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Leyna Leite SantosE2

DIABETES MELLITUS TIPO 1

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- Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2010; 33 (1): S62-9.

DM tipo 1

INTRODUÇÃO

O diabetes é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante de defeitos da

secreção de insulina, da ação da insulina, ou ambos.

DM tipo 1

INTRODUÇÃO

DM tipo 1A(auto-imune)

DM tipo 1B(não auto-imune / idiopático)

Herança monogênica

Herança poligênica

Isolada + SPA 1+ SIPEX

Genes ligados ao HLA

?Mutações no

gene da insulina

- DM1B- Do adulto com

tendência à cetose- Fulminante

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- Chacra AR, et al. DM tipo 1 – patogênese e tratamento. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.

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- Libman IM, Pediatr Diabetes. 2003;4:110-3.

DM tipo 1

INTRODUÇÃO

� Diabetes Duplo (DD):

� Jovens com fenótipo DM2 + auto-imunidade pancreática;

� Diabetes auto-imune latente do adulto (LADA):

� Latente, Lentamente progressivo, Tipo 1,5;

� Adultos + auto-anticorpos + sem necessidade de insulina inicial + progressão rápida para insulinodependência.

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- Atualização Brasileira sobre Diabetes/Sociedade Brasileira de Diabetes. Diabetes na infância. Diagraphic 2005: 61-9.

DM tipo 1

EPIDEMIOLOGIA

� 5-10% dos casos de DM;

� ± 10 a 20 milhões casos;

� ± 40%: < 20 anos;

� Pode ocorrer em qualquer faixa etária;

� ♀ = = = = ♂;

� Mais comum na raça branca;

� Incidência: ↑ 2-5%/ano (mundo).

� Prevalência ∼ 0,2% (Br).

DM tipo 1

DIAMOND

- Incidence of childhood type1 diabetes worldwide

Diabetes Care, 2000.

BRASIL:

- SP: 8/100 mil hab/ano;

- Londrina: 5,8/100 mil hab/ano;

- Campina Grande: 4,6/100 mil/ano.

- Período: 1990 a 1994;

- 100 centros em 50 países;

- DM 1 < 15 anos;

- Total: 19.164 casos.

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- Todd JA et al.Nat Genet. 2007;39(7):857-64.

DM tipo 1

PATOGÊNESE - genética

Fosfatase específica dos linfócitos

Polimorfismo do gene da insulina

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- Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52(2): 166-80.

DM tipo 1

PATOGÊNESE

- HLA DR3/DR4: 95%; - HLA DQ8: 90%; - HLA DR2: proteção.

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DM tipo 1

PATOGÊNESE – fatores ambientais

� Vírus: � Enterovirus, Coxsackie B3 e B4, Retrovírus, CMV, VEB, Rubéola congênita;

� Bactérias: � Streptomyces;

� Nitrosaminas;

� Proteína do leite;

� Proteínas do trigo;

� Deficiência de vitamina D;

� Deficiência de Zn;

� Estresse.

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DM tipo 1

HISTÓRIA NATURAL

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DM tipo 1

AUTO-ANTICORPOS

� Ac antiinsulina (IAA):

� Melhor marcador em < 5 anos;

� Ac contra descarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD):

�+ frequente em adultos;

� Ac contra células das ilhotas (ICA);

� Ac contra tirosinafosfatase IA-2 e IA2β:

� Principalmente em < 15 anos;

� Rápida progressão;

� Ac contra Znt8A:

� ↑ especificidade.

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- Silva MER et al. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008; 52(2).

DM tipo 1

AUTO-ANTICORPOS

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- Tratamento e acompanhamento do DM. Diretrizes da SBD, 2006.

DM tipo 1

QUADRO CLÍNICO

� Geralmente em crianças e adolescentes;

� Início abrupto;

� Adultos: evolução insidiosa;

� Poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso, alteração visual,astenia, letargia;

� Cetoacidose diabética: 25% - 40%;

� Infância: retardo na velocidade de crescimento;

� Obesidade não exclui o diagnóstico!

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DM tipo 1

COMORBIDADES

� Doenças auto-imune:

� Doença de Graves;

� Tireodite de Hashimoto;

� Doença de Addison;

� Vitiligo;

� Doença celíaca;

� Hepatite auto-imune;

� Miastenia gravis;

� Anemia perniciosa.

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DM tipo 1

DIAGNÓSTICO

� Glicemia jejum ≥ 126 mg/dl (2x);

� TOTG 2h após ingesta 75g glicose ≥ 200 mg/dL;

� Glicemia ao acaso > 200 mg/dL + MC;

� Anticorpos: ⊕ em 85 a 90% ao diagnóstico.

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DM tipo 1

TRATAMENTO

Insulinoterapia

Educação alimentar

Atividade física

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DM tipo 1

TRATAMENTO

� Alvos terapêuticos:

ADA IDF

Hb A1c (%) < 7,0 < 6,5

GJ (mg/dL) 90 – 130 100 – 110

GPP (2h) < 180 < 135

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DM tipo 1

TRATAMENTO

� Alvos terapêuticos:

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- Cypryk K, et al. Drugs. 2007;67(3):407-34. Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-83.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Origem das insulinas:

ANIMAL:

- Suína;

- Mista (suína + bovina).

HUMANA:

- Regular;

- NPH.

ANÁLOGOS:- Lispro, - Aspart,

- Glulisina,- Glargina,- Detemir.

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- Cypryk K, et al. Drugs. 2007;67(3):407-34. Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-83.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Farmacocinética das insulinas:

Rápida

(Regular)

Ultra-Rápida

(Lispro/Aspart/Glulisina)

� Aplicar 30 min antes das refeições;

� Controle das glicemias pós-prandiais;

� Mais hipoglicemia.

� Mais fisiológica;

� Aplicar logo antes/após refeições;

� Melhor controle das glicemias pós-prandiais;

� Menos hipoglicemia.

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- Lepore G, et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1321-2. / - Lepore M, et al. Diabetes. 2000;49(12):2142-8. - Robertson KJ, et al. Diabet Med. 2007;24:27-34. / - Pieber TR, et al. Diabetes Care. 2005;28(5):1107-12.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Farmacocinética das insulinas:

Intermediária (NPH / Lenta)

Lenta(Glargina/Detemir)

� Presença de pico;

� Mais hipoglicemia;

� Ausência de picos;

� Mais fisiológica;

� Menos hipoglicemia (noturna);

� Glargina: DU e afinidade pelo receptor de IGF-1 (6-8 X);

�Detemir: + barata; ↓ ganho de peso; 2x/d.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Tipos de insulinas e análogos:

Tipo Início Pico Duração Via Indicação

Glargina(LANTUS)

2 – 4h - 20 – 30 h SC Basal

Detemir(LEVEMIR)

4 - 6h - 12 – 20 h SC Basal

NPH 2 – 4h 4 – 8h 12 – 16 h SC Interprandial

Regular 30 min-1h 1 – 2h 4 - 6 h SC / IM / EV Pós-prandial e hiperglicemias (bolus)

Lispro(HUMALOG)

15 min 1 – 2h 3 – 4 h SC / IM / EV Pós-prandial

Aspart(NOVORAPID)

15 min 1 – 2h 3 – 4 h SC / IM / EV Pós-prandial

Glusina(APIDRA)

5-15min 0,5 -1,5h 4-6h SC / IM / EV Pós-prandial

Lenta ->

Intermediária ->

Rápida ->

Ultra-rápida

->

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- Gabbay MAL. Avanços da insulinoterapia no DM tipo 1. In: Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.

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DM tipo 1

TRATAMENTO

Retinopatia

NefropatiaNeuropatia

DM tipo 1

DCCT: convencional X intensivo

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- The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986

HbA1c

1441 pacientes

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- DCCT/EDIC Study Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

DM tipo 1

DCCT / EDIC: convencional X intensivo

9%

7,2%

7,94%

7,98%

� Terapia intensiva: RR 0,64de complicações micro emacroangiopáticas;

� Memória metabólica.

DM tipo 1

TRATAMENTO - insulinoterapia

CONVENCIONAL

� Uma aplicação diária:- NPH ou Glargina;

� Duas aplicações diárias:- NPH/Regular antes do café;

+ - NPH/Regular antes do

jantar.

� Reserva endógena;

� Período lua-de-mel.

INTENSIVO

� Múltiplas aplicações diárias (esquema basal-bolus):

- IRegular/ultra-rápida antes das refeições;

+- NPH/Detemir 2x ou

Glargina 1x/d;

� Infusão contínua subcutânea;

� Contra-indicações: DM instá-vel, hipoglicemias, déficit visual.

X

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DM tipo 1

TRATAMENTO

� Bomba de Infusão de insulina SC contínua:

� Indicações:

-Pacientes em MDI com hipoglicemia recorrentes e assintomáticas, instabilidadeglicêmica, fenômeno alvorecer, gestação, controle inadequado pós-transplante;

� Vantagens:

- Melhor controle glicêmico; - Menos hipoglicemia;

- Menor dose de insulina; - Menos ganho de peso;

� Desvantagens:

- Mais CAD; - Risco de infecções;

- Alto custo e complexidade do uso.

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DM tipo 1

� A infusão contínua de insulina em adultos e adolescentescom DM tipo 1 resultou em melhor controle da HbA1c, semaumento da hipoglicemia.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Dose de insulina:

� Dose inicial: O,3 a 0,5U/Kg;

� Dose diária: 0,5 a 1U/kg → 0,4 a 0,6U/kg → 1,2 a 1,5U/kg;

� Fase de lua-de-mel;

� Correção: ↑: infeccção, puberdade, hipertireoidismo, S. Cushing, uso CD;

↓: IRn, Hipotireoidismo, Síndrome da má-absorção, Insuf adrenal;

� Esquema:

� 2/3 pela manhã = 2/3 NPH + 1/3 Rápida

� 1/3 à noite = ½ NPH + ½ Rápida.

� Glargina: iniciar com 10U → ↑ 2U a cada 48h;

� Troca de NPH → glargina/levemir = iniciar com 2/3 da dose de NPH.________________________________________________________________________________________________________________________


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DM tipo 1

TRATAMENTO

� Locais de aplicação de insulina:

1

2

3

4

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- Shalet SM. Partial growth hormone deficiency in adults; should we be looking for it? Clinical Endocrinology 2010; 73: 432-35.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Efeitos colaterais da insulina:

� Hipoglicemia: omissão da refeição, erro na dose, exercício em excesso e álcool;

� Ganho de peso: ± 3 a 9%;

� Reações alérgicas: eritema, endurecimento, prurido, queimor, urticária, edema glote, choque anafilático;

� Reações cutâneas: lipodistrofia.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Monitorização Glicêmica:

� Glicemias laboratoriais: GJ e GPP;

� HbA1c: padrão ouro; reflete 2 a 3 meses; correlação com complicações;

� Frutosamina: reflete 14 dias; gravidez;

� Automonitorização glicêmica: jejum, pré e pós-prandiais; ↑ custo; punções;

� Monitorização glicêmica contínua: sensor SC; glicose no interstício;

� Contagem de carboidratos.

↑: anemia por carência de Fe, vitaminaB12 ou folato; uremia, ↑ TGL,alcoolismo, salicilato, opiáceos.

↓: anemia hemolítica, hemorragias,excesso Vit C e E.

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- Quattrin T, et al. Diabetes Care. 2004;27:2622-7.

DM tipo 1

TRATAMENTO

� Insulina Inalável (Exubera):

� Desenvolvimento em 15 anos;

� Insulina humana disponível em pó;

� Controle da glicemia pós-prandial;

� Quando comparada a insulina SC:

� Controle glicêmico similar;

� Menos hipoglicemia;

� Menor ganho de peso;

� Aprovada em 2006 pelo FDA e Anvisa;

� Retirada do mercado em 2007: baixa aceitação, ↓ VEF1 e ↑ risco CA pulmão.

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DM tipo 1

� A incidência de câncer com glargina foi maior que o esperado emcomparação com insulina humana. Os resultados foram baseados em dadosobservacionais de apoio em matéria de segurança em torno das propriedadesmitogênicas da insulina glargina em pacientes diabéticos. Estudos prospectivosa longo prazo são necessários para melhor avaliar a segurança dos análogos dainsulina, especialmente glargina.

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- Gandhi GY, et al. Clin Endocrinol, 2008. 69(2):244-52.

DM tipo 1

� RESULTADOS: Dos 299 artigos potencialmente relevantes identificados após umapesquisa inicial, 20 estudos preencheram os critérios de seleção. Meta-análise de20 estudos clínicos (n=1187 pacientes) encontraram uma pequena melhora nafunção da célula beta com imunoterapia [vs placebo, 0,37, intervalo de confiança de95% (CI) 0,14-0,6], mas havia inconsistência nos resultados moderada entre osensaios (I (2) 65%, 95% CI 39-77%). Análise de subgrupo, sugeriu um maior efeito daciclosporina e agentes antiproliferativos sobre a função das células beta, quandoutilizada para ≥ 6 meses (tamanho efeito combinado 0,77 vs -0,11,respectivamente, P= 0,002).

� CONCLUSÃO: A imunoterapia a longo prazo pode preservar a função das célulasbeta em pacientes recém-diagnosticados com diabetes tipo 1.

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DM tipo 1

� Um curso de 4 doses de rituximab preserva parcialmente a função das células beta durante um período de 1 ano em pacientes com DM1. A descoberta de que linfócitos B contribuem para a patogênese do DM1 pode abrir um novo caminho para a exploração no tratamento de pacientes com esta condição.

DM tipo 1

� OBJETIVO: Examinar o resultado do tratamento por 6 dias com o anticorpohumanizado-CD3, ChAglyCD3, em pacientes diabéticos tipo 1 de início recente após48 meses.

� CONCLUSÃO: Seis dias de tratamento com ChAglyCD3 pode suprimir o aumentodas necessidades de insulina no DM 1 de início recente em 48 meses, dependendode sua idade e função das células beta residual inicial. Em pacientes mais jovenseste efeito está associado à deterioração reduzida de variáveis metabólicas. Estasobservações ajudam a definir os critérios de inclusão para os ensaios de prevenção.

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- Diabetologia 2010; 53: 614-23.

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DM tipo 1

� OBJETIVO: Reunir dados preliminares sobre a viabilidade e a eficácia da terapiacom etanercept para prolongar a produção endógena de insulina em pacientespediátricos com diagnóstico recente de DM 1.

� CONCLUSÃO: Neste pequeno estudo piloto, o tratamento com etanercept depacientes pediátricos recém diagnosticados com DM 1 resultou em menor HbA1c eaumento da produção da insulina endógena, sugerindo a preservação da funçãocelular. Um estudo maior é necessário para continuar explorar segurança e eficácia

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- Diabetes Care, 2010.

DM tipo 1

� Terapia adjuvante exenatida reduz a hiperglicemia pós-prandial em adolescentescom DM tipo 1. Esta redução na excursão da glicose ocorre apesar da redução dadose de insulina. Sugerimos que a exenatida tem potencial terapêutico, comoterapia adjuvante em pacientes com DM tipo 1.

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DM tipo 1

TRATAMENTO - transplante

� Pâncreas + rim simultaneamente: DM1 ou insulinodependente com IRn dialíticaou na sua iminência;

� Pâncreas após rim: DM1 submetidos a Tx renal, com sucesso (>6 meses), comClcr >55 a 60ml/min, com dificuldade no controle glicêmico, ou hipoglicemiasassintomáticas;

� Isolado de pâncreas: DM1, ou insulinodependentes, com descompensaçõesfrequentes em hipo/hiperglicemias. Ou se houver problemas clínicos e emocionaiscom a terapia exógena de insulina (e Clcr > 70ml/min);

� lhotas: terapia experimental. Para DM1, hiperlábeis, ou com quadros dehipoglicemia assintomática.

� Células tronco.

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- Halban PA, German MS, Kahn SE, Weir GC. J Clin Endocrinol Metab. 2010 March; 95(3): 1034–1043.

DM tipo 1

� Conclusões: Terapia celular regenerativa de ilhotas pode oferecer um dia ummelhor tratamento do diabetes e, potencialmente, uma cura. No entanto, asdiversas abordagens estão em um estágio inicial de desenvolvimento pré-clínico enão deve ser oferecido aos pacientes até que demonstre ser segura, bem comomais eficaz que a terapêutica existente.

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- JAMA. 2009; 301(15): 1573-1579.

DM tipo 1

� OBJETIVO: Determinar os níveis de peptídeo-C após o transplante autólogo não-mieloablativo de células tronco hematopoiéticas em pacientes com DM 1 recém-diagnosticados durante um seguimento longo.

�RESULTADOS: Entre os 23, 10 interromperam uso de insulina; 10 nãoconseguiram abandonar o uso, mas reduziram a dose diária. Neste grupo, 2pacientes recuperaram a independência de insulina após o tratamento comsitagliptina (↑ peptídeo-C). Em 3, a doença não regrediu.

� CONCLUSÃO: Após um seguimento médio de 29,8 meses após o transplante, osníveis de peptídeo C aumentaram significativamente e a maioria dos pacientesalcançaram independência da insulina, com bom controle glicêmico.

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DM tipo 1

COMPLICAÇÕES

� AGUDAS:

� Cetoacidose diabética: hiperglicemia + cetonemia + acidemia;

� Hipoglicemia;

� CRÔNICAS:

� Retinopatia;

� Nefropatia → IRn;

� Neuropatia periférica → úlceras nos pés, amputações, Charcot;

� Neuropatia autonômica: GI, geniturinário, CV e disfunção sexual;

� ↑ risco de doença aterosclerótica, DCV, arterial periférica e cerebrovascular.

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DM tipo 1

� Insulina regular e glulisina são igualmente eficazes no tratamentoagudo da CAD. Transição para glargina e glulisina na sequência daresolução da CAD resultou em semelhante controle glicêmico, mas emuma menor taxa de hipoglicemia do que a insulina NPH e regular. Assim,uma regime de bolus basal com insulina glargina e glulisina é mais seguro edeve ser preferido em relação à NPH e regular após a resolução da CAD.

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DM tipo 1

Diabetes sem medo, controlar é o segredo!

14 novembro: dia mundial do Diabetes.

Lagoa Mundaú / AL

OBRIGADA!

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