FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

DIABETES EN CÁNCER DE PÁNCREAS:

¿FACTOR DE RIESGO O MANIFESTACIÓN DE

LA ENFERMEDAD?

Autor: Belén Hertogs Alciturri

Tutor: Carmen Álvarez Escolá

Convocatoria: Junio 2017

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RESUMEN

La diabetes es una enfermedad crónica, caracterizada por una deficiencia absoluta o

relativa de insulina, lo que produce importantes alteraciones en el metabolismo de los

hidratos de carbono, principalmente. Resalta la importancia en la diabetes de tipo 2, de la

resistencia a la insulina.

Se ha observado la relación entre la diabetes y numerosos tipos de cáncer, como por

ejemplo el cáncer de páncreas. Sin embargo, esta relación no está del todo clara ya que

se desconoce si se la debe tratar como un factor de riesgo que predispone al paciente

diabético a padecer un cáncer de páncreas; o por el contrario, si el estado diabético, es

una manifestación temprana del tumor y nos puede ayudar a diagnosticarla.

El cáncer de páncreas es un tipo de cáncer muy agresivo, ya que suele ser asintomático y

cuando se diagnostica, suele estar bastante avanzado. Por ello es muy importante

identificar tanto sus factores de riesgo como sus manifestaciones, para poder aumentar la

supervivencia de los pacientes que lo padecen.

ABSTRACT

Diabetes is a chronic disease, characterized by an absolute or relative deficiency of

insulin, which produces important alterations mainly in the carbohydrates metabolism. In

type 2 diabetes, we face the situation of insulin resistance.

The relationship between diabetes and numerous cancers, such as pancreatic cancer, has

been observed. However, this relationship is not entirely clear since it is unknown whether

it should be treated as a risk factor that predisposes the diabetic patient to pancreatic

cancer; or on the other hand, if the diabetic state is an early manifestation of the tumor

and can help us to diagnose it.

Pancreatic cancer is a very aggressive type of cancer, since it is usually asymptomatic and

when diagnosed, is usually quite advanced. It is therefore very important to identify both

their risk factors and their manifestations, in order to increase the survival of patients who

suffer from it.

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INTRODUCCIÓN

El páncreas

El páncreas se sitúa detrás del estómago, extendiéndose lateralmente desde el duodeno

hacia el bazo. Es un órgano difuso, de color gris rosado, de uno 15 cm de longitud y unos

80 g de peso. La ancha cabeza del páncreas se dispone en el asa formada por el duodeno

al salir del píloro. El cuerpo, más delgado, se extiende transversalmente hacia el bazo, y

la cola es corta y de punta roma y redondeada 1.

El páncreas es una glándula mixta con actividad exocrina; produciendo enzimas

digestivas y sustancias tampón, aunque también desarrolla una función endocrina. El

páncreas exocrino constituye el 98% de la glándula; mientras que el páncreas endocrino

está constituido por pequeños grupos de células dispersos por toda la glándula, cada uno

de los cuales está rodeado por células exocrinas. Estos grupos, conocidos como islotes

pancreáticos, o islotes de Langerhans, representan el 2% restante de la población celular

pancreática. Se encuentran dispersos en el parénquima pancreático, aunque abundan en

la cola más que en el cuerpo y la cabeza de dicha glándula 2.

Cada islote contiene cuatro tipos de células fundamentales, en base a sus propiedades de

tinción y su morfología:

1. Las células alfa sintetizan la hormona glucagón, que incrementa las

concentraciones de glucosa en la sangre acelerando la degradación de glucógeno

y la liberación de glucosa por el hígado.

2. Las células beta sintetizan la hormona insulina, que reduce la glucemia

incrementando la captación y la utilización de glucosa por la mayoría de las

células del organismo. Comprenden 60 a 75% de células que integran los islotes

y casi siempre se encuentran rodeadas de células alfa.

3. Las células delta sintetizan la hormona somatostatina, que inhibe la producción

y la secreción de glucagón e insulina y ralentiza la absorción de los alimentos y la

secreción enzimática en todo el tubo digestivo.

4. Las células PP sintetizan el polipéptido pancreático que inhibe las contracciones

vesiculares y regula la producción de algunas enzimas pancreáticas.

5. Las células épsilon, productoras de grelina

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La función que nos interesa en el presente estudio es la endocrina, por la cual el páncreas

libera insulina y lleva a cabo una regulación de la homeostasis glucídica en el organismo.

Así, los diferentes órganos podrán disponer de glucosa como fuente de energía para

realizar diferentes funciones.

Actividad endocrina del páncreas/ Mecanismo de liberación de insulina

Tras la ingesta de alimento, la glucosa es absorbida en el intestino delgado. El páncreas

actúa como primer sensor de esta molécula, que entra en el órgano por un cotransporte

con sodio y posteriormente el transportador GLUT2 la introduce en el páncreas.

Con la presencia de glucosa, el páncreas es el encargado de liberar insulina para que actúe

sobre diversos órganos y estos sean capaces de captarla. Existen distintos transportadores

de glucosa localizados en función del tejido:

- GLUT1: en barrera hematoencefálica, placenta, glóbulos rojos, retina

- GLUT2: en páncreas, hígado e hipotálamo

- GLUT4 en músculos cardíaco y esquelético y tejido adiposo). Este es el único

insulino-dependiente, por lo que se encuentra en tejidos en los que la acción de la

insulina es determinante para poder recibir un aporte continuo de glucosa y poder

utilizarla.

Una vez llega la insulina a estos órganos se une a sus receptores específicos, que son de

la familia de tirosina quinasa. Esta unión desencadena una cascada de señales muy

complejas en el interior celular, en la que intervienen los IRS (sustratos de acción de los

receptores de insulina), que dotan al tejido de especificidad junto con los receptores. En

la ruta de señalización pueden intervenir dos ramas, ambas convergen en mTOR 3.

1. PI3K: asociada a los efectos metabólicos de la insulina.

2. RAS/MAP quinasas: asociada a los efectos mitogénicos de la insulina. Esta acción

mitogénica de la insulina determina que los pacientes diabéticos tengan una mayor

tendencia a desarrollar cáncer.

Si hablamos de estas cascadas de señalización, también debemos mencionar a IGF1, el

factor de crecimiento insulínico de tipo 1, cuya importancia es vital en el desarrollo y

crecimiento celular. Tiene receptores específicos para él, diferentes a los de la insulina,

pero la cascada de señalización intracelular es exactamente igual a la de la insulina.

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IGF1 tiene una considerable homología con la proinsulina. Se produce en numerosos

tejidos, cuyo crecimiento es entonces estimulado. Actúa a través del receptor IGF tipo 1,

IGF1-R, que es estructuralmente similar al receptor de la insulina y que está ligado a la

actividad tirosina quinasa intracelular. Las afinidades relativas de la insulina y el IGF1

por sus respectivos receptores implican que, en la fisiología normal, haya pocas

estimulaciones cruzadas, aunque en situaciones patológicas y farmacológicas es posible

que la insulina ejerza algunas acciones a través del receptor IGF1 y viceversa.

Diabetes

La diabetes es una alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono, producida

como consecuencia de una deficiencia absoluta o relativa de insulina. Mientras que la de

tipo 1 se debe a causas autoinmunes, y a una consecuente destrucción de las células beta-

pancreáticas; la de tipo 2 se caracteriza porque la insulina que se libera no es capaz de

actuar sobre sus tejidos diana, lo que se conoce como resistencia a la insulina. Estos

tejidos van a inducir un mecanismo compensatorio que hace que la secreción de insulina

se incremente y alcance en sangre niveles suprafisiológicos (hiperinsulinemia). Además,

el páncreas cosecreta junto con la insulina, otra proteína llamada amilina. En esta etapa

se produce una hiperplasia de las células beta-pancreáticas para que sean capaces de

producir más insulina, hasta que finalmente se produce una regresión, disminuyendo la

producción de insulina y también las células beta 2.

Para que se produzca la expansión de células beta es necesario que mTOR esté activado.

La regulación de esta vía corre a cargo de un complejo heterodimérico llamado

TSC1:TSC2. Este, en ausencia de insulina, es activado haciendo que la proteína Rheb

pase de su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP), por lo que no

hay activación de mTOR y por tanto no hay proliferación ni crecimiento celular. Todas

las vías de transducción de la insulina convergen en TSC1-TSC2 3. En situaciones de

diabetes, TSC1 se activa por la insulina, IGF1 y otras moléculas, y puede fosforilar a

TSC2, lo cual hace que finalmente mTOR se active, favoreciendo la proliferación celular.

Posteriormente, la regresión de las células beta está relacionada con mecanismos de

autofagia. Durante el proceso de expansión de las células beta pancreáticas se acumulan

las proteínas mal plegadas, esto es debido a que la amilina cosecretada tiende a

acumularse y a formar agregados proteicos que deberían ser eliminados por autofagia.

Sin embargo, la ruta mTOR es inhibidora de la autofagia, por lo que la célula se ve

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sometida a un estrés de retículo y oxidativo, lo cual provoca que entre en apoptosis y

muera.

DIABETES Y CÁNCER DE PÁNCREAS

Cáncer de páncreas

El cáncer se debe a la aparición de alteraciones genéticas que afectan a protooncogenes,

genes supresores de tumores, genes reparadores de ADN y genes implicados en la

angiogénesis, que se van acumulando a lo largo de los años, por lo que se suele desarrollar

con la edad, y que llevan a una proliferación anormal de las células.

El proceso de carcinogénesis es el resultado de una distorsión del balance entre la división

celular, por un lado y la muerte celular programada por otro.

Todo se inicia con una alteración de la proliferación, ya que aparecen de nuevo células

con enorme capacidad de división y que pierden la diferenciación. Se produce una

hiperplasia, se descontrola el proceso de proliferación que se produce de forma

desordenada y aparece un foco tumoral, lo que se conoce como displasia. La célula se

transforma de benigna en maligna.

El siguiente paso es la formación del carcinoma in situ, un tumor malino pero localizado,

y a continuación el proceso de expansión, para lo cual será necesaria una angiogénesis o

neovascularización, por eso en muchos procesos cancerosos los niveles de EGF están

incrementos.

Hay diversos procesos moleculares relacionados con la carcinogénesis humana:

protooncogenes, genes supresores de tumores, moléculas reparadoras de ADN,

angiogénesis y la actividad de metaloproteasas, la telomerasa…

Este tipo de cáncer es el que tiene la mayor frecuencia (85%) de mutaciones de K-ras

entre todos los tipos de cánceres humanos, lo cual ha sido relacionado con el consumo de

tabaco o alcohol. Se ha estimado que el consumo de tabaco tiene una incidencia de entre

el 25-29% sobre el cáncer de páncreas 4. Además se han encontrado aductos aromáticos

en moléculas de ADN producidos por el humo del tabaco, además de otros daños. El

riesgo de mutación en pacientes que consumen altas cantidades de alcohol es tres veces

superior al de los no consumidores. Concentraciones en suero de compuestos

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organoclorados también están relacionadas con la posibilidad de mutaciones de K-ras en

cáncer de páncreas. En esta patología, las mutaciones del gen se deben al estilo de vida y

los factores ambientales.

K-ras es una molécula transductora que se encuentra anclada a la membrana plasmática.

Se trata de una proteína G pequeña. Si no presenta mutaciones, esta proteína es fisiológica

y está implicada en la cascada de transducción de la insulina. Pero puede sufrir

mutaciones que la llevan a perder su actividad GTPasa intrínseca, haciendo que esté

permanentemente activa. La transducción continua de señales lleva al desarrollo de un

proceso tumoral. El tipo de mutación que tiene lugar es una transversión puntual, en la

que se sustituye una base púrica por una pirimidínica. Aparece concretamente en los

adenocarcinomas provocados por el tabaco, ya que la nicotina es capaz de inducir esta

mutación, la cual se ha identificado en muchos tipos tumorales, incluyendo el cáncer de

páncreas. Se estima que en torno a un 90% de los cánceres pancreáticos tienen presente

esta mutación. Estas mutaciones se pueden localizar bien por técnicas de amplificación

de ADN, y tienen lugar en el desarrollo temprano de la enfermedad. De esta manera, la

mutación de K-ras podría servir como un marcador del cáncer de páncreas. Se han

observado mutaciones en el gen K-ras en un elevado porcentaje de tumores pancreáticos.

Estas mutaciones se localizan en la primera o segunda base del codón 12. La alteración

más común es desde GGT a GTT (valina), así como GGT a TGT (cisteína), GAT

(aspártico) y CGT (arginina) 5.

Para entender el desarrollo molecular y genético, se ha desarrollado un modelo de

progresión, que describe la carcinogénesis del páncreas: el epitelio progresa desde normal

a crecientes grados de neoplasia intraepitelial hasta llegar al cáncer invasivo.

Figura 1. Modelo de progresión en carcinogénesis del páncreas. Ralph H. Urban et. al. “Progression Model of

Pancreatic Cancer”

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Como todos los procesos neoplásicos, la biología del cáncer de páncreas se encuentra

relacionada con muchas más mutaciones y procesos de inactivación de oncogenes y de

genes supresores de tumores, así como anormalidades en factores de crecimiento y sus

receptores, las cuales afectan en la cascada de señalización relacionadas con el control

del crecimiento y la diferenciación. Ejemplos de ello son p16 que se encuentra inactivada

en un 95% de los casos y DPC4 en un 55% 6. Estas perturbaciones confieren una enorme

supervivencia y ventajas en el crecimiento a las células cancerosas pancreáticas.

No hay muchas manifestaciones clínicas que puedan ayudar a realizar un rápido

diagnóstico del cáncer de páncreas 6. Estas se diferencian en función de la localización

del tumor: en la cabeza y el cuerpo podríamos destacar una ictericia obstructiva, precedida

de dolor abdominal. Otras manifestaciones pueden ser el desarrollo de diabetes o la

malabsorción. Un 15-20% de los pacientes pueden comenzar con una diabetes mellitus

y hasta un 80% llega a desarrollarla a lo largo de la enfermedad.

Aunque la diabetes aumenta, al parecer el riesgo de padecer cáncer de páncreas, el vínculo

entre estas dos entidades todavía no se ha demostrado de forma definitiva. En muchos

casos, la diabetes ocurre como consecuencia del desarrollo del tumor.

Podemos pensar que a priori el cáncer es un concepto contrario a la diabetes, ya que el

cáncer es una hiperproliferación, mientras que la diabetes lleva asociada la degeneración

de células beta, sin embargo, existe una enorme relación entre ambos procesos.

Diabetes como factor de riesgo en cáncer de páncreas

No se puede concluir de manera definitiva que la diabetes cause cáncer de páncreas. Sin

embargo, un elevado número de estudios en humanos, han demostrado que padecer

diabetes durante un largo periodo de tiempo es un factor de riesgo para el desarrollo de

este tumor.

Como se ha mencionado anteriormente, la diabetes cursa con un estado de

hiperinsulinemia en su fase compensatoria. Esta secreción masiva de la hormona produce

una activación de cascadas de señalización relacionadas con crecimiento y proliferación

celular. La relación entre la diabetes y el cáncer pancreático viene marcada por varias

rutas.

A pesar de ser varios los factores que intervienen en esta relación de diabetes como factor

de riesgo, todos ellos se unen en un punto común que es la ruta mTOR. La desregulación

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de esta vía es un elemento clave en diferentes tipos de cáncer y sobre todo en cáncer

pancreático.

Figura 2. Rutas de señalización que convergen en mTOR. Mathieu Laplante and David M. Sabatini. Journal Cell of

Science 2009.

La activación constitutiva de esta ruta en células cancerígenas tiene lugar a distintos

niveles:

- Pérdida de función o eliminación de PTEN.

PTEN es un potente supresor tumoral, en situaciones normales se encarga de la

modulación del ciclo celular y la supervivencia de las células, actuando como

modulador de la vía AKT-mTOR. Es también un modulador negativo de la

señalización por insulina. Por lo que al estar mutado o incluso eliminado, es

incapaz de llevar a cabo su función.

Esto es lo que ocurre en numerosos canceres. La señalización que promueve la

supervivencia, llevada a cabo por AKT es contrarrestada por PTEN en

condiciones normales, y así antagoniza las funciones de PI3K/AKT, las cuales

están sobreexpresadas en numerosos tumores. Cuando PTEN no lleva a cabo su

función, se producen estas alteraciones que conllevan la activación de una serie

de vías para la supervivencia de las células tumorales. Cuando PTEN es

eliminado, mutado o de alguna manera inactivado, a activación de AKT ocurre en

ausencia de estímulos, y la formación del tumor puede ser iniciada 7. Además se

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ha observado que hay una relación negativa entre la cantidad de PTEN y el

potencial metastásico del tumor.

Se ha investigado la supuesta supresión de la fosforilación de PTEN inducida por

IGF1, lo cual disminuye su actividad, eleva los niveles de PI3P y aumenta la

activación de la vía AKT. Esto es debido a que IGF1 induce la defosforilación de

PTEN y regula positivamente la invasividad y la proliferación de células

cancerosas por la activación de PI3K/AKT.

- Inactivación o mutación en proteínas reguladoras de mTOR asociadas a

AKT, como TSC1 y TSC2.

Como se ha explicado anteriormente el complejo TSC1:TSC2 se encuentra

expresado en muchos órganos, entre ellos el páncreas. El C-terminal de TSC2

tiene homología con GTPasas que activan diferentes proteínas, lo cual converge

finalmente en la ruta mTOR, inactivándola haciendo que se lleve a cabo un

control del crecimiento celular. Diferentes mutaciones o la pérdida de actividad

del gen supresor de tumores PTEN, resulta en la activación de las rutas PI3K/AKT

o RAS/ERK, las cuales producen la inhibición de TSC1:TSC2 8. Esta inactivación

conlleva la hiperactivación de mTOR, lo cual induce el crecimiento celular.

- También la ruta puede ser activada por oncogenes exógenos que incluyen la

elevada expresión o mutaciones de diferentes receptores tirosina quinasa,

como IGF1-R.

Para entender cómo se produce el aumento de la masa de células en estado de

hiperinsulinemia, es importante mencionar que la insulina comparte mecanismos

de transducción con el IGF1 7. En pacientes diabéticos de tipo 2 en algún momento

se produce un incremento de insulina, y en los pacientes de cáncer IGF1 está

aumentado, observándose una desregulación en la señalización mediada por este.

Los receptores del mismo están en los tejidos sensibles a la acción de la insulina,

que son los que pueden dar lugar al desarrollo de carcinoma. En los tejidos

tumorales se incrementa la expresión de los receptores de IGF1 e insulina y se

producen hibridaciones entre ellos, haciendo que los ligandos, IGF1 e insulina,

puedan actuar sobre sus propios receptores, sobre los del contrario y sobre los

híbridos.

La unión de la insulina con su receptor se traduce en la autofosforilación de este,

y la activación del receptor tirosina quinasa, seguida de la fosforilación por de los

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IRS, que propagan las señales, dando lugar a la cascada de señalización. El

receptor de IGF1, IGFR-1, también puede ser activado por la insulina 8. En

particular, a altas concentraciones de esta hormona y sobre todo en el entorno

pancreático. Además, el IGF1 producido por las células estromáticas pancreáticas

en respuesta a los factores liberados por las células tumorales, puede también

interaccionar con el receptor de insulina/IGF1 en estas células. Las células

tumorales pancreáticas expresan receptores de insulina y de IGF1 y sobreexpresan

IRS1 e IRS2, subrayando la importancia de estas rutas en la proliferación del

cáncer.

Esta nueva señalización alterada, modula la malignidad celular, y juega un papel

fundamental en la capacidad invasiva de muchos tumores.

Por tanto la insulina incrementada, el IGF1 incrementado y el incremento de sus

receptores, conforman el escenario perfecto para el desarrollo de un cáncer 9.

Además, se ha observado en numerosos estudios que los diabéticos tratados con

insulina tienen una mayor predisposición a padecer cáncer, ya que la insulina es

mitogénica. De este modo, IGF1 se ha establecido como un factor de proliferación

o supervivencia de células tumorales, ya que proporciona apoyo trófico y retrasa

la apoptosis, antagonizando la activación de citoquinas citotóxicas.

Estos factores que demuestran que la diabetes supone un factor de riesgo para la

producción de un cáncer de páncreas, vienen además apoyados por la relación del

tratamiento antidiabético con su actividad antitumoral. Numerosos estudios relacionan el

tratamiento con la metformina con una reducción del riesgo de padecer cáncer de páncreas

en pacientes con diabetes de tipo 2.

La metformina, es el fármaco más prescrito a nivel mundial para el tratamiento de la

diabetes de tipo 2. Disminuye los niveles de glucosa en sangre, ya que promueve la

reducción de la gluconeogénesis hepática y aumenta la captación de glucosa por los

tejidos sensibles a la hormona 8. Además, y muy importante en este caso reduce la

hiperinsulinemia asociada a la resistencia a insulina.

A nivel celular, la metformina activa la AMP-K, la cual inhibe la ruta mTOR a diferentes

niveles, como por ejemplo produciendo la estimulación de TSC2.

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Diabetes como manifestación del tumor

Más de 60 años de investigación, han establecido que la diabetes mellitus ocurre de

manera más frecuente en pacientes con cáncer de páncreas que en la población general,

aunque aún las causas de asociación no se saben con certeza 10.

La aparición de una diabetes puede ser una señal de padecimiento de cáncer de páncreas,

sobre todo si no hay historia familiar de diabetes. La mayoría de las diabetes asociadas al

cáncer de páncreas son diagnosticadas a la vez que la neoplasia o durante los dos años

previos al diagnóstico del tumor; el 71% de la intolerancia a la glucosa encontrada en

pacientes de cáncer de páncreas era desconocida antes de que se diagnosticase el cáncer11.

Esto sugiere que el desarrollo de una reciente intolerancia a la glucosa o una diabetes,

puede ser consecuencia de cáncer de páncreas.

Muchos estudios han revelado que la diabetes en cáncer de páncreas se caracteriza por la

resistencia a la insulina. Esto también se encuentra en pacientes de cáncer de páncreas

que no son diabéticos, aunque en un grado más bajo. La sensibilidad a la insulina y en

general el estado diabético en pacientes con cáncer de páncreas se ve mejorado en un

periodo de alrededor de 3 meses en pacientes que han sido sometidos a cirugía.

Es difícil evaluar con qué frecuencia se producen alteraciones en el metabolismo de la

glucosa en casos de cáncer de páncreas, ya que la oscilación es entre 20 y 80%.

Con estos datos, podemos determinar que la diabetes de larga duración es considerada un

factor etiológico para padecer cáncer de páncreas; sin embargo, la diabetes de nuevo

comienzo se considera una manifestación de la enfermedad. Por lo que esta, parece ser

un marcador útil para el diagnóstico del cáncer de páncreas asintomático. Aquellos

pacientes que padecen una diabetes de nuevo comienzo, tienen muchas más

probabilidades de ser diagnosticados de cáncer de páncreas 12.

En un estudio realizado sobre 2122 individuos con diabetes de nuevo comienzo, que

estaban por encima de los 50 años de edad, 18 fueron diagnosticados de cáncer de

páncreas en los 3 años siguientes. Como se ha observado, hay un continuo incremento en

la prevalencia de diabetes entre 24 y 36 meses anteriores al diagnóstico de cáncer de

páncreas 11.

A grandes rasgos, se han propuesto el siguiente mecanismo para las alteraciones del

metabolismo de la glucosa en relación con la malignidad. El reemplazo producido en la

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glándula por las células cancerígenas, que producen un factor que da lugar a esta

alteración metabólica. Se vio que el estado diabético en el cáncer de páncreas está

relacionado con la disminución de la sensibilidad a la insulina, elevadas concentraciones

de insulina en ayuno y la alteración de la secreción de la misma en respuesta a la glucosa.

Esto refuerza la hipótesis que hay un factor diabetogénico pancreático que es el

responsable de la resistencia a la insulina, lo cual es demostrado por la mejora del

metabolismo de la glucosa después de la cirugía.

El desarrollo de diabetes en relación al cáncer de páncreas es multifactorial:

- Destrucción de los islotes por la progresión neoplásica u obstrucción de los

conductos pancreáticos, produciendo una pancreatitis y consecuente disfunción

del páncreas endocrino. Esto conlleva a la falta de insulina como resultado de la

invasión por el tumor, aunque esto solo ocurre en caso de que este sea muy grande.

Como en las diabetes de tipo 1, los signos de la falta de insulina no aparecen hasta

que aproximadamente el 90% de los islotes han sido destruidos.

- Utilización de glucosa por el tumor y resistencia a insulina asociada al mismo

Un tumor en crecimiento es altamente dependiente de la glucólisis para la

producción de energía y para la producción de sustancias que de un modo directo

o indirecto producen resistencia a la insulina e hiperglucemia 17. La resistencia a

la insulina asociada al tumor, produce alteraciones en la cascada de la señalización

de la insulina en el músculo esquelético a diferentes niveles, también produciendo

efectos en la síntesis de glucógeno y el almacenamiento de glucosa. Tanto la

disminución de las actividades de la glucógeno sintasa como el aumento de la

glucógeno fosforilasa, se ha visto que tienen relación con el cáncer de páncreas,

conduciendo a hiperglucemia. No se han observado alteraciones en el receptor de

la insulina en las células del musculo esquelético su actividad tirosina quinasa,

por lo que es posible que la resistencia a insulina vista en pacientes de cáncer de

páncreas sea debida a defectos producidos a niveles posteriores en la cascada de

señalización.

Además de la utilización de la glucosa como sustrato para el desarrollo del tumor,

se ha propuesto otro factor candidato al mecanismo de resistencia a insulina. Este

es el IAPP 14, 15 o amilina, normalmente cosecretado con la insulina pancreática

en respuesta a la ingesta, para controlar el metabolismo de la glucosa y el apetito.

Este factor que disminuye la sensibilidad a la insulina en vivo y la síntesis de

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glucógeno in vitro. Las concentraciones de estas sustancias se encontraban

elevadas en la mayoría de pacientes con diabetes y cáncer de páncreas. Este, causa

hiperglucemia por la inhibición de la síntesis de glucógeno en el musculo y por la

estimulación de la liberación de glucosa de los mismos. Se sabe que IAPP está

sobreexpresado en diabetes producida por el cáncer de páncreas y en diabetes

mellitus de tipo 2 .

Probablemente, la mayor evidencia de que el tumor por si mismo produce efectos

diabetogénicos vienen demostrados por la observación de que el metabolismo de glucosa

se mejora con la resección del tumor 13.

Figura 3. Caso que representa la diabetes en relación con el cáncer de páncreas. (A) Se observa un incremento en las

concentraciones de glucosa en ayuno. (B) Diagnóstico de diabetes asintomática y se encuentra una masa en el

páncreas. El paciente se somete a cirugía para la extirpación del tumor y en (C) y (D) no se observan masas, ni niveles

elevados de glucosa. Rahul Pannala et. al. “New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic

cancer”

Con todo esto se demuestra que el cáncer de páncreas produce un síndrome diabético que

precede la aparición de síntomas específicos de cáncer alrededor de 2-3 años.

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CONCLUSIONES

El presente trabajo, es un intento de responder a la pregunta de si la diabetes era una causa

o una manifestación del cáncer de páncreas. Sin embargo, no podemos dar una simple

respuesta a esta pregunta, ya que estas dos hipótesis no son mutuamente excluyentes. Esto

es debido a que hay pruebas experimentales y epidemiológicas para ambas situaciones.

Aunque es más conocido el mecanismo por el cual la diabetes puede ser un factor de

riesgo para este tipo de cáncer; sigue habiendo evidencias de que también puede ser una

manifestación de la patología.

El mecanismo común de la diabetes y el cáncer de páncreas incluye alteraciones

metabólicas, hormonales e inmunológicas que influyen en el crecimiento tumoral. La

resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, así como los elevados

niveles de IGF1 circulante, son probablemente los mecanismos más importantes al

realizar la asociación entre estas dos patologías.

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BIBLIOGRAFÍA

1. Frederich H. Martini, Michael J. Timmons y Robert B. Tallistsch. (2009).

Anatomía humana. Madrid: Pearson.

2. Kim E. Barret et al (2010. Fisiología médica Ganong. España: McGraw Hill

3. John W. Baynes y Marek H, Dominiczak. (2014). Bioquímica médica. Barcelona:

Elsevier

4. Lemoine, N. R. et. al. (1992) “K-ras oncogene activation in preinvasive pancreatic

cancer” en Gastroenterology, vol. 102, 203-236

5. Pellegata, N. S. et. al. (1992). “Detection of K-ras mutations by denaturing

gradient gel electrophoresis (DGGE): a study of pancreatic cancer” en Anticancer

Research, vol. 12, 1731-1736.

6. Lin A. (1990). “Pancreatic carcinoma as a cause of unexplained pancreatitis:

report of ten cases” en Ann Intern Med, vol. 113, 166-167.

7. Alexia C. et. al. (2004). “An evaluation of the role of insuline-like growth factors

(IGF) and of type-I IGF receptor signalling in hepatocarcinogenesis and in the

resistance of hepatocarcinoma cells against drug-induced apoptosis” en Biochem

Pharmacol, vol. 68, 1003.

8. Papanas, N. et. al. (2010) “Metformin and cancer: licence to heal?” en Expert

Opin Investig Drugs, vol. 19, 913-917.

9. Sarbassov DD. et. al. (2005) “Growing roles for the mTOR pathway” en Curr

Opin Cell Biol, vol. 17, 596-603.

10. Clark, C. G. et. al. (1961) “Diabetes mellitus and primary carcinoma of the

pancreas” en BMJ, vol. 2, 1259.

11. Warshaw, AL. et. al. (1992) “Pancreatic carcinoma” en N Engl J Med, vol. 326,

455-465.

12. K. F. Liao. et. al. (2012) “Diabetes mellitus correlates with increased risk of

pancreatic cancer: a population-based cohort study in Taiwan” en J. Gastroenterol

Hepatol, vol. 27, 709-713.

13. Permert, J. et. al. (1993) “Improved glucose metabolism after subtotal

pancreatectomy for pancreatic cancer” en Br J Surg, vol. 80, 1047-1050.

14. Leighton, B. et al. (1988) “Pancreatic amylin and calcitonin gene-related peptide

cause resistance to insulin in skeletal muscle in vitro” en Nature, vol. 335, 632.

- 17 -

15. Westermark, P. et. al. (1987) “Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of

Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also

present in normal islet cells” en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. vol. 84, 3881.

16. Everhart J, Wright D. (1995). “Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic

cancer. A meta-analysis.” En JAMA, vol. 273, 1605-1609.

17. Liu, J. et. al. (2000) “The intracelular mechanism of insulin resistance in

pancreatic cancer patients” en J Clin End Met, vol. 85, 1232-1238.