Periodični izveštaj o bezbednosti leka i
Dodatak ekspertskom izveštaju o kliničkim podacima
Stevan Agbaba, mr ph.
Jelena Dmitrović, mr ph.
Nacionalni centar za farmakovigilancu, ALIMS
Osnovi farmakovigilance za nosioce dozvole za lek
14.10.2021.
Regulatorni okvir
• Directive 2001/83/EC
• Regulation (EC) 726/2004
• Commission Implementing Regulation(EU) 520/2012
smernice za PSUR:
• GVP Module VII – Periodic safety update report
• Explanatory Note to GVP Module VII
• ICH guideline E2C (R2) on periodic benefit-risk evaluation report (PBRER)
smernice za ACO:
• Guideline on the processing of renewals in the centralised procedure
• CMDh Best Practice Guide on the processing of renewals in the Mutual
Recognition and Decentralised Procedures
Regulatorni okvir
• Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (Sl. glasnik RS, br.
30/2010, 107/12, 105/17, 11/2017)
• Pravilnik o načinu prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih
reakcija na lekove (Sl. glasnik RS, br. 64/2011, 75/2017, 82/2017)
• Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao i načinu dobijanja
dozvole za stavljanje leka u promet (Sl. glasnik RS, br. 30/2012, br.
72/2018, br. 94/2018)
Uputstvo za dostavljanje podnesaka iz oblasti farmakovigilance nalazi se u okviru
Obaveštenja o načinu dostavljanja podneska iz oblasti farmakovigilance (verzija
1.0/2020).
Periodični izveštaj o bezbednosti leka (Periodic Safety Update Report, PSUR) je dokument
koji sadrži sveobuhvatne informacije o bezbednosti leka koje su prikupljene u propisanom
vremenskom periodu nakon stavljanja leka u promet, radi periodične procene
bezbednosti leka.
Nosilac dozvole za lek dostavlja Agenciji PSUR dokument:
• redovnom dinamikom (periodičnost i rokovi koje određuje Agencija prilikom
izdavanja, odnosno obnove dozvole za lek – navedeni u Obaveštenju klijentu)
• na zahtev Agencije
PSUR se može dostavljati i u formi PBRER dokumenta, čiji su format i sadržaj u skladu sa
Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Modul VII - Periodic safety update
report i ICH Guideline E2C (R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER).
Periodični izveštaj o bezbednosti leka
Dostavljanje PSUR dokumenta tzv. redovnom dinamikom
• na svakih 6 meseci prve dve godine nakon stavljanja leka u promet, potom 1 godišnje u
naredne dve godine, a zatim na svake 3 godine
• usaglašavanje sa EURD listom (List of Union reference dates and frequency of
submission of PSURs) – dostupna na sajtu EMA
(https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-
authorisation/pharmacovigilance/periodic-safety-update-reports-psurs)
• u slučaju da se aktivna supstanca / kombinacija aktivnih supstanci ne nalazi na EURD
listi, usaglašavanje sa nekom od procedura (DC/MR) u Evropskoj uniji ili sa zemljom
proizvođača leka, u cilju harmonizacije i na osnovu procene bezbednosnog profila leka
Dostavljanje redovnom dinamikom
Lista referentnih datuma Evropske unije
(List of Union reference dates and frequency of submission of PSURs)
• lista periodičnosti i rokova dostavljanja PSUR dokumenata u EU za aktivne supstance /
kombinacije aktivnih supstanci
• dostupna na sajtu EMA (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-
authorisation/pharmacovigilance/periodic-safety-update-reports-psurs)
• ažurira se svakog meseca
• izmene stupaju na snagu 6 meseci nakon objavljivanja
Dostavljanje redovnom dinamikom
Predmet NCF-5: PSUR – sadržaj dokumentacije
� podnesak se predaje preko pisarnice ALIMS-a i sadrži:
– PSUR (isključivo u elektronskoj verziji)
– propratno pismo (naslovljeno na Nacionalni centar za farmakovigilancu)
– poslednju verziju RMP-a (ukoliko se za dati lek zahteva RMP)
– dokaz o orphan statusu leka (ukoliko je primenjivo)
Propratno pismo
Propratno pismo
Ukoliko lek ima orphan status, obavezno označiti na propratnom pismu i
dostaviti dokaz o orphan statusu leka.
Propratno pismo
Predmet NCF-5: PSUR – način dostavljanja
Moguća su tri načina dostavljanja podnesaka (NDP), opadajućim prioritetom:
• NDP-1: i-mejl koji u prilogu sadrži popunjen odgovarajući obrazac
predmeta i dokumentaciju (veličine do 10 Mb)
• NDP-2: i-mejl koji u prilogu sadrži popunjen odgovarajući obrazac
predmeta, a u telu sadrži odgovarajući link drajva koji je namenjen za
preuzimanje dokumentacije (veličine preko 10 MB)
• NDP-3: putem pošte ili kurirske službe
Jedan podnesak treba dostaviti na jedan od načina.
Dostavljanja redovnom dinamikom
Predmet NCF-5: PSUR (NDP-1 i NDP-2)
• i-mejl šalje isključivo RS QPPV ili RS DQPPV
• i-mejl adresa ALIMS pisarnice: [email protected]
• jednim i-mejlom dostavlja se isključivo jedan predmet
• subject i-mejla: NCF5 – PSUR – <RS MAH> - <Lek>
• body i-mejla: odgovarajući podaci iz obrasca propratnog pisma za dati
predmet NCF-5 (u slučaju NDP-2, navodi se odgovarajući link za drajv za
preuzimanje dokumenata i dodatna uputstva ukoliko su potrebna)
Dostavljanje putem i-mejla
Predmet NCF-5: PSUR (NDP-1 i NDP-2)
• cc i-mejla: [email protected], [email protected]
(ukoliko je za opciju NDP-2 potrebno unapred autorizovati i-mejl adrese
koje mogu da pristupe drajvu za preuzimanje dokumenata, uz prethodno
navedene, dodati i sledeće adrese: [email protected],
• u prilogu svakog i-mejla (bilo NDP-1, bilo NDP-2) nalazi se popunjen
odgovarajući obrazac za Predmet NCF-5: PSUR
Dostavljanje putem i-mejla
Predmet NCF-5: PSUR (NDP-1 i NDP-2)
Sa i-mejl adrese ALIMS pisarnice ([email protected]) u odgovoru na poslati i-
mejl, šalje se:
• delovodni broj zavođenja Predmeta NCF-5: PSUR iz i-mejla
• potvrda o prijemu
• profaktura
Za sva pitanja oko prijema i zavođenja, potvrda o prijemu i profaktura za
Predmeta NCF-5: PSUR, obratite se ALIMS pisarnici.
Notifikacija o prijemu putem i-mejla
Predmet NCF-5: PSUR (NDP-1 i NDP-2)
U slučaju NDP-2, ALIMS (CHL-NCF) neće rutinski za svaki predmet NCF-5:
PSUR potvrđivati preuzimanje dokumenata sa drajva, već će kontaktirati
pošiljaoca ukoliko bude određenih problema
• preuzimanje dokumenata sa drajva obavljaju isključivo zaposleni NCF-a
Ukoliko dođe do određenih propusta pri dostavljanju, ALIMS (CHL-NCF) će
kontaktiraće RS MAH-a (RS QPPV-a) i zatražiti ispravljeno dostavljanje.
Notifikacija o prijemu putem i-mejla
Jedan PSUR dokument predstavlja jedan Predmet NCF-5: PSUR
Nakon što nosilac dozvole za lek izmiri finansijske obaveze u skladu sa
važećom tarifom za datu uslugu, ALIMS pristupa obradi dostavljenog
dokumenta i izdaje odgovarajuću potvrdu o administrativnoj obradi PSUR-a.
Lek koji ima orphan status oslobođen je plaćanja date usluge.
Administrativna obrada PSUR-a
Evolucija PSUR dokumenta
1995. 1996. 2001. 2003.
CIOMS II CIOMS III ICH E2C CIOMS V ICH E2C Add
1992.
Vol.9
2004.
Vol.9A
2008.
EU Good Pharmacovigilance
Practices (GVP modul VII), ICH
E2C (R2)
2012.
Nekad i sad
Addendum to the Clinical Overview - ACO
EU zahtevi koji definišu sadržaj ACO dokumenta i zahteve za njegovo
dostavljanje:
� Guideline on the processing of renewals in the centralised procedure
� CMDh Best practice guide on the processing of renewals in the mutual
recognition and decentralised procedures
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Usklađivanje sa EU zahtevima
�Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao i načinu dobijanja
dozvole za stavljanje leka u promet („Službeni glasnik RS“, br. 30 od 10.
aprila 2012, 72 od 28. septembra 2018, 94 od 7.decembra 2018)
Addendum to the Clinical Overview - ACO
• Modul 2, tačka 2.5
Dodatak ekspertskom izveštaju o kliničkim podacima je dokument koji
upućuje na trenutni odnos korist/rizik na osnovu podataka iz Periodičnog
izveštaja o bezbednosti (PSUR) i podataka o odnosu bezbednosti i
efikasnosti prikupljenih posle izdavanja dozvole, odnosno od poslednje
obnove dozvole ili bilo koje nove dostupne informacije, zaključno sa 90-
tim danom pre roka propisanog za podnošenje zahteva za obnovu
dozvole.
Addendum to the Clinical Overview - ACO
• Period izveštavanja ACO dokumenta ne može biti kraći od 4 godine i 3
meseca, od datuma poslednjeg rešenja.
• ACO treba da bude izrađen i potpisan od strane eksperta za kliničke
podatke ili osobe odgovorne za farmakovigilancu (QPPV) uz priložen CV
• ACO treba da sardži globalne podatke o leku, odnosno zbirne podatke iz
svih zemalja u kojima je lek registrovan.
Addendum to the Clinical Overview - ACO
ACO treba da sadrži sledeće podatke koji su definisani članom 85.
Pravilnika:
� podatke o sprovedenim nadzorima sistema farmakovigilance
� podatke o statusu dozvola u svetu
� podatke o preduzetim merama iz bezbednosnih razloga posle
dobijanja dozvole, odnosno od poslednje obnove dozvole, zaključno
sa 90-tim danom pre roka propisanog za podnošenje zahteva za
obnovu (period izveštavanja)
� značajne izmene referentnog dokumenta o leku, odnosno sažetka
karakterisitka leka (SmPC) tokom perioda izveštavanja
nastavak
Addendum to the Clinical Overview - ACO
ACO treba da sadrži sledeće podatke koji su definisani članom 85.
Pravilnika:
�podatke o procenjenoj izloženosti ispitanika leku u kliničkim
ispitivanjima i pacijenata leku u prometu
�podatke u sažetim zbirnim tabelarnim prikazima (summary
tabulation): tabelarni prikaz ozbiljnih neželjenih događaja iz kliničkih
ispitivanja i tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek zabeleženih iz
postmarketinških izvora
�sažetke značajnih saznanja o bezbednosti i efikasnosti primene leka iz
intervencijskih i neintervencijskih kliničkih ispitivanja
nastavak
Addendum to the Clinical Overview - ACO
ACO treba da sadrži sledeće podatke koji su definisani članom 85.
Pravilnika:
� detaljan pregled bezbednosnih signala za izveštajni period
� podaci iz literature
� procenu signala i rizika koja sadrži sažeti zbirni prikaz informacija
značajnih za bezbednu primenu leka, procenu i karakterizaciju rizika,
kao i efikasnost mera minimizacije rizika za period izveštavanja
� procenu koristi koja sadrži sažeti zbirni prikaz informacija o
efikasnosti leka, uključujući informacije o nedostatku efikasnosti za
period izveštavanja
nastavak
Addendum to the Clinical Overview - ACO
ACO treba da sadrži sledeće podatke koji su definisani članom 85.
Pravilnika:
� procenu odnosa koristi i rizika primene leka za odobrenu indikaciju
� poslednje dostupne informacije koje sadrže potencijalno važna
saznanja o bezbednosti i efikasnosti leka koje su postale dostupne
nakon datuma zaključenja podataka, odnosno tokom pripreme
izveštaja.
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Podacima iznetim u ACO dokumentu autor potvrđuje sledeće :
• da nema novih pretkliničkih ili kliničkih podataka koji bi doveli do
promene ili do nove procene odnosa koristi i rizika leka
• da se nakon perioda od 5 godina može sa sigurnošću izdati dozvola na
neograničeno vreme ili dostaviti podatke o predloženim ili preduzetim
merama o bezbednosti primene leka
• da će Agencija biti obaveštena o svakom dodatnom podatku
značajnom za procenu odnosa koristi i rizika
• da su informacije o proizvodu u skladu sa sadašnjim naučnim znanjem,
uključujući zaključke i preporuke objavljene na internet stranicama
Evropske agencije za lekove (EMA)
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Iskustva iz prakse:
�nepotpuni podaci o registracionom statusu leka
•slučaj 1: diskrepancija između dokumenta World wide registration
status (Modul 1, administrativni podaci) u kome su navedene sve zemlje
u kojima je lek registrovan i podataka iz ACO u kome se navodi samo
registracioni status leka lokalnog nosioca dozvole.
•slučaj 2: pregledom celokupne dokumentacije se može zaključiti da je
lek registrovan npr. DC procedurom ili MR procedurom, ali u samom
ACO dokumentu to nije navedeno.
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Iskustva iz prakse:
�nepotpuni podaci o merama sprovedenim iz
bezbednosnih razloga
U ACO dokumentu je navedeno da tokom perioda izveštavanja nije bilo
sprovođenja mera iz bezbednosnih razloga, međutim:
•slučaj 1: utvrđeno da za predmetni INN postoji odluka PRAC-a i/ili
zaključci doneti nakon PSUSA procedure ili referral procedure kojima je
došlo do izmena bezbednosnih informacija o leku. Ovi podaci moraju
biti prikazani u pomenutoj tački i podnet zahtev za odobrenje varijacije
kojom se implementira ishod date procedure.
•slučaj 2: pregledom dokumentacije utvrđene su izmene SmPC/PIL
dokumenata u skladu sa npr. referral procedurom za koje je nosilac
dozvole podneo zahtev za odobrenje varijacije, a nije je naveo podatke u
odgovarajućem delu ACO dokumenta
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Iskustva iz prakse:
�nedostavljanje referentnog dokumenta kompanije o leku
Referentni dokument kompanije o leku (najčešći format Company Core
Data Sheet, CCDS) treba da bude dostavljen kao Annex dokumenta ACO
sa obeleženim svim izmenama u odnosu na verziju odobrenu na kraju
prethodnog izveštajnog perioda i uz navođenje razloga nastalih izmena.
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Iskustva iz prakse:
� ACO treba da sadrži globalne
podatke o leku
primer
Ukoliko je lek registovan nekom od
procedura u EU: CP, DCP ili MRP,
dostavljeni ACO dokument mora da sadrži
sveobuhvatne EU podatke o leku, ne samo
podatke o leku iz Srbije.
Addendum to the Clinical Overview - ACO
Iskustva iz prakse:
� redovno ažuriranje informacija o leku
Nosilac dozvole je dužan da prati bezbednosni profil leka i da u slučaju
novih bezbednosnih informacija, prijavi ALIMS-u odgovarajući zahtev za
odobrenje varijacije dozvole za lek.
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije