC

beelden.

- diagnose MM: er kan vrij goed een onderscheid gemaakt worden tussen MGUS en MM, dit

is vooral aangewezen wanneer de diagnose van MM onzeker is op WB-MR. Berekening van de ADC-

waarden kunnen met de gekende cut-off waarden vergeleken worden.

Als conclusie kan men hier stellen dat DWI een goede hulp kan zijn in de diagnose en follow-up van

MM en MGUS indien het gecombineerd wordt met WB-MR.

3 Toekomst

Verder onderzoek naar DWI bij MM en MGUS is ondertussen bezig en resultaten met een grotere

patiënten groep zullen snel beschikbaar zijn. Aangenomen kan worden dat deze resultaten de trends

Conclusie

43

die hier gezien werden zullen bevestigen en verdere richting zullen geven aan het gebruik van DWI bij

MM en MGUS.

Ook Whole-Body DWI zal snel zijn intrede maken en zal waar nu enkel de wervelzuil kan onderzocht

worden het mogelijk maken het hele lichaam te visualiseren in diffusiegewogen beelden. Enkele

studies hebben het nut hiervan al aangetoond bij het opsporen van metastasen.40 Deze techniek

toepassen bij MM lijkt een logische volgende stap omdat de aantasting van MM zich over heel het

beenmerg kan verspreiden.

Diffusie in het beenmerg is nieuw en verder onderzoek naar pulssequenties en hardware modificaties

zullen deze techniek in de toekomst nog verder toepasbaar maken in het beenmerg en dus ook bij MM

en MGUS.

Referenties

44

Referenties

1 Molle P : Current Trends in the Diagnosis, Therapy and Monitoring of the Monoclonal Gammopathies. Clin Biochem Rev. 2009 August; 30(3): 93–103. 2 Sirohi B : Multiple myeloma. Lancet 2004 Mar 13;363(9412):875-887. 3 Caers J, Vande Broek I, De Reave H, Michaux L, Trullemans F, Schots R, Van Camp B, Vandekerken K : Mutiple myeloma--an update on diagnosis and treatment. Eur J Haematol. 2008 Nov;81(5):329-343. Epub 2008 Sep 13. 4 Smith A, Wilsoff F, Samson D; UK Myeloma Forum; Nordic Myeloma Study Group; British Committee for Standards in Haematology : Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol. 2006 Feb;132(4):410-451. 5 Kyle RA, Rajkuma SV : Multiple myeloma. Blood. 2008 Mar 15;111(6):2962-2972. 6 Bladé J, Rosiñol L : Complications of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Dec;21(6):1231-1246, xi. 7 Mullen E, Mendez N : Hyperviscosity syndrome in patients with multiple myeloma. Oncol Nurs Forum. 2008 May;35(3):350-352. 8 Durie BG, Kyle RA, Belch A, Bensinger W, Blade J, Boccadoro M, Child JA, Comenzo R, Djulbegovic B, Fantl D, Gahrton G, Harousseau JL, Hungria V, Joshua D, Ludwig H, Mehta J, Morales AR, Morgan G, Nouel A, Oken M, Powles R, Roodman D, San Miguel J, Shimizu K, Singhal S, Sirohi B, Sonneveld P, Tricot G, Van Ness B; Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation : Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J. 2003;4(6):379-398. Erratum in: Hematol J. 2004;5(3):285. 9 Durie BG, Salmon SE : A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975 Sep;36(3):842-854. 10 Durie BG : The role of anatomic and functional staging in myeloma: description of Durie/Salmon plus staging system. Eur J Cancer. 2006 Jul;42(11):1539-43. Epub 2006 Jun 13. 11 Katzel JA, Hari P, Vesole DH : Multiple myeloma: charging toward a bright future. CA Cancer J Clin. 2007 Sep-Oct;57(5):301-318. 12 Gertz MA : Relevant prognostic features of multiple myeloma and the new International Staging System. Leuk Lymphoma. 2007 Mar;48(3):458-468. 13 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Bladé J, Boccadoro M, Child JA, Avet-Loiseau H, Kyle RA, Lahuerta JJ, Ludwig H, Morgan G, Powles R, Shimizu K, Shustik C, Sonneveld P, Tosi P, Turesson I, Westin J : International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3412-3420. Epub 2005 Apr 4. Erratum in: J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):6281. 14 Tonon G : Molecular pathogenesis of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Dec;21(6):985-1006, vii. 15 Fonseca R : Strategies for risk-adapted therapy in myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:304-310

Referenties

45

16 Soutar R, Lucraft H, Jackson G, Reece A, Bird J, Low E, Samson D; Working Group of the UK Myeloma Forum; British Committee for Standards in Haematology; British Society for Haematology. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 Sep;16(6):405-413. 17 Lecouvet FE, Malghem J, Michaux L, Maldague B, Ferrant A, Michaux JL, Vande Berg BC. Skeletal survey in advanced multiple myeloma: radiographic versus MR imaging survey. Br J Haematol. 1999 Jul;106(1):35-39. 18 Schmidt GP, Reiser MF, Baur-Melnyk A. Whole-body imaging of bone marrow. Semin Musculoskelet Radiol. 2009 Jun;13(2):120-133. Epub 2009 May 19. 19 Stäbler A, Baur A, Bartl R, Munker R, Lamerz R, Reiser MF. Contrast enhancement and quantitative signal analysis in MR imaging of multiple myeloma: assessment of focal and diffuse growth patterns in marrow correlated with biopsies and survival rates. AJR Am J Roentgenol. 1996 Oct;167(4):1029-1036. 20 Baur A, Stäbler A, Bartl R, Lamerz R, Scheidler J, Reiser M. MRI gadolinium enhancement of bone marrow: age-related changes in normals and in diffuse neoplastic infiltration. Skeletal Radiol. 1997 Jul;26(7):414-418. 21 Ghanem N, Lohrmann C, Engelhardt M, Pache G, Uhl M, Saueressig U, Kotter E, Langer M. Whole-body MRI in the detection of bone marrow infiltration in patients with plasma cell neoplasms in comparison to the radiological skeletal survey. Eur Radiol. 2006 May;16(5):1005-1014. Epub 2006 Feb 4. 22 Weininger M, Lauterbach B, Knop S, Pabst T, Kenn W, Hahn D, Beissert M. Whole-body MRI of multiple myeloma: comparison of different MRI sequences in assessment of different growth patterns. Eur J Radiol. 2009 Feb;69(2):339-345. Epub 2007 Dec 21. 23 Hahn EL. Spin echoes. Phys Rev 1950;80:580-594 24 Stejskal EO, Tanner JE. Spin diffusion measurments: spin echoes in the presence of a time-dependent field gradient. J Chem Phys 1965;42:288-292 25 Dietrich O, Biffar A, Reiser MF, Baur-Melnyk A. Diffusion weighted imaging of bone marrow. Semin Musculoskelet Radiol. 2009 Jun;13(2):134-144. Epub 2009 May 19. 26 Raya JG, Dietrich O, Reiser MF, Baur-Melnyk A. Methods and applications of diffusion imaging of vertebral bone marrow. J Magn Reson Imaging. 2006 Dec;24(6):1207-1220. 27 Xing D, Papadakis NG, Huang CL, Lee VM, Carpenter TA, Hall LD. Optimised diffusion-weighting for measurement of apparent diffusion coefficient (ADC) in human brain. Magn Reson Imaging. 1997;15(7):771-784. 28 Yeung DK, Wong SY, Griffith JF, Lau EM. Bone marrow diffusion in osteoporosis: evaluation with quantitative MR diffusion imaging. J Magn Reson Imaging. 2004 Feb;19(2):222-228. 29 Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, Aubin ML, Vignaud J, Laval-Jeantet M. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging. Radiology. 1988 Aug;168(2):497-505. 30 Vanden Bossche S. Het nut van whole-body magnetische resonantie en diffusie-gewogen beeldvorming bij multipel myeloom. Thesis voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding tot arts 2009 31 Degroote H. Het nut van whole-body magnetische resonantie en dynamic contrast-enhanced magnetische resonantie bij multipel myeloom. Thesis voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding tot arts 2009 32 Karaarslan E, Arslan A. Diffusion weighted MR imaging in non-infarct lesions of the brain. Eur J Radiol. 2008 Mar;65(3):402-416. Epub 2007 Jun 6.

Referenties

46

33 Provenzale JM, Mukundan S, Barboriak DP. Diffusion weighted and perfusion MR imaging for brain tumor characterization and assessment of treatment response. Radiology. 2006 Jun;239(3):632-649. 34 Cartes-Zumelzu FW, Stavrou I, Castillo M, Eisenhuber E, Knosp E, Thurnher MM. Diffusion weighted imaging in the assessment of brain abscesses therapy. AJNR Am J Neuroradiol. 2004 Sep;25(8):1310-1317 35 Horsfield MA, Jones DK. Applications of diffusion weighted and diffusion tensor MRI to white matter diseases - a review. NMR Biomed. 2002 Nov-Dec;15(7-8):570-577. 36 Schaefer PW, Copen WA, Lev MH, Gonzalez RG. Diffusion weighted imaging in acute stroke. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2006 May;14(2):141-168. 37 Davis DP, Robertson T, Imbesi SG. Diffusion weighted magnetic resonance imaging versus computed tomography in the diagnosis of acute ischemic stroke. J Emerg Med. 2006 Oct;31(3):269-277. 38 Parikh T, Drew SJ, Lee VS, Wong S, Hecht EM, Babb JS, Taouli B. Focal liver lesion detection and characterization with diffusion weighted MR imaging: comparison with standard breath-hold T2-weighted imaging. Radiology. 2008 Mar;246(3):812-22. Epub 2008 Jan 25. 39 Nagata S, Nishimura H, Uchida M, Sakoda J, Tonan T, Hiraoka K, Nagata K, Akiba J, Abe T, Hayabuchi N. Diffusion weighted imaging of soft tissue tumors: usefulness of the apparent diffusion coefficient for differential diagnosis. Radiat Med. 2008 Jun;26(5):287-95. Epub 2008 Jul 27. 40 Kwee TC, Takahara T, Ochiai R, Katahira K, Van Cauteren M, Imai Y, Nievelstein RA, Luijten PR. Whole-body diffusion weighted magnetic resonance imaging. Eur J Radiol. 2009 Jun;70(3):409-17. Epub 2009 Apr 28. 41 Raya JG, Dietrich O, Reiser MF, Baur-Melnyk A. Techniques for diffusion weighted imaging of bone marrow. Eur J Radiol. 2005 Jul;55(1):64-73. 42 Karchevsky M, Babb JS, Schweitzer ME. Can diffusion weighted imaging be used to differentiate benign from pathologic fractures? A meta-analysis. Skeletal Radiol. 2008 Sep;37(9):791-5. Epub 2008 Jun 13. 43 Delorme S, Baur-Melnyk A. Imaging in multiple myeloma. Eur J Radiol. 2009 Jun;70(3):401-8. Epub 2009 Mar 9 44 Le Bihan D, Poupon C, Amadon A, Lethimonnier F. Artifacts and pitfalls in diffusion MRI. J Magn Reson Imaging. 2006 Sep;24(3):478-488. 45 De Moor G, Van Maele G. Inleiding tot de medische statistiek. Universiteit Gent, Gent. 2003 46 Lin C, Luciani A, Belhadj K, Deux JF, Kuhnowski F, Maatouk M, Beaussart P, Cuenod CA, Haioun C, Rahmouni A. Multiple myeloma treatment response assessment with whole-body dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology. 2010 Feb;254(2):521-531. 47 Bäuerle T, Hillengass J, Fechtner K, Zechmann CM, Grenacher L, Moehler TM, Christiane H, Wagner-Gund B, Neben K, Kauczor HU, Goldschmidt H, Delorme S. Multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: importance of whole-body versus spinal MR imaging. Radiology. 2009 Aug;252(2):477-485. 48 Lütje S, de Rooy JW, Croockewit S, Koedam E, Oyen WJ, Raymakers RA. Role of radiography, MRI and FDG-PET/CT in diagnosing, staging and therapeutical evaluation of patients with multiple myeloma. Ann Hematol. 2009 Dec;88(12):1161-1168 49 Choi SP, Park KN, Park HK, Kim JY, Youn CS, Ahn KJ, Yim HW. Diffusion weighted magnetic resonance imaging for predicting the clinical outcome of comatose survivors after cardiac arrest: a cohort study. Crit Care. 2010 Feb 12;14(1):R17 50 Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. Leukemia. 2009 Mar;23(3):435-'41

Referenties

47

51 Karchevsky M, Babb JS, Schweitzer ME. Can diffusion weighted imaging be used to differentiate benign from pathologic fractures? A meta-analysis. Skeletal Radiol. 2008 Sep;37(9):791-795 52 Messiou C, Desouza NM. Diffusion Weighted Magnetic Resonance Imaging of metastatic bone disease: A biomarker for treatment response monitoring. Cancer Biomark. 2010 Jan 1;6(1):21-32 53 Shortt CP, Gleeson TG, Breen KA, McHugh J, O'Connell MJ, O'Gorman PJ, Eustace SJ. Whole-Body MRI versus PET in assessment of multiple myeloma disease activity. AJR Am J Roentgenol. 2009 Apr;192(4):980-986

de plaats van whole-body magnetische resonantie en...

Documents