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Cancer Epigenetics Laboratory Cancer Epigenetics and Biology Program (PEBC)
(IDIBELL) Barcelona, Spain
Dra. María BerdascoAssociate [email protected]
Epigenética: decodificando el genoma. Implicaciones en cáncer.
14 Gener, 2015
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Bases celulares y molecularesdel cáncer
Part I
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1. Investigación Básica o Fundamental: contribuye alentendimiento de un proceso biológico (p.ej., establecer las bases molecularesalteradas en una célula tumoral).
2. Investigación Aplicada: aplica los conocimientos de lainvestigación básica en casos prácticos que beneficien a la sociedad(p.ej., protocolos de ensayos clínicos).
Objetivo Final: Ganar en la lucha contra el cáncer
Tipos de Investigación Científica
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Mas de 200 enfermedades distintas, dependiendo del tejido afectado Las cifras en España (registro AECC, año 2012). Uno de cada tres hombres y una de cada cuatro mujeres se verán afectados a lo largo de la vida. Incidencia: 129.000 nuevos casos/anuales Cáncer en hombres (año 2012): pulmón (16.859), colorrectal (7.703) y próstata (5.409). Cáncer en mujeres (año 2012): mama (5.939), colorrectal (5.631), pulmón (2.624).
Epidemiología del cáncerTumores sólidos Tumores líquidos
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Supervivencia del cáncer
‐ Factores INTRÍNSECOS
‐ Factores EXTRÍNSECOSdiagnóstico precozterapias efectivas
INVESTIGACIÓN CIENTIFICA
‐básica‐aplicada
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Causas del cáncer
No existen enfermedades, sino enfermos ……Estrés
Predisposición genética
Factores ambientales
Hábitos de vida
Agentes externos
Agentes químicos contaminantes
Radiación UV
Alcohol
Falta de ejercicio físico
Tabaco
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Qué es el cáncer
Para entender qué es el cáncer, antes debemos entender qué es la REGENENACIÓN
CELULAR
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Ejemplos de regeneración celular
Células epiteliales, sangrepelo
higadoneuronas
…la capacidad de regeneración difiere mucho
de un tejido a otro
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Crecimiento o proliferación celular
Nuestros tejidos se regeneran
porque nuestras células se dividen
Número de divisiones limitado
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Pérdida de control de la Proliferación Celular: Cáncer
Una célula tumoral se caracteriza por:‐Pérdida de su función normal (desdiferenciación)‐ aumenta la tasa de multiplicación (proliferación)
TUMOR PRIMARIO
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Invasión a múltiples órganos: Metástasis
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Tipos de metástasis
Diseminación linfática Diseminación hematológica
Diseminación trancelómica(peritoneal, pleural)
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Bases moleculares del cáncer: ADN
Nuestras células:‐Respiran‐Comen‐Crecen
‐Laten (cardiacas)‐Metabolizan azucares (páncreas)
‐‐etc.
Quién “dictamina” las funciones de una célula:
‐Material genético (motor)
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ATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGTAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCTAGCAAGTTCCAGTCCGATTATCGTTCAAGGTCAGGCTAA
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Genoma Humano, descifrando el gran libro de la vida
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Precio de secuenciación
Secuenciar el ADN de una persona costaba 75.000 euros en el 2011.
La tecnología actual cuesta entre 2.300 y 3.800 euros.
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(Epi)genética en la Salud y en la Enfermedad
Al igual que existen errorres de impresión en los textos literarios…
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(Epi)genética en la Salud y en la Enfermedad
… existen errores en la copia de nuestro material genético: MUTACION GENÉTICA
Célula normal
TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
Célula con “cambio genético”
TATCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
p.ej.: codifica para la proteína hemoglobina implicada en el transporte de oxígeno en los glóbulos rojos
En la ANEMIA FALCIFORME, se produce una anomalía en esta proteína, deficiencia de transporte de oxígeno
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Mutaciones congénitas (heredadas) y adquiridas
1. Mutaciones congénitas (o heredadas): nacemos con ellas porque el “error” genético se transmite de uno de los progenitoresEjemplos: espina bifida, hemofilia, sindrome Down,etc…
2. Mutaciones adquiridas: se producen por alteraciones genéticas durante nuestro desarrollo. ejemplo: cáncer
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Proyecto Genoma Humano
Dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadísimo
(en torno al 99,9%)
“Somos lo que nuestro ADN determina que seamos”
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“Somos lo que nuestro ADN determina que seamos”
La similitud entre el genoma humano y el del chimpancé (Pan troglodytes)
es del 98,77%.
La similitud entre el genoma humano y el del ratón (Mus musculus) es del
90 %.
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¿Por qué somos tan distintos si compartimos parte del genoma?
Porque nuestra maquinaria celular interpreta de distintas formas el mismo texto.
La clave es descifrar cómo se controla cada interpretación.
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ATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGTAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCTAGCAAGTTCCAGTCCGATTATCGTTCAAGGTCAGGCTAA
ATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGTAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCTAGCAAGTTCCAGTCCGATTATCGTTCAAGGTCAGGCTAA
ATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGTAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCTAGCAAGTTCCAGTCCGATTATCGTTCAAGGTCAGGCTAA
ATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGTAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
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TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGATCGTTCAAGGTCAGGCTAAATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGTAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
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TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCTAGCAAGTTCCAGTCCGATTATCGTTCAAGGTCAGGCTAA
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ATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAGTAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAACGTAG
TAGCAAGTTCCAGTCCGATTGCATCATCGTTCAAGGTCAGGCTAA
Cada célula humana contiene 3.000 millones de nucleótidos (“letras”) que colocados en secuencia, ocuparían
aproximadamente 2m de longitud
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ADN, el código de la vida
El diámetro medio de una célula
humana es de10 micras = 1 centésima parte de 1 mm
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Los mecanismos de compactación de la cromatina deben ser estables, pero no estáticos.
Estructura de la cromatina y mecanismos epigenéticos
![Page 25: Epigenética: decodificando el genoma. Implicaciones en cáncer. · Mas de 200 enfermedades distintas, dependiendo del tejido afectado Las cifras en España (registro AECC, año 2012)](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031402/5c2075f209d3f254418b6f9c/html5/thumbnails/25.jpg)
Cromatina y accesibilidad
Cromatina compacta
Cromatina inaccesible
Cromatina “dispersa”
Cromatina accesible
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Cromatina y accesibilidad
Cromatina compacta
Cromatina inaccesible
Cromatina “dispersa”
Cromatina accesible
EPIGENETICA
(del griego epi, en o sobre,y ‐genética)
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“The difference between genetics and epigenetics can probably be compared tothe difference between writing and reading a book. Once a book is written, thetext (the genes or DNA: stored information) will be the same in all the copiesdistributed to the interested audience. However, each individual reader of a givenbook may interpret the story slightly differently, with varying emotions andprojections as they continue to unfold the chapters. In a very similar manner,epigenetics would allow different interpretations of a fixed template (the book orgenetic code) and result in different read‐outs, dependent upon the variableconditions under which this template is interrogated.”
A Comparison …
Thomas Jenuwein (Vienna, Austria)
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Diferencias epigenéticas explican la diferencias en gemelos monocigóticos
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Diferencias epigenéticas explican la diversidad de tejidos
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Existen cambios epigenéticos asociados al envejecimiento
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Epigenetic players
Part II
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The structural adaptation of chromosomal regions so as toregister, signal or perpetuate altered activity states.
Adrian Bird, Nature 447(2007)
Epigenetic players
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DNA methylation occurs naturally and is necessary for normal development both in plants and animals
1. Global changes during development
2. Control of gene expression
3. Tissue-specific gene repression
4. X chromosome inactivation (in animals)
5. Genomic Imprinting
6. Defense against tranposons, transgenes and other exogenous genes
DNA methylation functionsThe five nucleotide bases of human DNA
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Histones: from structural proteins to chromatin regulators
Per octamer•Acetylation•Methylation
•Phosphorylation•Ubiquitination
K Lysine methylation
R Arginine methylation
K Lysine acetylation/methylation
K Lysine acetylation
S Serine phosphorylation
K Lysine ubiquitination
T Threonine phosphorylation
H3
H4
NŠARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAP--K
NŠSGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRDNIQGIT1 3 5 8 12 16 20
2 4 189 10 14 17 23 26 27 28K--K--T--K79
S--K--K--K--R79
115 118 122
92
3 11
47 59 77
28
H2BH2A
UbUb
NŠSGRGKQGGKARAKAK S--S--KKQAKTVAKKSGKKPAPASKAPEPŠN
K--K--KYTSSKŠCCŠKGKAKHHSETK119 120
1 5 9 121520 513 15K36
K99
14K43
K85 --R99
232436 32
116108
78 known modifications~3.8 x 10146 possible combinations
Proline isomeritation (Kouzarides, Cell (2006)
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Non‐ coding RNAS in cancer: exciting times lie ahead for us
Esteller M. (2011) Nat Rev Genet. 12(12):861‐74
TYPES ON ncRNAs
SHORT ncRNAs•miRNAs 19‐24 bp•piRNAs 26‐31 bp•tiRNAs 17‐18 bp
MID‐SIZE ncRNAs•snoRNAs 60‐300 bp•PASRs 22‐200 bp•TSSa‐RNAs 20‐90 bp•PROMPTs <200 bp
LONG ncRNAs•lincRNAs >200 bp•T‐UCRs >200 bp•others >200 bp
… 70% of the human genome are transcribed, but only 2% encode for proteins!
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Part III
What influences Epigenetics?
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Epigenetic biomarkers of aging ???
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Diet: Natural compounds that can influence our epigenome
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Aging
Diet
Disease
Infections
Xenobiotics
Hormones
others
Our epigenetic landscape is influenced by our environment
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Part IV
Applications of epigenetic studies
-Differentiation and development-Evolution-Diseases
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Regenerative Medicine: Processing of lipoaspirate and isolation of adipose‐ derived stem cells (hASCs)
LIPOASPIRATEwash
Centrifugation, collagenase digest and
plating
ADIPOSE‐ DERIVED STEM CELLS
Stem cell colony Fibroblast‐ like stem cells
Work at Granada University: Dra Aranega’s group
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In vitro induction of differentiation of MSCs
MESENCHYMAL STEM CELLS (FROM ADULT FAT TISSUE)
In vitro induction of DIFFERENTIATED CELLS
MIOCYTES OSTEOCYTES
CD73+CD90+ CD105+
CD45‐CD34‐CD133‐
Ab: actin Alizarin red
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Stem Cell Research in Regenerative Medicine:how do you see the bottle?
HALF FULL
HALF EMPTY
DEMONSTRATE EFFICACY: ‐ Evaluate integration into host tissue‐ Obtention of pure cultures of specificcell types
DEMONSTRATE SAFETY:‐ Absence of tumor formation‐ Absence of transmissions of infectiousagents
TEST METHODS TO PREVENT REJECTION
AVAILABILITY‐ Easy to harvest for almost of cells types. ‐ Optimized methods for stem cell culture
FLEXIBILITY.‐ Appear to have the potential to make multiple cell types
In adult stem cells: No harm done to the donor. Reduced immunogenity.
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Stem Cell Research inRegenerative Medicine:
HALF FULL
HALF EMPTY
IN A CLINICAL SETTING, CAUTION SHOULD BE EXERTED PRIOR TO EMPLOYING hASCS OR ITS DERIVATIVES IN MEDICINE REGENERATIVE BY APPLYING
APPROPRIATE TESTS TO ENSURE INTEGRITY OF THE GENOME
AND EPIGENOME
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Consideraciones prácticas en clonación o en medicina regenerativa
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DNA methylation differences are present in distinct human populations
Heyn et al., (2013) Genome Res. 23(9):1363‐72.
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Part V
Epigenetic in Health …
but also in Disease
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Human diseases due to epigenetics defects
… among others
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Profile of promoter hypermethylation of the CpG island of tumor‐suppressor genes in human cancer
Esteller M. (2008) N Engl J Med 358:1148‐59
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Part IV
Epigenetic management of cancerDiagnosis/prognosisPharmacoepigenetics
Therapy
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Epigenetic management of cancer: an example of traslational research
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DNA methylomes for 1,628 human samples
Carcinomas of Unknown OriginFernández et al. (2012) Genome Res 22(2):407‐19
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Part IV
Epigenetic management of cancerDiagnosis/prognosis
PharmacoepigeneticsTherapy
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Epigenetic inactivation of MGMT in human cancer
Esteller et al., (2000) N Eng J Med 343(19):1350‐4Esteller and Herman (2004) Oncogene. 2004 Jan 8;23(1):1‐8
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Part IV
Epigenetic management of cancerDiagnosis/prognosisPharmacoepigenetics
Pharmacological Therapy
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Epigenetic targets in cancer therapy
Alteraciones Epigenéticas
Mutaciones genéticas
FoodDrugAdministration
Potencial reversible
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Epigenetic Drugs
Preclinical Stage Clinical Stage
Histone methylation and demethylation inhibitors
Sirtuin inhibitors and activators
microRNA related compounds
DNA DEMETHYLATING AGENTS
Histone deacetylase inhibitors
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Fases de un ensayo clínico farmacológico
Ensayos pre‐clínicos
‐CULTIVOS CELULARES‐ÓRGANOS AISLADOS‐ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN
Ensayos clínicos
Fase I Fase II Fase III Fase IV
‐ HUMANOS
Adultos jóvenes ysanos, generalmentevarones (n<100).
Establecer el rangoseguro de dosificación.
TOXICIDADPacientes con laenfermedad (n=100‐200).
Dos grupos: control (conlos mejores medicamentosya existentes o placebo);problema (nueva molécula).
Establecer la relacióneficaciaterapeútica/toxicidad; lasdosis óptimas de aplicacióny los limites de variación enla respuesta.
VENTANA TERAPEUTICA
Grupos heterogéneoamplio (muchos pacientes,médicos y clínicas).
Verificar la eficacia deltratamiento.
Mejor perspectiva de larelación entre seguridad yeficacia.
VERIFICACIÓN
Farmacovigilancia trasla comercialización delfármaco.
Valorar efectosadversos a largo plazo(toxicidad, efectossecundarios,etc)
Valorar efectospositivos sobre otraspatologías Aplicacionesno previstas.
SEGUIMIENTO
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Part V
Presente y Futuro en el tratamiento del cáncer.
Hacia la Medicina Personalizada
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Fármacos “inespecíficos”
EFECTOS SECUNDARIOS:
muchos de los fármacos que se emplean en quimioterapia también actúan sobre las células normales.
En especial, en aquellas células que presentan tasas de renovación celular elevada (p.ej., mucosas o pelo).
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Quimioresistencia adquirida
RECIDIVA
HETEROGENEIDAD CELULAR
….. Uso de terapias combinadas
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Microdisección
Paciente
Biopsia
Presente‐Futuro. Medicina Personalizada.
Perfiles GenéticosPerfiles Epigenéticos
Perfiles proteómicos
Análisis bioinformáticoAnálisis clinico‐patológico
Administración de la TERAPIA MÁS IDÓNEA para cada paciente en
función de su INDIVIDUALIDADquímica y genética
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Presente‐Futuro. Terapias dirigidas: anticuerpos monoclonales.
•El HER2/Neu está amplificado en un 20‐30% de las pacientes con cáncer demama. Se asocia a evolución desfavorable y metástasis. Trastuzumab es unanticuerpo específico que se dirige contra estos marcadores presentes en lascélulas tumorales y que ha demostrado aumentar la supervivencia de laspacientes.
•Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)situados en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividadbiológica del VEGF se reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, seinhibe el crecimiento del tumor. Se aplica en cáncer colorrectal.
•Mas del 80 % de los canceres de colon y alrededor del 90% de los de cabeza ycuello tienen el antígeno EGFR en la superficie de sus células, un receptor delfactor de crecimiento epidérmico. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quebloquea este receptor y el crecimiento del tumor se enlentece.
Premio Príncipe de Asturias 2012
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Presente‐Futuro. Ejemplos de Terapias dirigidas
Un 16% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tienenmutaciones genéticas en EGFR. El tratamiento con la tirosin quinasaerlotinib presentan un ratio de respuesta del 70% en pacientes conEGFR mutado, frente al 30% alcanzado por la quimioterapiaconvencional.
Mutaciones de BRAF se encuentran en un 60% de los melanomasmetastásicos. En estos, se produce una respuesta al fármacoVemurafenib.
FARMACOGENÉTICA: utilizar los datos genéticos del paciente para predecir la respuesta a un tratamiento
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DIAGNOSIS
Tomografía axial computarizada(TAC)
RADIOTERAPIA
Radioterapia dirigida por imagen (IGRT)
CIRUGIA
Desarrollo de herramientas quirúrgicas más precisas
Avances tecnológicos
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Estado actual
… podemos hablar de grandes progresos en los últimas décadas que se reflejan en las tasas de supervivencia
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Cancer Epigenetics Group at PEBC
Group LeaderManel Esteller
Associate ResearchersMaría BerdascoSonia GuilDori HuertasEsteban Fernando Setién
Post‐doctoral staffJesús MéndezSilvia BarcelóCarolina De la TorrePaula LopezOlafur StefanssonHolger HeynGeert van TeteringAngel DíazAnna MartinezAnna Portela
Graduate StudentsJulia LizFrancisco Javier Carmona Alexia MartinezVanesa NogalesMiguel VizosoHumberto FerreiraPaolo Petazzi
TechniciansSebastián MoránCarmen CasalCatia MoutinhoCarles ArribasLaura RoaOlga JorgeSergi SayolsMiguel LopezElisabet CañeteMarta Soler
Manuel RodriguezYutaka HashimotoEnrique VidalAntonio GómezJuan SandovalAna Belén CrujeirasMauricio SáezMaria Veronica Davalos
Karolina SzczesnaCarmen AnadónJoao RamalhoLaia SimoRaquel BoquéJose Vicente Sanchez
Gracias por vuestra atención!!!