differentialdiagnostik autoimmuner zns-erkrankungen...antikörper-assoziierte syndrome euroimmun...
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EUROIMMUN
Differentialdiagnostik autoimmuner
ZNS-Erkrankungen
Teil 1 – paraneoplastische Syndrome und
Neuromyelitis optica
Dr. rer. nat. Jasmin Aldag
EUROIMMUN AG
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EUROIMMUN
Stiff-Person-
Syndrom
Autoimmun-
Neuropathie
Myasthenie-
Syndrom
Autoimmun-
Enzephalitis
Zerebelläre
Syndrome
Erkrankungen mit
Demyelinisierung
Antikörper-assoziierte
Syndrome
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EUROIMMUN Abbildung modifiziert nach Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012
Intrazelluläre Antigene
Hu, Yo, Ri, CV2, Ma, SOX1,
Zic4, ANNA-3, PCA-2, GAD
Zelloberflächen-/Synapsenantigene
NMDAR, AMPAR, GABABR, VGKC,
LGI1, CASPR2, mGluR1, mGluR5,
GlyR, DPPX, D2R, AQP4, Tr, AChR
Autoantikörper in der Neurologie
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EUROIMMUN
Paraneoplastische neurologische Syndrome
(PNS)
• Erkrankungen des ZNS und PNS, die in
unmittelbarem Zusammenhang mit einem
Tumorleiden auftreten.
• Nicht direkt durch den Tumor, seine Metastasen
oder Therapie und Bestrahlung verursacht.
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EUROIMMUN
Klinische Bedeutung paraneoplastischer
Syndrome
• Antikörper können bis zu 5 Jahre
vor einem Tumornachweis auftreten
• Regelmäßige Tumorsuche mittels
PET-Scan (2-4/Jahr für 4 Jahre)
erforderlich
• Ziel: Frühzeitige (kurative) chirurgische Resektion des
Tumors
Wikipedia
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EUROIMMUN
• anti-Hu (ANNA-1) SCLC, Neuroblastom • anti-Yo (PCA-1) Ovar, Mamma, Uterus • anti-Ri (ANNA-2) Mamma, SCLC • anti-Amphiphysin Mamma, SCLC • anti-CV2 (CRMP5) SCLC, Thymom • anti-Ma1 (PNMA1) Mamma, Various
• anti-Ma2/Ta (PNMA2) Testis • anti-Recoverin SCLC
Paraneoplastische neurologische Syndrome
- Gut charakterisierte onconeuronale Antikörper -
Graus et al., J. Neurol. Neurosurg. 2004; Leypold et al., Akt Neurol 2012
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EUROIMMUN
• anti-Tr (PCA-Tr) Hodgkinlymphom, NHL • anti-Zic4 SCLC • anti-SOX-1 (AGNA) SCLC • anti-PCA-2 SCLC • anti-ANNA-3 SCLC
Paraneoplastische neurologische Syndrome
- Teilcharakterisierte onconeuronale Antikörper -
Graus et al., J. Neurol. Neurosurg. 2004; Leypold et al., Akt Neurol 2012
Wahrscheinlichkeit für Tumor bei positivem Befund: >95%
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EUROIMMUN
„Klassische“ Paraneoplastische Syndrome
Leypold et al., Akt Neurol 2012
Subakute sensorische
Neuronopathie (25%) Hu, Amphiphysin, CV2, Ma
Subakute Kleinhirndegeneration
(25%)
Hu, Yo, CV2, Ma, Ri, Tr,
Amphiphysin etc.
Enzephalomyelitis (11%) Hu, CV2, Amphiphysin, Ma
Limbische Enzephalitis (10%) Hu, Ma, CV2 etc.
Opsoklonus-Myoklonus Syndrom
(2%)
Ri, Hu, Ma, NMDAR
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EUROIMMUN
Laboratoriumsdiagnostik
von Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene
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EUROIMMUN
Methoden:
Indirekte Immunfluoreszenz
Westernblot, Linienblot
Zielsetzung:
Nachweis und
Bestätigung paraneoplastischer Antikörper
Yo (PCA-1)
Graus et al., J. Neurol. Neurosurg. 2004; Leypold et al., Akt Neurol 2012
Paraneoplastische neurologische Syndrome
- Strategie zur Antikörperbestimmung -
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EUROIMMUN
1.) Indirekter Immunfluoreszenztest: Färbemuster auf neuronalem Gewebe
Primatenkleinhirn
Amphiphysin Hu, Ri Ma Yo CV2
Paraneoplastische neurologische Syndrome
- Strategie zur Antikörperbestimmung -
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EUROIMMUN
2.) Bestimmung der Reaktivität mit den
spezifischen Zielantigenen:
Membran-basierte Testsysteme
(Linienblot, Westernblot)
Befundbericht:
Immer Ergebnis der
IIFT und Blotuntersuchung
berücksichtigen!
Amphiphysin
CV2
PNMA2
Ri
Yo
Hu
Recoverin
SOX
Titin
Zic4
GAD65
Tr
Control
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EUROIMMUN
Empfehlungen zur Diagnostik eines PNS
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EUROIMMUN Aktuelle Neurologie 2012; 39: 60–73
Leitlinien der DNG zur Diagnostik eines PNS
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EUROIMMUN
Serum:
Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1,
Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene
Laboranforderung: Serum oder Liquor?
Liquor und Serum:
NMDAR, GABABR, AMPAR, LGI1, CASPR2, GAD
Oberflächen-Antigene
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EUROIMMUN
Rezidivierende entzündliche Erkrankung, die zur Zerstörung der
schützenden Nervenummantelung der Sehnerven und des
Rückenmarks führt.
Neuromyelitis Optica (NMO)
A
B
A
B
C C C
Eugène Devic
(1858-1936)
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EUROIMMUN
Rezidivierende entzündliche Erkrankung, die zur Zerstörung der
schützenden Nervenummantelung der Sehnerven und des
Rückenmarks führt.
→ akute Sehstörungen (Erblindung)
→ Muskelschwäche bzw. Lähmung
→ Kontrollverlust von Darm- und
Harnblase
Neuromyelitis Optica (NMO)
A
B
A
B
C C C
Eugène Devic
(1858-1936)
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EUROIMMUN
A
B
A
B
C C C
Eugène Devic
(1858-1936)
Patienten mit NMO sprechen auf
Plasmapherese und immunosuppressive
Medikamente an!
Neuromyelitis Optica (NMO)
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EUROIMMUN
A
B
A
B
C C C
Eugène Devic
(1858-1936)
Patienten mit NMO sprechen auf
Plasmapherese und immunosuppressive
Medikamente an!
Autoantikörper Marker:
NMO-IgG (Lennon et al. 2004), gerichtet gegen
Aquaporin-4 (AQP-4) (Lennon et al 2005).
Überarbeitete diagnostische Kriterien für NMO (Wingerchuk et
al. 2006) geben den Antikörpern eine bedeutende Rolle.
Neuromyelitis Optica (NMO)
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EUROIMMUN Lennon et al., Lancet 2004
Immunofluorescence pattern of bound NMO-IgG in mouse CNS
Identifizierung von Autoantikörpern bei NMO
mittels indirekter Immunfluoreszenz
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EUROIMMUN
Laboratoriumsdiagnostik
von Antikörpern gegen AQP4/ NMO-IgG
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EUROIMMUN
Transfektion
von Zellen
Recombinant Cell IIFT (RC-IIFT)
DNS
Synthese
von DNS
Transfizierte Zelle
Insertion
ins Plasmid
Antigen
Expression
des Antigens
Bestimmung
von Aak mit IIFT
Plasmid mit DNS
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EUROIMMUN
Sehnerv
NMO-IgG:
(Muster)
HEK Kleinhirn
Anti-AQP-4:
HEK (rek. AQP4)
Serologische Diagnose von NMO
Sensitivität NMO (Wingerchuk-Kriterien): 78% (RC-IFT), 73% (IHC)
Spezifität (vs. MS, ADEM, SLE etc.): 100%
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EUROIMMUN
Tested at Mayo Clinic
IIF for NMO-IgG (in house)
ELISA for AQP4 (RSR)
FIPA-M (in house)
CBA-E (EUROIMMUN)
Aquaporin-4: Testsysteme P.J. Waters, V.A. Lennon, A. Vincent et al. Neurology 2012
Tested at Oxford University
FIPA-O (in house)
CBA-O (in house)
FACS
CBA-E (EUROIMMUN)
Sechs Testmethoden:
Serumproben:
- 35 NMO
- 25 NMO Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
- Kontrollen: 39 schubförmig remittierende MS, 25 verschiedene
autoimmune Erkrankungen, 22 gesunde Blutspender
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EUROIMMUN
Aquaporin-4: Testsysteme P.J. Waters, V.A. Lennon, A. Vincent et al. Neurology 2012
Cohort n IIFT FACS CBA-O CBA-E ELISA FIPA-M/
FIPA-O
NMO 35 17 25 24 21 18 16/ 16
NMOSD 25 12 21 20 20 18 16/ 16
Sensitivity 60 48.3% 76.7% 73.3% 68.3% 60.0% 53.3%
Controls 86 0 0 0 0 0 2/ 0
Specificity 86 100% 100% 100% 100% 100% 97.7%/ 100%
Assays basierend auf AQP4 transfizierten HEK293 Zellen zeigten die
besten Sensitivitäten!
CBA-E eignet sich sehr gut als Test für die Routinediagnostik!
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EUROIMMUN
Serum:
Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1,
Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene
Laboranforderung: Serum oder Liquor?
AQP4 Oberflächen-Antigen
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EUROIMMUN
Zusammenfassung
o Diagnostikstrategie:
klassische PNS Antikörper
IIFT (Gewebe) und Immunblot
Antikörper gegen AQP4
IIFT (RC-IIFT (oder Gewebe))
o Untersuchungsmaterial:
Serum (klassische PNS Ak, AQP4)
Liquor und Serum (GAD)
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EUROIMMUN
Zusammenfassung
o Antineuronale Ak können mit verschiedenen neurologischen
Syndromen assoziiert sein
o Ak gegen „klassische“ intrazelluläre Antigene sind oft das erste
Anzeichen eines zugrundeliegenden Tumors
o Serologische Differenzierung prognostisch schlechterer NMO von
klassischer MS mittels Anti-AQP4
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EUROIMMUN
Danke für Ihre Aufmerksamkeit