DIABETES TIPO 2

DIAGNOSTICOY

TRATAMIENTO

DIABETES MELLITUSDEFINICION

Alteración del Metabolismo de los Hidratos

de Carbono, Grasas y Proteínas

ocasionada por un defecto en la secreción

y/o acción de la insulina, de etiología

múltiple, y caracterizada por

hiperglucemia crónica. OMS 1999

DIABETES CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

ADA 1997 - OMS 1998

DIABETESDIABETES Glucemia en Ayunas ≥ 126 mg/dl

Glucemia 120’ post sobrecarga de 75 gr. de gsa ≥ 200 mg/dl

TGATGA

Glucemia 120’ entre 140 - 199 mg/dl

GAAGAA

Glucemia en Ayunas entre 110 - 125 mg/dl

Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa (POTG) - OMS 1998

Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al 20% (375 c.c.)

- ayunas - 120’ p.p. Niños: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso hasta 75

grs. - ayunas - 120’ p.p. Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en

adultos) - ayunas - 120’ p.p.

DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -

Más de una glucemia en ayunas

≥ 105 mg/dl

POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas.

Permitir una buena calidad de vida Uso de fármacos mínimo necesario

(polimedicados) Mantener glucemias “normales”. Evitar

hipoglucemias Tratamiento de las enfermedades

metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.)

DROGASHIPOGLUCEMIANTES

TRATAMIENTO

DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO

CONTROL

EJERCICIO

Según estado físico del paciente

Mejora intolerancia a H de C y densidad

ósea

Mejora los niveles de Lípidos

Mejora la insulino resistencia

Disminuye la pérdida de masa muscular.

CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2

Glitazonas: rosiglitazona pioglitazona

Clase

Biguanidas:metformina

Inhibidor de alfa-glicosidasa:acarbosa

Insulina

Secretagogos de insulina: sulfonilureas: gliburida, gliclazida, glimepirida meglitinidas: repaglinida, nateglinida

Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínica

Estimulan las células-beta del pancreas para aumentar la producción de insulina

Actúa en el hígado, disminuyendo la producción hepática de glucosa

Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorción

Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa

Acción

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES

Retardan la absorción de Retardan la absorción de los carbohidratoslos carbohidratos

AcarbosaAcarbosaMiglitolMiglitol

Reduce HiperglucemiaReduce Hiperglucemia

Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina

GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonasGlitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbAPOTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c1c DE LAS DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALESSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES

CLASE TERAPÉUTICA

ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA

ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE

INSULINA

REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c

SULFONILUREAS• Tradicionales• Glimepirida

0/++ +

+ + + ++ + +

1% a 2%1% a 2%

GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%

METFORMINAS + + + 0 1% a 2%

GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%

INHIBIDORES DE-GLUCOSIDASA

0 0 0,5% a 1%

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

SULFONILUREAS

Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.

Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.

Pueden provocar hipoglucemias severas.

Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA

SULFONILUREASSULFONILUREAS despolarizacióndespolarización

GLUCOSAGLUCOSA

AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS

cierracierra

(ATP)(ATP)

(ADP)(ADP)

CaCa++++

(Ca(Ca++++ ) )

PROINSULINAPROINSULINA

META

BO

LIS

MO

META

BO

LIS

MO

KK++

KK++

INSULINA & PEPTIDO - CINSULINA & PEPTIDO - C

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASCARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SUDE LAS SU

GlimepiridaGlimepirida

3030

RENAL 60%RENAL 60%

BILIAR 40%BILIAR 40%22

Dosis media Dosis media equivalente equivalente

(mg)(mg)

Dosis diaria Dosis diaria máxima (mg)máxima (mg)

Vida media Vida media (h)(h)

Duración de Duración de la acciónla acción

Vía de Vía de eliminacióneliminación

RENAL 50%RENAL 50%

BILIAR 50% BILIAR 50%

RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

RENAL 20% RENAL 20%

BILIAR 80%BILIAR 80%

MedicamentoMedicamento

RenalRenal

RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

ClorpropamidaClorpropamida

GlibenclamidaGlibenclamida

Gliclazida Gliclazida

GlicazidaGlicazida

GlipizidaGlipizida

250250

55

8080

55

120120

88

500500

2020

320320

4040

2020

99

3636

1010

6-126-12

2-42-4

2424

24 24

6060

18-2418-24

16-2416-24

16-2416-24

LAS GENERACIONES DE LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS

GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVONOMBRE

COMERCIAL

PRIMERA GENERACIÓN

Clorpropamida Diabinese®

Acetohexamida Dymelor ®

Tolazamida Tolinase ®

Tolbutamida Rastinon ®

SEGUNDA GENERACIÓN

Glibenclamida (Gliburida)

Daonil ®

GlipizidaMinodiab ®, Glucotrol

®

Gliclazida Diamicron ®

ÚLTIMAGENERACIÓN*

Glimepirida Amaryl ®

PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)

• Dosis única diaria:Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas. niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.

• Menor incidencia de hipoglicemia:Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad ofrece mayor seguridad

• PPatratróón de secreción de insulina más fisiológicon de secreción de insulina más fisiológico: : las necesidades de las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. (“(“Efecto ahorrador de insulina”)Efecto ahorrador de insulina”)

• Doble mecanismo de acción:Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).(acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).

• Neutralidad ponderal:Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal.incluso a una reducción ponderal.

• Menor interacción cardiovascularMenor interacción cardiovascular: : conserva el preacondicionamiento conserva el preacondicionamiento isquémico.isquémico.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

MEGLITINIDAS

Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.

Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.

Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.

MEGLITINIDASMEGLITINIDAS

Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina

ClasificaciónClasificación

Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción

DefiniciónDefinición

MetabolismoMetabolismo

Vía de EliminaciónVía de Eliminación

Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU

RepaglinidaRepaglinida: Derivado del Ácido Benzoico: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinidaNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina : Derivado de la D-Fenilalanina

80 % renal80 % renal

Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta

DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDASDE LAS MEGLITINIDAS

• Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h

• Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h

• MedicamentoDosis Media Equivalente

Dosis Diaria Dosis Diaria Mx (mg)Mx (mg)

Dosis Diaria Dosis Diaria recomendada recomendada en c/comidaen c/comida

Duración de la Duración de la AcciónAcción

SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)

• Mejores candidatos en • Duración de la enfermedad < 5 años

• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática

• Dosis inicial

• Glimepirida: 1-2 mg QD

• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID

• Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID

• Nateglinida: 60 mg TID

• Repaglinida 1 mg TID

• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario

• Método de monitorización • Automonitorización glucémico

Muy rarasMuy rarasMuy rarasMuy raras

EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDASLAS GLINIDAS

• Hipoglucemia Hipoglucemia

• Aumento de pesoAumento de peso

Reacciones AlérgicasReacciones Alérgicas

Manifestaciones GastrointestinalesManifestaciones Gastrointestinales

Trastornos hematológicosTrastornos hematológicos

Efecto de tipo antabuse e hiponatremia Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) (clorpropamida)

RarasRarasRarasRaras

CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDASLAS MEGLITINIDAS

Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

METFORMINA

Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.

Util en diabéticos obesos.

Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.

Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

METFORMINAMETFORMINA

• Mejores candidatos• Todos los pacientes con hiperglucemia

leve

• No recomendada en

• Creatinina seriada elevada

1,5 mg/dl (hombres)

1,4 mg/dl (mujeres)

• ICC

• Enfermedad hepática

• Dosis inicial • 500 mg 2/ día

• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada

• Método de monitorización • Automonitorización glucémico

BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA

• Mecanismo de acción • Disminuye la producción de glucosa hepática

• Dependiente de • Presencia de insulina

• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%

• Dosis • 1 a 3 grs/día

• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea

• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)

• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia

Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

GLITAZONASGLITAZONAS

Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricoslos tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo)(músculo, tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de glucosaDisminuyen la producción hepática de glucosa y y nnormalizan la secreción de insulina por el ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspáncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos combinados a Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina. meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS

• Mecanismo de acción• Aumenta la respuesta tisular a la insulina

(músculo y grasa)

• Depende de• Presencia de insulina y resistencia a su

acción

• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%

• Dosis • 1 vez al día

• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC

• Riesgo principal • Falla hepática

GLITAZONAS

• Mejores candidatos • Obesidad, resistencia a la insulina

• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)• Si ICC presente

• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día

pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos

• Ajuste de dosis• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas

• Método de monitorización

• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses

• Automonitorización glucémica

• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALLA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa

Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileón

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

AlimentaciónPlaceboAcarbosa

* P <.05

Glu

cem

ia

pla

sm

áti

ca

(mg

/dl)

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)

• Mejores candidatos• Hiperglucemia post-prandial

importante

• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal

• Dosis inicial

• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas

• 25 mg 2x por 2 a 4 semanas

• 25 mg 3x por 2 a 4 semanas

• 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario

• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario o tolerado

• Método de monitorización• Automonitorización, incluyendo post-

prandial

• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales

Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales

Hipoglucemia

Intolerancia GI

Ganancia de peso

Sulfonilureas

Meglitinidas

Acarbose

Metformina

Thiazolidinedionas

Sulfonilureas

Meglitinidas

Esquema HbA1c Glucemia de ayuno

Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl

Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl

Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl

Insulina No definido No definido

Esquema HbA1c Glucemia de ayuno

Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl

Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl

Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl

Insulina No definido No definido

TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL

GLUCÉMICO

TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL

GLUCÉMICO

Problemas de adherencia con terapia de combinaciones libres

Hallazgos

1. 87% de pacientes no siguieron las recomendaciones prescriptas

2. 2 días de 7 fueron tomados como “vacaciones de medicación”

N=2920 diabéticos tipo 2

Intervención en comunidad• Adherencia a la terapia• Días cubiertos por droga

Efectos complementarios de metformina y glibenclamida

Metformina

Glibenclamida

InsulinoResistancia

DiabetesTipo 2

DisfunciónCel-

Complicadionesmacrovasculares

Sindromedismetabólico Hiperglucemia

Complicacionesmicrovasculares

Opciones para un mejor control gucémico

Solución innovadora

Solución práctica

Nuevas terapias que restauren la homeostasis de la glucosa

Combinar dos drogas conocidas y que se complementen en una solaformulación

RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)

• Señales•Glucemia de ayuno > 140 mg/dl

•HbA1c > 8%

• Causas

•Disminución de la función de la célula beta

•No adhesión al tratamiento

•Obesidad

•Ejercicio insuficiente

•Enfermedad intercurrente• Incidencia •5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

Dieta hipocalóricaincrementar actividad física si es posible

objetivos no alcanzados

si los síntomas son

severos

añadir biguanidas y/o tiozolidinedionasreducir TG si están elevados

objetivos no alcanzados

objetivos no alcanzados

INSULINA

controlar dosisy necesidad de me-dicación en c/visita

objetivosalcanzados

controlar dosisy necesidad de medicación en

cada visita

Agregar sulfonilureaso meglitinidas

DIABÉTICODIABÉTICOOBESOOBESO

DIETA actividad física si es posible

objetivos no alcanzados

objetivos no alcanzados

si los síntomasson severos

INSULINAINSULINA

objetivos alcanzados

considerar dosis y la necesidadde medicación en c/ visita

DIABÉTICONO OBESO Definir objetivos

individuales de la terapia

agregar sulfonilureaso meglitinidas

objetivos no alcanzados

agregar biguanidas y/otiozolidinedionas

““Ambos, pacientes y médicos, necesitamos Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la reconocer que el tratamiento de la

diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y modificaciones en el estilo de vida y

termina en tratamiento con insulina, bien termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con fármacos sea sola o en combinación con fármacos

orales”orales”

Charles M. Clark, Jr.,MD.Charles M. Clark, Jr.,MD.

““TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES

TIPO 2”TIPO 2”

Diabetes Care, 1999Diabetes Care, 1999

INDICACIONES DE INSULINA

Absolutas:

Diabetes tipo I Desnutrición o adelgazamiento Insuficiencia renal o hepática Emergencias Fracaso a hipoglucemiantes orales.

Relativas:

Infecciones

Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes

Otras intercurrencias.

INDICACIONES DE INSULINA

PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES

INSULINAS HUMANASPERFIL DE ACCIÓN (horas)

Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima

Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6

Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8

NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14

Lenta (L) 2-4 6-12 12-18 16-20

Ultralenta (U) 6-10 10-16 18-20 20-24

Glargina 4 No tiene 24 24

INSULINAS ANIMALESPERFIL DE ACCIÓN (horas)

Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima

Rápida (R) 0,5-2,0 3-4 4-6 6-10

NPH (N) 4-6 8-14 16-20 20-24

Lenta (L) 4-6 8-14 16-20 20-24

Ultralenta (U) 8-14 Mínimo 24-36 24-36

Análogosde insulina

TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)

20 - 24

24

18 - 20

24

10 - 16

no tiene

6 - 10

2 a 4

PROLONGADA

• Ultralenta

• Glargina (Análogo)

14 - 1810 - 166 - 102 - 4

INTERMEDIA

• NPH y Lenta

6 - 83 - 62 - 30,5 - 1

RÁPIDA

• Regular (Solubre)

4 - 63 - 40,5 - 1,5< 0,25

ULTRARÁPIDA

• Lispro o Aspart (Análogos)

DURACIÓN MÁXIMA

ACCIÓN EFECTIVA

ACCIÓN MÁXIMA

INICIOTIPOS DE INSULINA

DURACIÓN DE LA ACCIÓN INSULÍNICADURACIÓN DE LA ACCIÓN INSULÍNICA

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

horashoras

0

10

20

30

40

50

60

70

Intermedias

Glargina

Ultrarápida

Regular

Glu

cosa p

lasm

áti

ca (

mg

/dl)

Glu

cosa p

lasm

áti

ca (

mg

/dl)

300300--

200-200-

100-100-

0-0-06000600 12001200 18001800 24002400 06000600

Tiempo (horas)Tiempo (horas)

Picos prandiales de Picos prandiales de la glucosala glucosa

Hiperglucemia en Hiperglucemia en ayunasayunas

NormalNormal

VARIACIONES DEL CONTROL GLUCÉMICO EN VARIACIONES DEL CONTROL GLUCÉMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial

MEZCLAS INICIO ACCIÓN MÁXIMA

ACCIÓN EFECTIVA

DURACIÓN MÁXIMA

90/1090% NPH/10% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18

80/2080% NPH/20% IR*70/3070% NPH/30% IR*

05 – 1

0,5 – 1

Dual

Dual

10 – 16

10 – 16

14 – 18

14 – 18

50/5050% NPH/50% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18

MIX 2575% NPH y 25% Lispro

2 – 4<0,25

6 – 100,5 – 1,5

10 – 163 – 4

14 – 164 – 6

IR* = Insulina regular

TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)

ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIAESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA

DESAYUNO ALMUERZO CENAAL

ACOSTARSE

Regular o UR+NPH

-Regular o UR+NPH

-

Regular o UR Regular o UR Regular o URNPH o

Glargina

Mix Mix Mix -

Regular o UR+NPH

Regular o UR+NPH

Regular o UR+NPH

-

UR = Ultra-rapidaMix = Pre-mezcladas

Análogos de InsulinaEstrategias de diseños

• Cambios de AA en las cadenas de insulina– Lis Pro– Insulina Aspártica– Glulisina

• Modificación de punto isoeléctrico (precipitación pH 7.4)– NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2)– Insulina Glargine (HOE901) (A21Gly, B30aB30bdiArg)

• Estabilización de la formación de hexámeros – Co(III)-hexámero

• Acilación con residuo hidrofóbico de ácido graso– Insulina Detemir (NN304) (B29Lys(myristoyl), des(B30)

Análogos rápidos origen rDNA: Lispro (Humalog) y Aspártica

(NovoRapid)

• Comienzo más rápido, pico más temprano y menor duración que IR

• Actividad más previsible• Mejora la hiperglucemia

posprandial

Reduce el riesgo de hipoglucemias nocturas y severas diurnas Mejora el control de la DM sin incremento de las

hipoglucemias Disminuye la A1c en forma sostenida Mayor flexibilidad y comodidad

SS

SS

S SS S

SS

SS

Cadena ßCadena Cadena ßß

11

11

2121

CadenaCadenaCadena

Análogo Insulina (Lys [B28], Pro [B29])Humalog®

B28LYSB28B28LYSLYS

B29PROB29B29PROPRO

Lis B28 - Pro B29 se forma cuando se invierten los AA 28 y28 de la cadena B (PM 5080 igual a insulina humana)

SS

SS

S SS S

SS

SS

Cadena ßCadena Cadena ßß

11

11

2121

CadenaCadenaCadena

B28ASPB28B28ASPASP

(Asp [B28] insulina) se forma cuando se substituye laPro 28 de la cadena B por ácido aspártico

Análogo Insulina (Asp[B28])(NovoRapid®)

Análogos rápidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid)

Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente después de comer

LisPro de 3 a mayores de 65 años con sulfodrogas

Análogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra

• LisGlu mejoraría el efecto protector sobre célula b por activación de IRS-2 con actividad anti apoptótica (sin estímulo significativa sobre IRS-1)

• La apoptosis se inhibió un 55-60% por activación de caspasa 3 y liberación, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas)

SS

SS

S SS S

SS

SS

Cadena ßCadena Cadena ßß

11

11

2121

CadenaCadenaCadena

B29LysB29B29LysLys

Glulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuandose substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena Bpor Glu

Análogo Insulina (LysB3, GluB29)(Aprida)

B3GluB3B3GluGlu

• La actividad antiapoptótica de Glulisina serviría para contrarrestar la destrucción autoinmune y por lipotoxicidad de célula b

Membrana capilar

Insulina RegularInsulina Regular Insulina RegularInsulina Regular

Análogo rápidoAnálogo rápido Análogo rápidoAnálogo rápido

Inicia en 10 minPico de acción

1 hr

preparadopreparadof f

f f f f f f f f f f f f f f f f f f

f f f f

f f

f f

f f

f f f f f f

transitoriotransitorio

]][[1010-3-3 M M 1010-3-3 M M1010-3-3 M M

ÛÛÛÛ

preparadopreparadof f

f f f f f f f f f f f f f f f f f f

f f f f

f f

f f

f f

f f f f f f

Inicia en 30 minPico de acción

2–4 hr1010-3-3 M M 1010-3-3 M M 1010-5-5 M M 1010-8-8 M M

ÛÛ ÛÛ ÛÛ

Esquema de disociación de los preparados solubles de Insulina

Solución clara pH4

pH 7.4

Precipitación

Disolución

Membrana Capilar

Insulina en la sangre

Hexameros Dimeros Monomeros

10-3 M 10-5M 10-8 M

Inyección de una solución ácida (pH 4.0)

Precipitación de HOE 901 en

tejido adiposo subcutáneo (pH 7.4)

Disolución lenta del

HOE 901 libre hexameros del precipitado HOE 901

(agregados estabilizados)

Acción prolongada más estable y predecible

Insulina Glargine: Mecanismo de Acción

Gly

Asn

-Cadena A

1 5 15 20 25

1 5 10 15 20

3010

ArgArgCadena B Extensión

Substitución

Glicina A-21 y agrega 2 residuos Arginina B-31 y B-32 Punto isoeléctrico cercano a pH 7, baja solubilidad a pH fisiológico Unión fenol adicional y contactos inter hexaméricos, adisión de Zn Liberación continua y pobre de monómeros desde el depósito Cadenas no amidicas en posición A21 Elevada estabilidad contra pH ácido

Diseño de Insulina Glargine (HOE 901: A21Gly,B31Arg,B32Arg human

insulin)

Fundamentos para el uso de Análogos Prolongados. Insulina

Glargine

• Fue elaborada para proveer una concentración de insulina basal constante y confiable para controlar el metabolismo con una sóla inyección diaria.

• Las insulinas intermedias y prolongadas no logran este objetivo– Absorción errática– Perfiles de insulina plasmática

desfavorable con picos indeseables– Niveles elevados de glucemia en

ayunas– Hipoglucemia nocturna

Cristalografía Proteica

Mecanismo de retardo de la insulina Detemir

ASH: albúmina sérica humana

ASH

ASH

Capilar

Inyección

ASHASH

Absorción ASH

ASH

ASH

ASHASHRI

Interacción con receptor

Distribución

ASH

ASHDepósito

subcutáneo

Compartimiento plasmático

Compartimiento intersticial

El peso del tratamiento: vías alternativas

• A pesar de los avances en producción, purificación, formulación y métodos de administración, la ITI resulta un problema por las múltiples inyecciones diarias

• Vías menos invasivas– Gastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la digestión– Transdérmica: parches– Respiratoria o pulmonar por inhaladores

• Polvo seco– Nektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar Therapeutics Inc., San

Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa

– Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III

• Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en curso

Insulina por inhalación (Exubera TM) o insulina aerosolizada

• Aspira una nube de insulina en polvo que se encuentra en un blister con 1 o 3 mg en 5 mg de polvo (manitol, glicina y citrato de sodio), colocado en el aerosol (Spiro Dry Powder Inhaler)

• El sistema tiene una cámara (tipo máscara) y el paciente obtiene el equivalente a 3-9 UI de insulina sc, por cada aspiración profunda

• Provee la dosis prandial– Respuesta más rápida que por v.s.c.

– Buen control metabólico (GP, AMGC y A1c)

– Alta aceptación y tolerancia respiratoria– Escasas hipoglucemias y efectos secundarios (tos)

120 / 80Presión arterial

18.5 a 25 p/t2 Indice de masa corporal

< 150 mg/dlTriglicéridos

> 45 H / > 50 M Colesterol HDL

< 100 mg/dlColesterol LDL

< 200 mg/dlColesterol total

< 6.5 %Hb A1c

< 140 mg/dlGlucemia pp

70 – 110 mg/dlGlucemia ayunas

OBJETIVOS DEL CONTROL METABÓLICO

HEMOGLOBINA GLICOSILADA (HbA1c) v/s GLICEMIA

6.5 %6.5 % 135 mg/dl135 mg/dl

60

90

120

150

180

210

240

270

300

330

360

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

11%

12%

13%

14%

HbA1c(%)

Glicemia(mg/dl)

COMPLICACIONES AGUDAS

Cetoacidosis diabética

Coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico

Hipoglucemias

COMPLICACIONES CRÓNICAS

Retinopatía y oftalmopatías Nefropatía Neuropatía Macroangiopatía Pié diabético