Digitalee Farmaci inotropi

Digitalee Farmaci inotropi

Remodeling Stimuli

Hypertrophy Fetal phenotype ApoptosisMatrix

Chamber dilation Contractile dysfunction

Myocardial remodeling

Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal gene programs, and alterations in the composition of the extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation of the ventricular chamber and reduced contractile function

Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal gene programs, and alterations in the composition of the extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation of the ventricular chamber and reduced contractile function

Molecular events involved in myocardial remodelingMolecular events involved in myocardial remodeling

Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA).

Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA).

Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, ne’ palpitazioni.

Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina.

Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi.

Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività.

NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella tabella I.

NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella tabella I.

Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

Hemodynamic overload

Secondary biologic response

Myocardial remodeling

Myocardial dysfunction

Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

Sympathetic Drive

Renin-Angiotensin-Aldosterone

Arginine vasopressin

Peripheral Resistance

Vascular Compliance

Wall Stress

Vicious Cycle of CHFVicious Cycle of CHF Myocardial lesionMyocardial lesion

Depressed Myocardial Performance

Depressed Myocardial Performance

A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a series of compensatory responses that ultimately may contribute to the series of compensatory responses that ultimately may contribute to the pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cyclepathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle

O

OHHO

O

O

OH

O

O

OH

O

OH

OH

O

OSteroid nucleusSteroid nucleus

Digoxin structure

Sugar residuesSugar residues

Lactone ringLactone ring

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

Fig. 4.25. – Formule di struttura dei principali glicosidi digitalici.

PKAAC cAMP

ATP

G protein

Cathecolamines

Ca2+

Ca2+

T tubule

Z line

AKAP

PLB

SR

Zaccolo et al., Curr Opin Cell Biol 2002

Plasma membrane

SarcomereSarcomere

Ca2+

Schematic summary of the mechanisms leading to Schematic summary of the mechanisms leading to contraction and relaxation in the mammalian heartcontraction and relaxation in the mammalian heart

ExCaCa2+2+

3Na3Na++3Na3Na++ATP

3Na3Na++

2K2K++

Dig

10

nnAA

mVmV

ControlControl TherapeuticTherapeutic ToxicToxic

AA BB CC0

50

0

10-4

L/Lmax

0

3 mg

Molecular basis of digoxin-induced Molecular basis of digoxin-induced positive inotropic effectpositive inotropic effect

100ms

Causes of low serum digoxin levelCauses of low serum digoxin level Causes of low serum digoxin levelCauses of low serum digoxin level

Dose too low or not taken

Poor absorption Hyperthyroidism (real mechanism unknown) Malabsorption, high bran diet Unknown causes Drug interference: Cholestyramine, sulfasalazine, neomycin, PAS, kaolin-pectin, rifampin (=rifampicin)

Enhanced renal secretion Improved GFR* as vasodilator therapy enhances renal blood flow

*GFR= glomerular filtration rate

Factors altering digitalis sensitivity to apparently therapeutic levels

Factors altering digitalis sensitivity to apparently therapeutic levels

Systemic factors or disorders Renal failure (reduced volume of distribution and excretion Low lean body mass (reduced binding to skeletal muscle) Electrolyte disorders Hypokalemia (sensitizes to toxic effects) Hypomagnesemia (sensitizes to toxic effects) Hypercalcemia (increases sensivity to digitalis) Cardiac disorders Acute myocardial infarction Concomitant drug therapy Diuretics with K+ loss (increased sensivity)

Drugs with added effects on SA or AV nodes (i.e. verapamil, diltiazem, -Blockers)

Drug Mechanism Change in digoxin level

Cholestyramine, antiacids, bran

absorption -25%

Macrolides (Eubacterium Lentum)

↑ absorption +40-100%

Chinidine, propafenone, verapamil

tubular excretion +70-100%

Cyclosporine GFR and tubular excretion

+variable

NSAIDs GFR +variable

Drug interactions: pharmacokineticDrug interactions: pharmacokinetic Drug interactions: pharmacokineticDrug interactions: pharmacokinetic

Drug Mechanism

β-Adrenergic antagonists verapamil, diltiazem

SAN automaticity and AV conduction

↑ risk of AV block

Kaliuretic diuretics Serum and tissue K+

↑ therapeutic & toxic effect

Drug interactions: pharmacodynamicDrug interactions: pharmacodynamic Drug interactions: pharmacodynamicDrug interactions: pharmacodynamic

0.5 1 1.5 2 2.5 0.5 1 1.5 2 2.5

Eff

ect

(%)

Eff

ect

(%)

Serum digoxin Level ng/mlSerum digoxin Level ng/ml

Therapeutic effect

toxicity

10

nnAA

mVmV

ControlControl TherapeuticTherapeutic ToxicToxic

AA BB CC0

50

0

10-4

L/Lmax

0

3 mg

Molecular basis of digoxin-induced Molecular basis of digoxin-induced arrhythmiasarrhythmias

100ms

Postdepolarizzazioni tachicardia

Bis-trigeminismo

aritmine atriali/ventricolari fibrillazione ventricolare

Ipertono vagale Bradicardia sinusale

Blocco AV

Features of digitalis toxicityFeatures of digitalis toxicity Features of digitalis toxicityFeatures of digitalis toxicity

System Symptoms and signs

Gastrointesinal Anorexia, nausea, vomiting, diarrhea

Neurologic Malaise, fatigue, confusion, facial pain, insomnia, depression, vertigo, colored vision (green or yellow halos around lights)

Cardiologic Palpitations, arrhythmias, syncope

Blood High digoxin level especially with low potassium; check magnesium, urea, creatinine

Inotropic drugsInotropic drugs

Altri farmaci inotropiAltri farmaci inotropi Altri farmaci inotropiAltri farmaci inotropi

Classificazione degli agenti inotropi positivi in base al meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione Farmaci Esempi Attività delle pompe e dei canali ionici

Glucosidi cardioattivi Digossina

Incremento del cAMP

intracellulare

-agonisti

Inibitori della cAMPFosfodiesterasi

Dopamina,Dobutamina

Milrinone

Sensibilità al calcio intracellulare

Ca-sensitizers levosimendan

Classificazione degli agenti inotropi positivi in base al meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione Farmaci Esempi Attività delle pompe e dei canali ionici

Glucosidi cardioattivi Digossina

Incremento del cAMP

intracellulare

-agonisti

Inibitori della cAMPFosfodiesterasi

Dopamina,Dobutamina

Milrinone

Sensibilità al calcio intracellulare

Ca-sensitizers levosimendan

CatecholaminesCatecholamines

Adrenergic receptor activity of sympatomimetic amines

Alpha Peripheral

Beta1 Cardiac

Beta2 Peripheral

Norepinephrine

Epinephrine

Dopamine*

Isoproterenol

Dobutamine

Methoxamine

++++

++++

++++

0

+

++++

++++

++++

++++

++++

++++

0

0

++

++

++++

+

0

* Causes renal and mesenteric dilatation by stimulating dopaminergic receptors. Table 10 from Sonneblick, E. H., et al: Dobutamine: A new synthetic cardioactive sympathetic amine. N. Engl. J. Med. 300:18, 1979

Adrenergic receptor activity of sympatomimetic amines

Alpha Peripheral

Beta1 Cardiac

Beta2 Peripheral

Norepinephrine

Epinephrine

Dopamine*

Isoproterenol

Dobutamine

Methoxamine

++++

++++

++++

0

+

++++

++++

++++

++++

++++

++++

0

0

++

++

++++

+

0

* Causes renal and mesenteric dilatation by stimulating dopaminergic receptors. Table 10 from Sonneblick, E. H., et al: Dobutamine: A new synthetic cardioactive sympathetic amine. N. Engl. J. Med. 300:18, 1979

Some receptor action of catecholamines

ADRENOCEPTOR SITE ACTION

Beta1

Myocardium Sinoatrial node Atrioventricular conduction system

Increase atrial and ventricular contractility Increase heart rate Enhance atrioventricular conduction

Beta2

Arterioles Lungs

Vasodilation Broncodilation

Alpha

Peripheral arterioles

Vasoconstriction

Table 9 from Sonneblick, E. H., et al: Dobutamine: A new synthetic cardioactive sympathetic amine. N. Engl. J. Med. 300:18, 1979

CatecholaminesCatecholamines

Sostanze Dosaggi g/Kg/min

Alfa Beta1 Beta2 Dopaminergico

Dopamina

Basso

Medio

Alto

0.5-2

2-5

5-10

+

++

++++

0

+

+++

0

+

++

++++

++++

++++

Dobutamina

Basso

Medio

Alto

< 7

7-10

> 10

+

++

++

++

+++

++++

++

++

++++

0

0

0

CatecolamineCatecolamine

Altri farmaci inotropiAltri farmaci inotropi Altri farmaci inotropiAltri farmaci inotropi

Classificazione degli agenti inotropi positivi in base al meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione Farmaci Esempi Attività delle pompe e dei canali ionici

Glucosidi cardioattivi Digossina

Incremento del cAMP

intracellulare

-agonisti

Inibitori della cAMPFosfodiesterasi

Dopamina,Dobutamina

Milrinone, Enoximone

Sensibilità al calcio intracellulare

Ca-sensitizers levosimendan

Classificazione degli agenti inotropi positivi in base al meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione Farmaci Esempi Attività delle pompe e dei canali ionici

Glucosidi cardioattivi Digossina

Incremento del cAMP

intracellulare

-agonisti

Inibitori della cAMPFosfodiesterasi

Dopamina,Dobutamina

Milrinone, Enoximone

Sensibilità al calcio intracellulare

Ca-sensitizers levosimendan

Ibopamina epinina

D1= vasodiltazione renalesplancnica

D2= riduzione rilascio CA

Structures of several PDE-inhibitor cardiotonicsStructures of several PDE-inhibitor cardiotonics

MilrinoneMilrinone AmrinoneAmrinone

N

HNCN

O

N

HNNH 2

O

PharmacokineticsPharmacokinetics PharmacokineticsPharmacokinetics

Bioavailab (%)

t½ Protein binding

Renal excretion

Vd (l/kg)

Plasm. conc

Amrinone 93 2-4.4 h 35-49% 25% 1.3 3.7 µg/ml

Milrinone 80 0.8 h 70% 85% 0.32 150-250 ng/ml

Enoximone 55 1 h 70% 70% 1.8 18 µg/ml

Overall properties of -Stimulants and inotropic vasodilators (“Inodilators”)

1-Stimulation Mixed 1-2 effects

PDE inhibitors Dopaminergic

Drug examples

Dobutamine (also some 2)

Epineprhrine Amrinone Milrinone

Dopamine

Inotropic effect

++ ++ + ++

Arteriolar vasodilation

+ + ++ ++

Chronotropic effect

0/+ ++ ++ 0/+

Direct diuretic effect

0 0 0 ++

Arrhythmia Risk

+/++ +++ +/++ 0;+ (high dose)

Use in CHF ++ 0 ++ ++

CHF= Congestive Heart Failure; PDE= phosphodiesterase

Altri farmaci inotropiAltri farmaci inotropi Altri farmaci inotropiAltri farmaci inotropi

Classificazione degli agenti inotropi positivi in base al meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione Farmaci Esempi Attività delle pompe e dei canali ionici

Glucosidi cardioattivi Digossina

Incremento del cAMP

intracellulare

-agonisti

Inibitori della cAMPFosfodiesterasi

Dopamina,Dobutamina

Milrinone, Enoximone

Sensibilità al calcio intracellulare

Ca-sensitizers levosimendan

Classificazione degli agenti inotropi positivi in base al meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione Farmaci Esempi Attività delle pompe e dei canali ionici

Glucosidi cardioattivi Digossina

Incremento del cAMP

intracellulare

-agonisti

Inibitori della cAMPFosfodiesterasi

Dopamina,Dobutamina

Milrinone, Enoximone

Sensibilità al calcio intracellulare

Ca-sensitizers levosimendan

Levosimendan PDE IIItroponina Ccanali K+

Digitalis derivatives-Adrenergic receptor agonistsPhosphodiesterase inhibitorsPhosphodiesterase inhibitors with calcium-

sensitizer actionPure calcium sensitizer Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitorsAntiadrenergic compoundsEndothelin antagonistsNeutral endopeptidase inhibitorsTumor necrosis factor- (TNF- ) inhibitors

Positive Inotropic Agents

Signaling Molecole Inhibitors

Classes of drugs used to treat chronic heart failureClasses of drugs used to treat chronic heart failure

a. Diuretici I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è presente un sovraccarico di volume (congestione polmonare o edemi periferici).

Gli antagonisti dell’aldosterone sono indicati nello scompenso avanzato (classe NYHA III-IV)

b. Ace inibitoriGli ACE inibitori sono indicati come terapia di prima linea in tutti i pazienti con ridotta funzione sistolica del VS espressa da una ridotta frazione di eiezione (<40-45 %) con o senza sintomi, indipendentemente dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume. ARB possono essere usati nei pazienti che non tollerano gli ACE-I.

a. Diuretici I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è presente un sovraccarico di volume (congestione polmonare o edemi periferici).

Gli antagonisti dell’aldosterone sono indicati nello scompenso avanzato (classe NYHA III-IV)

b. Ace inibitoriGli ACE inibitori sono indicati come terapia di prima linea in tutti i pazienti con ridotta funzione sistolica del VS espressa da una ridotta frazione di eiezione (<40-45 %) con o senza sintomi, indipendentemente dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume. ARB possono essere usati nei pazienti che non tollerano gli ACE-I.

c. Glicosidi cardiaci

I glicosidi cardiaci sono indicati nella fibrillazione atriale e in ogni grado di scompenso cardiaco sintomatico da disfunzione sistolica.La combinazione digossina - beta bloccante è superiore ai singoli farmaci non associati.In pazienti in ritmo sinusale, la digossina è indicata per migliorare lo stato clinico in pazienti sintomatici nonostante la terapia con ACE-I e diuretici. Quando le concentrazioni plasmatiche sono nel range di normalità, i segni e sintomi di intossicazione sono estremamente rari.

c. Glicosidi cardiaci

I glicosidi cardiaci sono indicati nella fibrillazione atriale e in ogni grado di scompenso cardiaco sintomatico da disfunzione sistolica.La combinazione digossina - beta bloccante è superiore ai singoli farmaci non associati.In pazienti in ritmo sinusale, la digossina è indicata per migliorare lo stato clinico in pazienti sintomatici nonostante la terapia con ACE-I e diuretici. Quando le concentrazioni plasmatiche sono nel range di normalità, i segni e sintomi di intossicazione sono estremamente rari.

d. Beta bloccanti

I betabloccanti sono indicati per il trattamento deipazienti affetti da scompenso cardiaco sintomatico, in classe funzionale NYHA II-IV, che siano stabili in terapia con digitale, diuretici e ACE inibitori. Sono indicati nei pazienti con Infarto recente in aggiunta agli ACE-I con o senza sintomi di scompenso.

d. Beta bloccanti

I betabloccanti sono indicati per il trattamento deipazienti affetti da scompenso cardiaco sintomatico, in classe funzionale NYHA II-IV, che siano stabili in terapia con digitale, diuretici e ACE inibitori. Sono indicati nei pazienti con Infarto recente in aggiunta agli ACE-I con o senza sintomi di scompenso.

e. Vasodilatatori

Non vi è un ruolo specifico per i vasodilatatori, compresi i calcioantagonisti nello scompenso, benchè possano essere utilizzati come terapia aggiuntiva per la terapia dell’angina e dell’ipertensione. Sono di utilità nel trattamento di alcune condizioni di scompenso cardiaco.Idralazina e isosorbide dinitrato costituiscono una possibile alternativa per i pazienti in cui l’ACE –I sia controindicato o non tollerato.

e. Vasodilatatori

Non vi è un ruolo specifico per i vasodilatatori, compresi i calcioantagonisti nello scompenso, benchè possano essere utilizzati come terapia aggiuntiva per la terapia dell’angina e dell’ipertensione. Sono di utilità nel trattamento di alcune condizioni di scompenso cardiaco.Idralazina e isosorbide dinitrato costituiscono una possibile alternativa per i pazienti in cui l’ACE –I sia controindicato o non tollerato.

f. Antiaritmici

Nei pazienti con fibrillazione atriale è fondamentale un efficacecontrollo della frequenza ventricolare, a questo scopo possono essere necessari più farmaci, quali digossina, amiodarone, betabloccante, o, come seconda scelta, calcioantagonisti (diltiazem, verapamil).

g. Anticoagulanti e antiaggreganti

AspirinaNella maggior parte dei paesi europei l’aspirina è ampiamente usata nei pazienti con malattia coronarica, causa più frequente di scompenso. Non vi sono evidenze relative ad un effetto positivo dell’aspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco.L’utilizzo dell’aspirina rimane quindi discrezionale. In caso disviluppo di insufficienza renale in paziente trattato con ACE inibitore ed aspirina, quest’ultima va sospesa.

f. Antiaritmici

Nei pazienti con fibrillazione atriale è fondamentale un efficacecontrollo della frequenza ventricolare, a questo scopo possono essere necessari più farmaci, quali digossina, amiodarone, betabloccante, o, come seconda scelta, calcioantagonisti (diltiazem, verapamil).

g. Anticoagulanti e antiaggreganti

AspirinaNella maggior parte dei paesi europei l’aspirina è ampiamente usata nei pazienti con malattia coronarica, causa più frequente di scompenso. Non vi sono evidenze relative ad un effetto positivo dell’aspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco.L’utilizzo dell’aspirina rimane quindi discrezionale. In caso disviluppo di insufficienza renale in paziente trattato con ACE inibitore ed aspirina, quest’ultima va sospesa.

h. Farmaci da evitare o usare con cautela

I seguenti farmaci dovrebbero essere usati con cautela o, sepossibile evitati, quando prescritti in pazienti che assumono unconcomitante trattamento per scompenso cardiaco:

1. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)2. Antiaritmici di classe I 3. Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, derivati

diidropiridinici di prima generazione) 4. Antidepressivi triciclici5. Corticosteroidi6. Litio (?)7. Aspirina (vedi prec.)

h. Farmaci da evitare o usare con cautela

I seguenti farmaci dovrebbero essere usati con cautela o, sepossibile evitati, quando prescritti in pazienti che assumono unconcomitante trattamento per scompenso cardiaco:

1. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)2. Antiaritmici di classe I 3. Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, derivati

diidropiridinici di prima generazione) 4. Antidepressivi triciclici5. Corticosteroidi6. Litio (?)7. Aspirina (vedi prec.)

PharmacokineticsPharmacokinetics PharmacokineticsPharmacokinetics

Oral Bioavailab

(%)

t½ Protein binding

Non-renal excretion

Cl (ml/min/Kg)

Vd (l/Kg)

DIGOXIN 70-80 36 h 25% 30% 1.2 7

DIGITOXIN 90-100 5-7 gg 95% 70% 0.05 0.5

1) 75 % of oral dose rapidly absorbed; rest inactivated in lower gut to digoxin reduction products by bacteria.

2) Circulates in blood, unbound to plasma proteins; “therapeutic level” 1-2 ng/ml; blood half-life about 36h.

3) Binds to tissue receptors in heart and skeletal muscle.

4) Lipid-soluble; brain penetration

5) Most of absorbed digoxin excreted unchanged in urine (tubular excretion and glomerular filtration).

6) In chronic renal failure, reduced volume of distribution

7) In small lean body mass, reduced total binding to skeletal muscle.

Digoxin PharmacokineticsDigoxin Pharmacokinetics Digoxin PharmacokineticsDigoxin Pharmacokinetics