41

Devenir du médicament dans l’organisme

AbsorptionDistributionMétabolismeExcrétion

Clairances

Pharmacocinétique (PK)Aire sous la courbe (ASC)Biodisponibilité (F)Demi vie (T1/2 )Volume de distribution (Vd)

PLAN :

A.D.M.E.

3)Distribution

Cible (récepteurs)

2) Métabolisme (FOIE, intestin)

1) Absorption (intestin)

4) Elimination (BILE-REINS)

Absorption intestinale des médicaments

C’est la forme non ionisée des médicaments qui est principalementabsorbée.

Pour une Base, c’est la forme B B + H+ ⇔ BH +En milieu acide (estomac), essentiellement sous forme BH +

⇒ mauvaise absorption; devient meilleure après duodénumEn milieu basique (succs pancréatiques), essentiellement sous forme B

⇒ bonne absorption

Pour un Acide, c’est la forme AH A- + H+ ⇔ AHEn milieu acide (estomac), essentiellement sous forme AH

⇒ bonne absorption; diminue après duodénumEn milieu basique (succs pancréat), essentiellement sous forme A-

⇒ mauvaise absorption

Absorption intestinale des médicaments

Facteurs modulant l’absorption intestinale médicaments:

pH gastrique : (pansements - antiulcéreux - maladies -repas)

Vidange gastrique : (vomissements - diabète - repas)

Temps de contact : accélérateurs ou ralentisseurs transit

Interaction Atazanavir - Omeprazole

Agarwala S, et al. CROI 2005. Abstract 658.

ATV/r 300/100 ATV/r 300/100 + 40 mg OMP

100

1000

10,000

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (hr)

Ata

zana

vir T

roug

h (n

g/m

L)

Distribution des médicaments

Les médicaments (IV-PO) se distribuent en premier lieu dans lesecteur vasculaire

-Les lipophiles (bien absorbés +++) sont fortement fixés auxprotéines plasmatiques (80 à 99% fixés aux protéines)

Leur fraction libre (non liée aux protéines plasmatiques =active ) est faible

- Les hydrophiles (pas très bien absorbés+++) sont faiblementfixés aux protéines plasmatiques (inf 50% fixation). Leur fractionlibre active est donc plus élevée

41

Distribution des médicaments

Les médicaments (IV-PO) se distribuent ensuite dans différentscompartiments en fonction de leurs propriétés physicochimiqueset des phénomènes de transport (qui limitent ou facilitent lespassages du sang vers l’organe)

Certains se concentrent plus spécifiquement dans certains organes(poumon, foie, reins, os, graisses), souvent médicamentslipophiles

Certains se « diluent » dans l’eau corporelle totale, d’autres dansle milieu extracellulaire, souvent médicaments hydrophiles

Le secteur de diffusion est apprécié en partie par la notion devolume de distribution.

Métabolisme des médicaments

Environ 50 % des médicaments sont métabolisés

Les processus de métabolisme siègent principalement dans le foie(un peu dans l’intestin)

1) Médicament actif Métabolite inactif

2) Médicament inactif (pro drogue) Métabolite actif

Métabolisme des médicaments,Métabolisme des médicaments,ClairanceClairance

Clearance

DrugMetabolite

Enzymes de Phase ICytochromes P450

Metaboliteconjugué

Enzymes Phase II

Métabolisme des médicaments

Médicament ( R ) (R-CH3)

Métabolite (R-OH) (R-H)

Métabolite conjugué (R-O-glucuronide) (R-glucuronide)

Enzyme Phase ICytochromes P450(hydroxylation-déméthylation)

Enzyme Phase IIEnz conjuguaison (UGT)(glucuroconjuguaison)

Bile - Urine

Hyd

roph

ilie

CYP hépatiques humains

CY P 2 E 1CY P2 D 6

CY P 2C1 8

C Y P 2 C 1 9

CYP3ACYP1A2

CYP non quantifiésCYP2C9

CYP2C8

Benzodiazépines Antiarythmiques inhibi HMGCoA-Ralprazolam amiodarone simvastatinemidazolam quinidine lovastatinediazepam lidocaine atorvastatinetriazolam cerivastatine

Autres Antibiotiques inhibiteurs calciquesEthymorphine Erythromycine diltiazemCocaine clarythromycine vérapamil

rifampicine bépridil troleandomycine amlodipine

nifédipine

Anticancéreux Antiprotéases antihistaminiques isofosfamide saquinavir terfenadineimatinib indinavir

nelfinaviramprénavir

analogues non nucléosi Hormones immunosuppresseursdelavirdine estradiol ciclosporineefavirenz éthynyl estradiol tacrolimus

dexaméthasone rapamycineprednisolone

Substrats CYP3A4 (50% med. métabolisés)

41

CYP3A4

CYP3A4

CYP3A4

DrugDrug+ metabolites

Drug+ metabolites

Drug+ metabolites

Drug

Drug

Drug

Effet de premier passage

Intestinal + hepatic CYP3A4+ P-glycoprotein

Effet de premier passage

Barrière à la pénétration de substances étrangères dansl’organisme

• Limite la quantité de médicament inchangé pénétrant dans lecompartiment sanguin

• Limite la biodisponibilité des médicaments oraux

• Associe transport (MDR1 / P-glycoprotéine) intestinal etmétabolisme intestinal et hépatique

Médicamenthydrophile

Médicament inchangé

Bile U

rine

Excrétion

Médicamenthydrophobe

Métabolites hydrophiles

Métabolisme hépatique

Excrétion

Excrétion

Majorité des médicaments excrétés voie rénale (filtration passive ± sécrétion)

médicaments inchangés et/ou métabolites

voie biliaire (sécrétion ± métabolisme) médicaments inchangés et/ou métabolites

voie rénale et biliaire médicaments inchangés et/ou métabolites

voies mineures (respiratoire-sudorale)

Insuffisance rénale et insuffisance hépatique

Modèle PK à 1 seul compartiment

Con

cent

ratio

n

Temps

C = C0 e-kt

10987654321

41

Modèle PK à 1 seul compartiment

Con

cent

ratio

n

Temps

LnC = LnC0 - kt (y = ax - b)

100

10

1

0,1

C0

- k

Modèle PK à 1 seul compartiment

Con

cent

ratio

n

Temps

Ln C0 / 2 = Ln C0 - kT1/2kT1/2 = Ln2 = 0,693

T 1/2 : temps pour diminuer les concent de moitié

C = C0 / 2

T1/2 = 0,693k

C0

C0/2

T 1/2

C0/4

Con

cent

ratio

n

Temps

100

10

1

0,1

40

30

20

10

Absorp

Abs+Dist+ Elim

α

T1/2 α Con

cent

ratio

n

Temps

100

10

1

0,1

40

30

20

10

AbsAbs+Dist+ Elim

Dist+Elimα

β

T1/2 α

T1/2 β

Con

cent

ratio

n

Temps

100

10

1

0,1

40

30

20

10

AbsAbs+Dist+ Elim

Dist+Elim

Elimination seule

α

βγ

T1/2 α

T1/2 β

T1/2 γT1/2 terminale d’élimination

5 T 1/2

Etat d’équilibre

conc

entr

atio

ns

Temps

Demi vie

5 T 1/2

Une T1/2: 50%Deux T1/2: 75%Trois T1/2: 87,5%Quatre T1/2: 93,75%Cinq T1/2: 97% ≈ Etat d’équilibre

41

5 T 1/2

Etat d’équilibreconc

entr

atio

ns

Temps

IV

Demi vie

5 T 1/2

Etat d’équilibre

conc

entr

atio

ns

Temps

5 T 1/2

Etat d’équilibre

conc

entr

atio

ns

Etat d’équilibre

Dose de Charge IV

Temps

conc

entr

atio

ns

Temps

T1/2 T1/2 T1/2 T1/2 T1/2

Demi vie: limites

5 T 1/2

Etat d’équilibre

conc

entr

atio

ns

5 T 1/2

conc

entr

atio

ns

Temps

Médicament ne s’accumulant pas dans l’organismeIntervalle d’administration >5 T 1/2

Médicament s’accumulant dans l’organisme

Conc

entr

ations

(PK

)

Effe

t (P

D)

La PD ne suit pas toujours la PK du médicament

41

Biodisponibilité : FPourcentage de médicament arrivant dans la circulation sanguine

Si voie IV : F = 100%

Biodisponibilité absolue : Rapport ASC0-∞ per os / ASC0-∞ IV

Biodisponibilité relative :RapportASC0-∞ per os nouvelle galénique / ASC0-∞ per os ancienne galénique

Pour les génériques Biodisponibilité relative avec la forme originaleASC0-∞ générique + ou - 20 % ASC0-∞ forme originale

Forme originale ASC0-∞ = 100 %;ASC générique entre 80 et 120 % ASC0-∞ forme originale

conc

entr

atio

ns

Temps

IV

PO

conc

entr

atio

ns

Temps

IV

PO

Biodisponibilité : F

Faible biodisponibilité ≈ 25%

Bonne biodisponibilité ≈ 75%

Avant A l’état d’équilibre

Dose

Volume de distribution VdVolume théorique

Ceq

Vd = Dose Ceq

Si Vd > poids corporel:Concentration dans les tissus

Si Vd = 4 à 5 litres:Volume sanguin

Volume de distribution VdVolume théorique

Vd modulé par la fixation aux protéines plasmatiquesHypoalbuminémie:(cirrhose -Σ néphrotiques - carences alimentaires)Vd modulé par troubles de l’hydratation extracell ou intracell

Clairance d’un médicament

Volume de plasma épuré d’une substance par unité de temps

Équivalent à un débit, exprimé en ml/min ou litre/h

Clairance médicament IV = DoseASCo-∞

Clairance d’un médicament

Clairance médicament per os = F x DoseASCo-∞

Clpo = Clhep + Clren + Cl diverses

41

Cinétique linéaire: (Ou d’ordre 0)T1/2, clairances, %Absorption, % métabolisme, F (biodisp.)

constantes

Aucun processus d’absorption, distribution et éliminationn’est saturé.Les ASC augmentent proportionnellement avec la dose.

1 mg

2 mg

4 mg

8 mg

ASC

1 mg

2 mg

4 mg

8 mgCl

(do

se/A

SC)

1 mg

2 mg

4 mg

8 mg

F (biodisponibilité)

T1/2% métabolisme

% absorption

5 T 1/2

Etat d’équilibre

conc

entr

atio

ns

Temps

Cinétique linéaire: T1/2, clairances, F constantes(Ou d’ordre 0)

PK dose unique et PK à l’état d’équilibre superposables

Cinétique non-linéaire: T1/2, clairances, F variables(Ou d’ordre 1)

Si saturation de l’absorption intestinale: Les ASC augmentent proportionnellement moins vite que les doses Les clairances (dose/ASC0-∞ ) augmentent avec l’augmentation doses F (biodisponibilité) diminue avec les doses les plus élevées T1/2 reste constante en général

1 mg

2 mg

4 mg

8 mg

ASC

1 mg

2 mg

4 mg

8 mgCl

(do

se/A

SC)

1 mg

2 mg

4 mg

8 mg

T1/2% métabolisme

% absorptionF (biodisponibilité)

Cinétique non-linéaire: T1/2, clairances, F variables(Ou d’ordre 1)

Si saturation du métabolisme: Les ASC augmentent proportionnellement plus vite que les doses Les clairances (dose/ASC0-∞ ) diminuent avec l’augmentation doses F (biodisponibilité) augmente avec les doses les plus élevées T1/2 souvent s’allonge

1 mg

2 mg

4 mg

8 mg

ASC

1 mg

2 mg

4 mg

8 mgCl

(do

se/A

SC)

1 mg

2 mg

4 mg

8 mg

F (biodisponibilité)T1/2

% métabolisme% absorption

5 T 1/2

Etat d’équilibre

conc

entr

atio

ns

Temps

Cinétique non- linéaire: T1/2, clairances, F variables(Ou d’ordre 1)

PK dose unique et PK à l’état d’équilibre diffèrent

OBJECTIFS

Savoir ce qu’est une ASC et son utilitéSavoir ce qu’est une clairance totale, comment on l’obtientSavoir ce qu’est une biodisponibilité absolue et relativeConnaître le concept de demi vie, son utilité et ses limitesSavoir ce que sont des cinétiques d’ordre 0 & 1