Manejo multidisciplinar del cáncer

de próstata resistente a castración

Dr. Alfredo Rguez.Antolín

Servicio de Urología

H.U. 12 Octubre de Madrid

Dra. Maria José Méndez Vidal

Servicio Oncología Médica

H.U.Reina Sofía de Córdoba

Manejo multidisciplinar del cáncer de

próstata resistente a castración

Alfredo Rodríguez Antolín

Servicio de Urología

Hospital 12 de Octubre

Distribución según grupos de riesgo

Clasificación CaP localizado: T1-T2c, N0 o Nx y M0 o Mx Según clasificación de D’Amico: - Bajo riesgo: cT1–cT2a y Gleason<7 y PSA ≤10 ng/ml - Riesgo intermedio: cT2b o Gleason=7 ó (PSA>10 y ≤20 ng/ml) - Alto riesgo: cT2c o PSA >20 ng/ml o Gleason>7

Localmente avanzado: T3-T4, N0 o Nx y M0 o Mx Afectación linfática sin metast. a distancia: N1 y M0 o Mx Metastático: M1

36,89%

23,36%

28,86%

5,21%

1,07% 3,78%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Localizadobajo riesgo

Localizadoriesgo

intermedio

Localizadoriesgo alto

Localmenteavanzado

Afectaciónlinfática sinmetástasis

Metastásico

N=3.857

N=1.423

N=901

N=1.113

N=204

N=42

N=148

90% Localizado

4% Metastásico

Abordaje Terapéutico según grupos de Riesgo (D’Amico)

N=142 11,09%

N=73 9,00% N=41;4,19%

N=70 5,46%

N=94 11,59%

N=267 27,30%

N=74 41,57%

N=20 52,63%

N=143

96%

N=625 48,79%

N=342 42,17%

N=275 28,12%

N=16 8,99%

N=5 13,16%

N=223 17,41% N=75

9,25%

N=20;2,47%

N=32;3,27% N=20 11,24%

N=103 8,04%

N=32;3,95%

N=2;5,26%

N=98 7,65% N=163

20,10% N=320

32,72%

N=60 33,71%

N=11 28,95%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

localizado bajo riesgo localizado riesgoIntermedio

localizado alto riesgo localmente avanzado afectación linfática sinmetástasis

metastásico

Hormonoterapia + Radioterapia Observación

Vigilancia Activa Braquiterapia + Radioterapia ± Hormonoterapia

Braquiterapia ± Hormonoterapia Prostatectomía

Hormonoterapia Sólo Radioterapia (excepto M1)

N=1.281 N=811

N=978 N=178

N=38 N=149

% Missing=2,08

N=73

N=3.508

Incidencia duplicada en los últimos 10 años

La SV a 5 a es del 99% y hace 25 a era del 66%

Un 63% a 10 años.

El 25% de los pacientes con enfermedad localizada inicialmente acabarán

desarrollando enfermedad a distancia

La expectativa de vida en CPRC supera facilmente los 3 años

EUA Guidelines. 2013. Boyle P. Ann Oncol. 2005;16(S.9). Jernal A. CA Cancer J Clin. 2008;58. GLOBOCAN 2008 (IARC)

Algunos datos de interés…..

Los resultados funcionales son tan importantes,

o más, que los resultados oncológicos

Cambio de paradigma en el cáncer de próstata T

am

añ

o y

activid

ad

del tu

mo

r

(me

did

o s

eg

ún n

ive

l d

e P

SA

)

Pre metastásico Metastásico

Asintomático Sintomático

Docetaxel Exitus

Años 10 11,5

Terapia deprivación

andrógenos

Tratamiento

local

Resistente a la castración No resistente a la castración

Cuidados paliativos

Gráfico adaptado de: 1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91 3. Hoimes CJ, Kelly WK. Redefining hormone resiste in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123. 4. Scher, H.I. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Eworking Group. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59.

En el cáncer de próstata resistente a la castración, incluso una cantidad muy

pequeña de andrógenos es suficiente para estimular el crecimiento

tumoral3,4

• > PSA

• No progr. RX

• Asintomáticos

48-60 meses

• > PSA

• Plurisintom.

• > Progr. Rx

• P.S. 3-4 9-12 meses

¿Cómo está el paciente cuando le llega al oncólogo?

TAX-327 TROPIC- Cabazitaxel

Pero… ¿cómo está el paciente cuando viene a nosotros?

• Probablemente asintomático

• Sin deterioro físico (ECOG 0-1)

• Sin interferencias en la vida

diaria y con aceptable QoL

Estudio COU-302

• sin dolor (0-1 en BPI) 69%

• dolor leve moderado (2-3) 24%

• intensidad media dolor 0.8

• sin analgésicos 65%

• analgésicos no opiáceos 32%

• ECOG 0-1 solamente

• puntuación FACT-P 122

• PSA, mediana de 42 ng/ml

¿Cómo afrontar estos pacientes

como urólogo?

1.- Comprobar que se trata de un paciente realmente resistente

2.- Ver si es metastásico o solamente por progresión PSA

3.- ¿Es sintomático?

4.- ¿Cuánto ha respondido a hormonoterapia?

5.- Terapias previas para resistencia a castración

6.- ¿Qué cinética lleva de PSA?

7.- ¿Tiene complicaciones locales urológicas?

8.- Si no tiene m óseas, ¿tiene riesgo de desarrollo precoz?

¿Qué debemos valorar principalmente?

• Fatiga

• Dolor

• Hueso

• Estado funcional

PSA y cinética de PSA

American Urological Association 2013

CPRC

1. Serum castration levels of testosterone (testosterone < 50

ng/dL

2. Three consecutive rises of PSA,

3. 1 week apart, resulting

4. In two 50% increases over the nadir,

5. with a PSA > 2ng/mL.

* Either anti-androgen withdrawal or one secondary hormonal manipulation should

have been done in order to fulfil the criteria for HRPC.

Progression of osseous lesions: progression or appearance of two or

more lesions on bone scan

• or soft tissue lesions using the RECIST criteria** and

• with nodes ≥ 2 cm in diameter.

PERFIL CLÍNICO DE PACIENTES CON CPRC Grupo muy heterogéneo, aunque se pueden clasificar en:

Pacientes asintomáticos con aumento de PSA Pacientes M0 con progresión local Pacientes metastásicos asintomáticos / oligosintomáticos Pacientes con alta carga tumoral y sintomáticos

Paciente resistente a castración: perfiles

PACIENTES ASINTOMÁTICOS CON SÓLO ELEVACIÓN DE PSA

PERFIL CLÍNICO DE PACIENTES CON

CaP RESISTENTE A CASTRACIÓN

• Mediana de supervivencia entre 14-90 meses

• El TDPSA es el predictor más potente de SVCE (< 6 meses)

• Predicción mediante nomograma de Svatek

• Opciones terapéuticas ?

• Abstención terapéutica

• No drogas aprobadas

• Inclusión en ensayo clínico

• Maniobras hormonales

secundarias, terciarias…

Caso clínico 1.-

• Varón 75 años. HTA, dislipemia, Meniére…

• PSA de 20,20 ng/ml

• TR+ y ETR de T3b, 35 cc

• 9/10 cilindros + Gleason 5+4

• GO normal y CT con adenopatías iliacas, obturadoras y retrop. < 1 cm

Enero-2011

• Bloqueo hormonal simple

• RAO refractaria tras la biopsia con Cr:14,5

• RTU octubre de 2011. Cr: 0,86

Caso clínico:

comportamiento del PSA y de la Testosterona

70,0 (oct/2013)

ASINTOMÁTICO

• GO: + isquion izquierdo

• CT: N+ ilioobturador y retroperit. 2.3 cm

PROGRESIÓN CLÍNICA Y BIOLÓGICA

Su elección en este caso sería……..

1. Zoledrónico/Denosumab y observación

2. Inicio QT ya

3. Abiraterone+Prednisona

4. Hormonoterapia terciaria (Bicalutamida 150, corticoides…)

5. ECC (Protvac…)

CA

NA

DÁ

Qué nos dicen las guías

¿Porqué nos inclinamos por

el esquema Abiraterone+Prednisona?

Primer inhibidor selectivo e

irreversible de CYP17

(P450c17)1,2

17α –hydroxylase (IC50 = 4 nM)

C17,20-lyase (IC50 = 2.9 nM)

Supresión de andrógenos a nivel

sérico y de las células

prostáticas3,4

Acetato de Abiraterona

1. Barrie S, et al. Br J Cancer. 1993;67(suppl ):75. 2. Attard G, et al. Br J Urol Int. 2005;96:1241-1246. 3. Montgomery B, et al. AACR-GU 2009; poster. 4. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

CYP17

CYP17

CYP17

Acetato de Abiraterona

Objetivo primario: Abiraterona retrasa significativamente la SLPr

Dana E. Rathkopf, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 5)

Reducción del riesgo de progresión radiológica

del 47%

+ 8,2 m

Objetivo primario: Fuerte tendencia en incremento de SG con Abiraterona

Dana E. Rathkopf, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 5)

+ 5,2 m

Reducción del riesgo de muerte del

21%

Mejoría estadísticamente significativa en todos los

objetivos secundarios

Poster presented at ASCO GU, February 14-16, 2013, Orlando, FL

Perfil de seguridad similar a placebo y equivalente en el

contexto pre- y post-docetaxel

COU-AA-301 COU-AA-302

AA + P (n = 791)

%

Placebo + P (n = 394)

%

AA + P (n = 542)

%

Placebo + P (n = 540)

%

Todos los

Grados

Grados 3/4

Todos los

Grados

Grados 3/4

Todos los

Grados

Grados 3/4

Todos los Grados

Grados 3/4

Cansancio 47 <10 44 11 39 2 34 2

Retención de líquidos

33 <3 24 1 28 0.7 24 1.7

Hipopotasemia 18 <5 9 1 17 2 13 2

Hipertensión 11 1 8 1 22 4 13 3

Alteraciones cardíacas

16 5 12 <3 19 6 16 3

Fibrilación Auricular

4 1.3 5 0.9

ALT aumentada 11 5 9 4 12 5.4 5 0.8

AST aumentada 11 3.0 5 0.9

¿qué hacer a la progresión de este paciente?

Manejo multidisciplinar del cáncer de

próstata resistente a castración

María José Méndez Vidal

Servicio de Oncología Médica

Hospital Reina Sofía

Córdoba

El paciente con CPRC en Oncología

Caso clínico 1 Resumen

• Varón 75 años. HTA

• PSA de 20,20 ng/ml Gleason 5+4

• GO normal y CT con adenopatías iliacas,

obturadoras y retrop. < 1 cm

• BA

• RTU octubre 2011

•Progresión ósea y ganglionar 2013 asintomático

•Inicia Abiraterona

•Progresión clínica y PSA

Enero-2009

mCPRC tratamiento de primera línea

Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas

es el estandar en primera línea de CRPC metastático

1Heidenreich A, et al. (2010 update) www.uroweb.org 2Mohler J, et al. (2009 update) www.nccn.org 3Basch EM, et al. J Clin Oncol 2007;25:1–6 4Horwich A, et al. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):76–8

Beneficio OS en ensayos recientes Trial/Agent Approved Disease State Comparator HR P Value

IMPACT[1]

(Sipuleucel-T vaccine)

Chemo-naive

CRPC

Placebo 0.775 .032

TAX327[2]

(Docetaxel)

Chemo-naive

CRPC

Mitoxantrone

Prednisone

0.76 .009

TROPIC[3]

(Cabazitaxel)

Post-docetaxel

CRPC

Mitoxantrone

Prednisone

0.70 < .0001

COU-AA-301[4]

(Abiraterone acetate)

Post-docetaxel

CRPC

Placebo

Prednisone

0.646 < .0001

ALSYMCA

ALPHARADIN

Pre/postdoceta

xel

Placebo 0.695 <.00007

AFIRM

MDV3100

Postdocetaxel Placebo

prednisona

0.631 <.0001

COU-AA-302[7]

(Abiraterone acetate)

Pre-docetaxel

CRPC

Placebo

Prednisone

0.75

1. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422.

2. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512.

3. de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154.

4. de Bono J, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005

5. Paker C. ASCO GU 2012. Abstract 8

6. Scher HI, et al. New England 2012

7. Ryan New England 2012

Huillardo ASCO GU 2013 abstract 5075

Mezynski J et al. Ann Oncol 2012 [epub ahead of print]

45

Abiraterone → Docetaxel

Mezynski 2012, Ann Oncol

35 patients

PSA response rate: 26%

TTP: 4.6 months

OS: 12.5 months [10.6-19.4]

→ Cross-resistance?

¿Existen resistencias cruzadas entre taxanos y abiraterona?

Albiges L et al. 2012 [presented at ESMO]

¿La administración de AA antes que docetaxel

reduce la eficacia de los taxanos?

TAX3271 (DOC c3s)

Phase I-II2 (ABI → DOC c3s)

Descenso del PSA ≥50% 45% 25.7%

Tiempo a progresión del PSA (mediana)

7.7 mo 4.6 mo

Supervivencia global (mediana)

20.8 mo 12.5 mo

1. Mezinski & De Bono Crit Rev Oncol Hematol, 2011, 78 (suppl 1), ECCLU abstracts 2. Tannock et al. NEJM 2005, 351: 1502-12

• El número mediano de ciclos completos fue de 10

(30 semanas) y fueron estos pacientes los que

alcanzaron una mayor supervivencia

• No se recomienda número mayor de 10 por efectos

adversos graves.

• Individualizar número de ciclos en función de:

- respuesta radiológica, clínica y bioquímica

- Toxicidad hematológica/no hematológica

Tannock N En J Med 2004

• Tras 6 ciclos el paciente se mantiene en

respuesta por PSA y asintomático. Se decide

parar tratamiento y vigilar.

• A los 4 meses experimenta aumento del dolor y

PSA.

• Gamma ósea en progresión

1. Rechallenge con docetaxel

2. Abiraterona

3. Enzalutamida

4. Ensayo clínico.

5. cabazitaxel

¿Que tratamiento propondrías a este paciente?

Manejo multidisciplinar del cáncer de

próstata resistente a castración

Alfredo Rodríguez Antolín

Servicio de Urología

Hospital 12 de Octubre

Caso clínico 2

• Varón 73. Diagnóstico Cap Gleason 4+4 (8/8 cilindros) nov 2010

• PSA=227 ng/ml

• Ingreso con Creatinemia=11.1 mg/dl y anuria

Se coloca nefrostomía bilateral e inicio bloqueo hormonal simple

con recuperación función renal

• GO: negativa

• CT: Masa extraprostática que invade trígono vesical + adenopatías regionales

RD atrófico y dilatación IV/IV izda

Caso clínico 2

• RD atrófico y mantiene NPC izda durante un tiempo con función renal normal

recuperando micción uretral y retirando NPC izda

• PSAs • diagnóstico dic/2010 227 ng/ml (T=12.48 ng/dl)

• Abril/2011 4.52

• Julio/2011 0.96

•

• julio/2012 9.68

• septiembre 2012 10.80

•

• marzo/2013 14.0

• mayo/2013 22

• nov/2013 97

• enero/2014 130

•PSADT 4.36 meses

• CT: Gran masa de 72x63 mm prostática que invade suelo vesical +

adenopatías locoregionales que alcanzan los 2 cm

• Cr= 2mg/dl

• Dilatación II/IV renal izda y atrofia RD

• Paciente asintomático óseo.

Dolor perineogenital

Caso clínico 2

Enero/2014

Caso clínico 2

Sus opciones serán………

(al margen de nueva NPC izda)

1. Abiraterone+Prednisona

2. Inicio de Docetaxel

3. Hormonoterapia tercera línea

4. Derivación y entrada en algún ECC

5. Derivación urinaria exclusivamente y esperar a

que sea sintomático o progrese más

Maria José

• ¿Te parece a tí también subsidiario de QT?

• ¿Qué le ofrece la QT?

Sí

• Diseminación ganglionar

• Diseminación ósea, sobre todo sintomática

• Metástasis viscerales

No

• Tumor con progresión local (sin metástasis a distancia)

• Progresión PSA sin enfermedad metastásica detectable

¿Cuándo es apropiada la quimioterapia?

• Teniendo en cuenta paciente

minimamente sintomático pero rápida

progresión iniciaría docetaxel.

1. Cabazitaxel

2. Abiraterona

3. Ensayo clínico

4. Enzalutamida

Si respondiera a QT pero a los 3,5 meses de suspensión

progresara de nuevo, en este momento iniciaría

tratamiento con:

¿Cómo elegir el mejor tratamiento y la secuencia óptima tras quimioterapia?

• Perfil de toxicidad

• Características del paciente y comorbilidad

• Características de la enfermedad

• Respuesta previa al tratamiento hormonal

Management of prostate cancer in older men: recommendations of a working group of the

International Society of Geriatric Oncology.Droz JP, BJU Int. 2010 Aug;106(4):462-9. Epub 2010 Mar

25. Review.

Recomendaciones SIOG

COU-AA-301: Phase III Study of Abiraterone

Acetate in mCRPC

Abiraterone acetate: selective inhibitor of androgen biosynthesis that blocks CYP17 activity

Primary endpoint: OS

Patients with mCRPC

progressing after 1-2

chemotherapy regimens,

1 of which contained docetaxel

(N = 1195)

Abiraterone acetate 1000 mg/day +

Prednisone 5 mg BID

(n = 797)

Placebo +

Prednisone 5 mg BID

(n = 398)

Stratified by ECOG PS, worst pain over previous

24 hrs, previous chemotherapy, type of progression

de Bono JS et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005.

Randomized 2:1

Study stopped at planned interim analysis at 534 events because

OS improvement crossed predetermined stopping boundary

Mediana de seguimiento: 20.2 meses Mediana de duración de tratamiento: 8 meses (Abiraterona) vs. 4 meses (control)

COU-AA-301: Supervivencia global (análisis final)

Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.

+4,6 meses

Análisis del beneficio de abiraterona en la supervivencia en función del tratamiento previo con docetaxel

Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

• Este análisis exploratorio sugiere que el beneficio de abiraterona en la supervivencia en CPRCm se mantiene independientemente de:

o Respuesta previa a docetaxel

o Duración del tratamiento con docetaxel

o Motivo de retirada de docetaxel

• Los pacientes del brazo de abiraterona tuvieron una SG de > 32 meses desde el inicio del tratamiento con docetaxel.

Estudio que incluye 19 centros y 408 pacientes tratados con abiraterona. Resultados: Recibir una única línea de quimioterapia es factor predictivo de alta respuesta. La duración de la hormonoterapia anterior a docetaxel no es factor predictivo de la respuesta.

Azria et al., 2012. Poster presentado en ASCO GU Meeting. San Francisco

• El paciente recibe abiraterona, responde

clinica y PSA

• Recibe tratamiento.

• Progresa de nuevo por PSA

Docetaxel

Abiraterona

Suponiendo que el paciente progresa tras segunda

línea con abiraterona, ¿que tratamiento propondrías?

1.Cabazitaxel

2.Enzalutamida

3.Ensayo Clinico

4.Rechallenge con docetaxel

TROPIC: Cabazitaxel improves survival versus mitoxantrone post-docetaxel*

28% of patients still alive at 2 years with cabazitaxel vs 17% with mitoxantrone

Hazard Ratio 0.70 (95% CI 0.59–0.83)

P<0.0001

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g (%

) 100

80

60

40

20

0

Mitoxantrone

Cabazitaxel

0 6 12 18 24 30

28%

17%

Time (months)

Overall survival

de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54 *1 out of 3 patients had disease progression during docetaxel 76

• Análisis retrospectivo

• 59 pts tratados con docetaxel y cabazitaxel

- 37 abiraterona 9 enzalutamida pre

• Supervivencia mediana 15,8 m y SLP 4,6 m

• Cabazitaxel parece activo tras abiraterona y

enzalutamida.

Eur Urol 2014

Secuencia de tratamiento

William Oh ASCO GU

2013

Gracias!

CPRC 2014 FUTURO CPRC