Anticoagulants et cérébro-lésé
Gérard Audibert
NANCY
Les points importants
� Les traitements anticoagulants sont à l’origine d’hématomes
intracraniens spontanés de type et de pronostic différents:
� Hématome sous duraux
� Hématome intra-parenchymateux spontané (HIPS)
� 2 problèmes:
� Restaurer en urgence une hémostase normale
� Reprendre le traitement anticoagulant dès que possible
� Prévenir la maladie thrombo embolique chez le cérébro lésé
Modificateurs de l’hémostase
�AVK
�Fondaparinux
�HBPM
�Anticoagulants oraux directs (AOD)
(ex NACO)
�Anti agrégants plaquettaires
Hémorragies intracrâniennes sous AVK
Mr C. Louis, 61 ans
� ATCD:� ACFA
� TTT: Sintrom
� Admission aux Urgences pour altération de l’état général et confusion à 20h30, GCS=12
� TQ= 17%
� TDM hôpital périphérique (100 km de Nancy)
� Aggravation neuro, GCS=5
� IOT/ventilation; Arrivée Nancy: 3h30(H7)
CAT vis-à-vis de l’AVK en cas d’hémorragie
�Arrêt !!! (et de tout anticoagulant !)
�But:� Normaliser l’hémostase
� Obtenir rapidement un INR<1,5
Reco HAS 2008
Aggravation des hématomes intracérébraux
Fujii 1994
Kazui 1997
Brott 1997
Flemming 1999
Flibotte 2004
Mayer 2005
419
186
103
61
70
400
14,3%
22,0%
38,0%
26,0%
23,0%
29,0%
% d ’aggravationn
Aggravation des hématomes intracérébraux (2)
� Anomalies de coagulation = facteur favorisant� (Fujii 1994, Kazui 1997)
� Prise d’AVK = facteur favorisant (Flibotte 2004)� Pas de facteur clinique ou TDM prédictif d’aggravation (Brott 1997)� Augmentation de taille = facteur indépendant de mortalité
� (Fujii 1998)
�Corriger rapidement l ’hémostase à la prise en charge du patient
(Hart 1995, Diringer 1993)
HIPS sous AVK: souvent sans surdosage !
Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014
CAT vis-à-vis de l’AVK en cas d’hémorragie
�Arrêt !!! (et de tout anticoagulant !)
�But:� Normaliser l’hémostase
� Obtenir rapidement un INR<1,5
� Concentrés de complexes prothrombiniques ou CCP (auparavant appelés PPSB ) (Kanokad ® ou Octaplex®)� Posologies exprimées en unités de Facteur IX
� Seul à même d’avoir une action rapide
� Flacons de 250 ou 500 UI/IX, (10 ou 20 ml)
� Pic plasmatique obtenu en 10 minutes
� Demi-vie (du facteur VII) < demi-vie des AVK donc complément par administration de vitamine K +++
� Vitesse d’injection préconisée: 4 ml/min soit 10 à 15 minutes (données préliminaires: 4 minutes)
Un seul moyen
� Plasma frais congelé� Va nécessiter un délai (Goldstein, Stroke 2006)
� Groupage
� Commande
� Décongélation
� Représente un volume important
� Risque viral:� Non nul mais tend vers 0
Le plasma frais congelé
Non recommandé par HAS 2008(sauf en cas d’indisponibilité d’un CCP)
� Vitamine K:� Ampoules de 2 mg (0,1 ml)ou 10 mg (1ml), buvable (pipette permettant de délivrer 1, 2, 5 ou 10mg) ou injectable iv ou IM (pas de SC)
� Délai d’efficacité: 4 à 6 heures (iv) , plus lent per os.
� Posologie: 10 mg par voie orale ou iv lente
Le complément
Posologie� INR disponible (dans les 30-60 minutes qui suivent le diagnostic de l’hémorragie): dose selon RCP
� INR indisponible: 25 UI/kg (soit 1 ml/kg pour les CCP disponibles en France)
Monitorage biologique
• Contrôle INR 30 minutes après• Si > 1,5 :
• dose de secours selon RCP puis INR 6 à 8 h plus tard
• INR quotidien en période critique
Gestion de l’indication initiale d’anticoagulant
� Lors de l’hémorragie initiale: arrêt de toute anticoagulation
� Discuter arrêt définitif et délai de réintroduction
� Problème en urgence:� Pathologie thrombo-embolique veineuse datant de moins de 1 mois
� Discuter filtre cave temporaire
Antagonisation des AVK: les recos sont-elles suivies ?� Etude observationnelle, 44 services d’Urgence, 822 patients
avec hémorragies sous AVK dont 262 HIPS (32%)� Conforme aux recos= >20 UI/kg, Vit K>5 mg, < 8h
Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014
� Résultats:
44%
Réversion
conforme
Facteur indépendant de mortalité à 7 j:- Réversion non conforme: OR 3,23 [IC95: 1,53-6,79]
Conduite à tenir chez le patient sous AVK victime d’un traumatisme crânien
� Peu d’études
� HAS 2008:� Hospitalisation systématique 24 h
� TDM cérébral:� Immédiatement si signes neurologiques
� Dans un délai de 4 à 6 h (grade C)
� INR et CAT idem hémorragies spontanées
Héparine non fractionnée� Sous forme iv ou SC (Calciparine®)
� Protamine:� Ampoule de 10 ml (1000 u/ml)
� 1000 U pour 1000 UI d’héparine neutralisent 100% de l’activité anti-IIa et 50% de l’activité anti Xa
� Dose ajustée en fonction de la dose d’héparine administrée (1/2 vie 1 à 2 h)
� IVL
� Surveillance sur temps de thrombine
HBPM PM moyen Ratio anti Xa / anti IIa
Innohep® 6500 1,9
Fragmine® 6000 2,7
Fraxiparine® 4500 3,6
Lovenox® 4200 3,8
Héparine de bas poids moléculaire
Les HBPM sont une famille hétérogène
Héparine de bas poids moléculaire
� Protamine partiellement efficace
� Dose: selon délai par rapport à l’injection (abaques disponibles selon le type d’héparine; contacter le laboratoire d’hémostase )
� Surveillance activité anti Xa (mais risque hémorragique mal corrélé) et temps de thrombine
Fondaparinux (Arixtra®)� Pentasaccharide = activité anti-Xa sélective
� Demi-vie longue +++ (16-18h)
� Pas d’antidote
� Un test biologique non disponible en routine
� VIIactivé?� Efficace chez le volontaire sain (Bijsterveld N, Circulation 2002)
� Clinique ?
Alteplase (Actilyse®)� Risque d’hémorragie cérébrale:
� 6 – 10% dans la thrombolyse des AVC
� <1% dans la thrombolyse de l’IdM
� Demi-vie très courte : 5 min
� Intérêt d’un traitement substitutif ?� Plasma viro atténué
� Fibrinogène (si < 1g/l)
Anticoagulants oraux direct (AOD) (ex-NACO) (1)
� Dabigatran (PRADAXA®)� Anti thrombine direct (anti IIa), demi-vie 17h, élimination rénale, dialysable
� Risque hémorragique cérébral divisé par 3 (réduit de 66%) par rapport aux AVK
� Biologie: temps de thrombine (évalue la présence du médicament), ou dosage spécifique (laboratoires spécialisés)
� Rivaroxaban (XARELTO®), apixaban (ELIQUIS®), edoxaban� Anti Xa, demi-vie 7 à 11h
� Antidote en développement(facteur Xa recombinant)
� Risque hémorragique cérébral par rapport aux AVK réduit de :
� 40% pour rivaroxaban
� 60% pour apixaban
� Biologie: antiXa « adapté »
Anticoagulants oraux direct (AOD) (2)
AOD: différents médicaments pour différentes indications dans la FA
Verheugt FW, Lancet 2015
Les tests de laboratoires usuels sont affectés par les AOD, mais impropres à leur surveillance
Donc nécessité de tests spécifiques
AOD et risque cérébral: évidence expérimentale
� Modèle HIPS chez la souris: pas d’augmentation de taille de HIP chez des souris traitées par rivaroxaban à doses habituelles
� Nécessité d’augmenter les doses
Patient sous AOD: faut-il antagoniser ou la réanimation symptomatique suffit-elle, vu la demi-vie assez courte des AOD ?
HIP sous AOD: risque d’expansion ?
6 patients avec HIP sous AOD (5 rivaroxaban, 1 apixaban)Pas de réversionTDM à l’admission et H24
AkiyamaH, Plos One 2015
HIP sous AOD: risque d’expansion ?
Etude prospective, 38 centres allemands,6O patients avec HIP sous AOD
Résultats:- Expansion = 38% des patients- Devenir:
- Mortalité: 28%- Handicap sévère (mRS 3-5): 46%- Bonne évolution (mRS 0-2): 26%
-Inefficacité des CCP 50 U/kg administrés à 57% des patients
Purrucker JC, JAMA Neurol 2016
Zhou, Stroke 2011
CCP efficace à la dose de 50 UI/kg
Modèle de sourisHématome intracérébral (imagerie IRM)Par groupe: n=10
Modèles avec effet clinique
Zhou, Stroke 2013CCP efficace à la dose de 50 UI/kg (mais aussi VIIa et PFC)
Modèle de sourisHématome intracérébral
Idarucizumab :a specific antidote to dabigatran
• Monoclonal mouse antibody developed with high dabigatran binding affinity
• Monoclonal antibody then humanized and directly expressed as a Fab fragment in hamster cells
D e v e l o p m e n t
• Potent binding affinity ~350 times higher than binding of dabigatran to thrombin
• No procoagulant or anticoagulant effects expected
• Short half-life • Intravenous administration, immediate onset
of action
P r o p e r t i e s
• No Fc receptor binding• No endogenous targets
E x p e c t e d l o w r i s k o f a d v e r s e r e a c t i o n s
Idarucizumab: analyse intermédiaire de l’étude REVERSE-AD
Pollack CV, NEJM 2015
Etude prospective ouverte90 patients (age médian=77 ans):-groupe A (hémorragies), n=51-groupe B (réversion urgente), n=48
Normalisation des tests chez 88-98% des patientsEn quelques minutes
Idarucizumab: analyse intermédiaire
Pollack CV, NEJM 2015
Sur 35 patients du groupe A évaluables, l’hémostase a été restaurée après une durée médiane de 11,4 hSur 36 patients du groupe B opérés, hémostase considérée normale chez 33Thromboses (n=5): 3 veineuses, 2 artérielles, entre 2 et 26 j
Idarucizumab: ATU en France
AMM 2016
TCG sous dabigatran
� Homme 64 ans, chute de sa hauteur, GCS 7H+7
TCA: 40/33 secTQ: non calculableTT: >180/23 sec[Dabigatran]: 110 ng/ml
Praxbind: 5g
TCA: 29/33 secTQ: 13,9/2,6TT: 24/23 sec
TCG sous dabigatran
� Homme 64 ans, chute de sa hauteur, GCS 7H+7
TCA: 40/33 secTQ: non calculableTT: >180/23 sec[Dabigatran]: 110 ng/ml
Praxbind: 5g
TCA: 29/33 secTQ: 13,9/2,6TT: 24/23 sec
H+48
Andexanet: antidote anti-XaFacteurXa recombinant, sans activité biologique, avec une forte affinité pour les anti-Xa directs et fondaparinux
Etude volontaires sains sous apixaban et rivaroxaban
Andexanet vs placebo
Effet très rapide (qq minutes) mais transitoire: nécessité d’une administration continue
Siegal DM, NEJM 2015
Aripazine (PER 977)
� 3e antidote en cours de développement
� Se lie avec anti Xa directs et indirects (HBPM)
� Résultats publiés peu nombreux et seulement expérimentaux: réduit le saignement chez les animaux recevant tous les types d’AOD
� Clinique:?
Hématome intracérébral sous AOD
� Dabigatran
� Rivaroxaban, apixaban
� Idarucizumab, 5g en 2 injections de 2,5g en 15 minutes (conditions de l’ATU)
� En l’absence de l’antidote, FEIBA 30-50 UI/kg ou CCP 50 UI/kg
� FEIBA 30-50 UI/kg ou CCP 50 UI/kg
Godier A, JEPU 2016
Antiagrégants plaquettaires
� Médicaments:� Aspirine
� Thiénopyridines:� Clopidogrel (Plavix®)
� Prasugrel (Efient®)
� Ticagrelor (Brilique®)
Relation AAP et pronostic de l’HIP
Thompson B, 2010
25 études(9910 pts)
AAP et pronostic fonctionnel : NS
HIP et AAP: prise en charge
�Desmopressine ?? (MayerSA, Lancet 2005)
�Une seule solution: transfusion plaquettaire:� Dans tous les cas ?
� Seulement si chirurgie ?
HIP et AAP: intérêt de la transfusion plaquettaire (1)
� Controversé
� Etude rétrospective, monocentrique (Creutzfeldt C, 2009) :� 368 HIP/ 121 sous aspirine: 53 reçoivent transfusion plaquettes, 68 controle
� Aucun effet de la transfusion plaquettes ni sur mortalité, nisur pronostic neurologique
� Méta-analyse 7 études rétrospectives (Leong L, 2015): pas de bénéfice démontré
� Naidech AM 2012: étude ouverte (n=45)� Transfusion <12h: réduit le volume de l’hématome et améliore le pronostic à 6 mois
� Li X 2013: essai randomisé double aveugle (n=366)� Patients avec HIP opéré et répondeur à l’aspirine: réduction du volume post-op de l’hématome, et réduction mortalité
� Etude prospective en cours: PATCH (objectif 190 patients) (de Gans K, BMCNeurology, 2010)
HIP et AAP: intérêt de la transfusion plaquettaire (2)
HIP et plaquettes: recommandations
� AHA 2015: chez patient sous AAP, efficacité de la transfusion plaquettaire incertaine (IIb)
� NCCS 2015: transfusion plaquettes si neurochirurgie
HIP: neutralisation des thiénopyridines
� Pour clopidogrel et prasugrel:� Augmentation suggérée de posologies (travaux in vitro)
� Pour ticagrelor:� Aucune efficacité de la transfusion plaquettaire (concentration plasmatique importante, métabolite actif)
� Antidote en cours de développement
� Proposition: VIIa et antifibrinolytiques
Reprendre les anticoagulants ?
� D’abord prévenir la maladie thrombo-embolique (MTE):� Doses prophylactiques
� Ensuite restaurer le traitement de fond� Doses thérapeutiques
HIPS: Risque MTE
� TVP :� Fibrinogène marqué: 10%-50%
� Clinique: 2% (Gregory PC, 2003)
� EP:� 1,5 à 2% (Mayer S, 2005)
Recommandations prévention (1)
� CPI: efficace chez patient avec HIPS� Lacut K, 2005: étude randomisée (n=133):
� Jugement: TVP à l’écho-Doppler à J10:
� Contention seule: 16%
� CPI+contention: 4,7% RR:0,29(IC95:0,08-1,00)
� 68 HIPS, randomisés en 3 groupes pour prophylaxie TVP par HNF 5000x3 SC débuté à J2, J4 ou J10:
Recommandations prévention (2)
Boeer A, 1991, p466
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
J1O J4 J2
EP (Scinti Tc 99m)
Recommandations prévention MTE chez patient avec HIPS (3)
� Reco européenne 2006:� CPI
� HBPM: peut être considéré après 24h
� Reco US 2010 pour HIPS:� CPI
� HBPM, J1-J4
� Reco US 2012 pour MTE (9e ACCP)� HBPM, J2
� RFE 2010:� CPI
� HBPM, J2
Risque thrombotique à l’arrêt temporaire du traitement
� Prothèse valvulaire mécanique
� ACFA
� Embolie artérielle récente
� MTEV:� <1mois
� 1-3 mois
� récidivante
Risque thrombose en absence de traitement: 4%/anRisque d’arrêt des anticoagulants: modéré
Risque d’arrêt des anticoagulants: mineur sans ATCD d’AVC, modéré avec ATCD d’AVC
Risque d’arrêt des anticoagulants: modéré
Risque d’arrêt des anticoagulants: majeur +++
Risque d’arrêt des anticoagulants: important
D’après Kearon et Hirsch, NEJM 1997
Risque d’arrêt des anticoagulants: modéré
Reprise des anticoagulants après HIPS chez les porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (n=120)
Romualdi E , 2009
n=39
n=52
n=16
Chez les porteurs de valves mécaniques, l’arrêt des anticoagulants pendant 7-14 j est sur.
Reprise du traitement anticoagulant
� Prothèse valvulaire mécanique: reprise à 7 à 14 j
� ACFA: discuter arrêt selon cardiopathie sous jacente
� MTEV: � reprise à 7 à 14 j
� Si MTEV de durée < 1mois: discuter filtre cave (extractible)
HAS 2008
Conclusion
�Bénéfice-risque ++++