periodičniizveštajo bezbednostilekai dodatak ekspertskom

Periodični izveštaj o bezbednosti leka i

Dodatak ekspertskom izveštaju o kliničkim podacima

Stevan Agbaba, mr ph.

Jelena Dmitrović, mr ph.

Nacionalni centar za farmakovigilancu, ALIMS

Osnovi farmakovigilance za nosioce dozvole za lek

14.10.2021.

Regulatorni okvir

• Directive 2001/83/EC

• Regulation (EC) 726/2004

• Commission Implementing Regulation(EU) 520/2012

smernice za PSUR:

• GVP Module VII – Periodic safety update report

• Explanatory Note to GVP Module VII

• ICH guideline E2C (R2) on periodic benefit-risk evaluation report (PBRER)

smernice za ACO:

• Guideline on the processing of renewals in the centralised procedure

• CMDh Best Practice Guide on the processing of renewals in the Mutual

Recognition and Decentralised Procedures

Regulatorni okvir

• Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (Sl. glasnik RS, br.

30/2010, 107/12, 105/17, 11/2017)

• Pravilnik o načinu prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih

reakcija na lekove (Sl. glasnik RS, br. 64/2011, 75/2017, 82/2017)

• Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao i načinu dobijanja

dozvole za stavljanje leka u promet (Sl. glasnik RS, br. 30/2012, br.

72/2018, br. 94/2018)

Uputstvo za dostavljanje podnesaka iz oblasti farmakovigilance nalazi se u okviru

Obaveštenja o načinu dostavljanja podneska iz oblasti farmakovigilance (verzija

1.0/2020).

Periodični izveštaj o bezbednosti leka (Periodic Safety Update Report, PSUR) je dokument

koji sadrži sveobuhvatne informacije o bezbednosti leka koje su prikupljene u propisanom

vremenskom periodu nakon stavljanja leka u promet, radi periodične procene

bezbednosti leka.

Nosilac dozvole za lek dostavlja Agenciji PSUR dokument:

• redovnom dinamikom (periodičnost i rokovi koje određuje Agencija prilikom

izdavanja, odnosno obnove dozvole za lek – navedeni u Obaveštenju klijentu)

• na zahtev Agencije

PSUR se može dostavljati i u formi PBRER dokumenta, čiji su format i sadržaj u skladu sa

Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Modul VII - Periodic safety update

report i ICH Guideline E2C (R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER).

Periodični izveštaj o bezbednosti leka

Dostavljanje PSUR dokumenta tzv. redovnom dinamikom

• na svakih 6 meseci prve dve godine nakon stavljanja leka u promet, potom 1 godišnje u

naredne dve godine, a zatim na svake 3 godine

• usaglašavanje sa EURD listom (List of Union reference dates and frequency of

submission of PSURs) – dostupna na sajtu EMA

(https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-

authorisation/pharmacovigilance/periodic-safety-update-reports-psurs)

• u slučaju da se aktivna supstanca / kombinacija aktivnih supstanci ne nalazi na EURD

listi, usaglašavanje sa nekom od procedura (DC/MR) u Evropskoj uniji ili sa zemljom

proizvođača leka, u cilju harmonizacije i na osnovu procene bezbednosnog profila leka

Dostavljanje redovnom dinamikom

Lista referentnih datuma Evropske unije

(List of Union reference dates and frequency of submission of PSURs)

• lista periodičnosti i rokova dostavljanja PSUR dokumenata u EU za aktivne supstance /

kombinacije aktivnih supstanci

• dostupna na sajtu EMA (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-

authorisation/pharmacovigilance/periodic-safety-update-reports-psurs)

• ažurira se svakog meseca

• izmene stupaju na snagu 6 meseci nakon objavljivanja

Dostavljanje redovnom dinamikom

Predmet NCF-5: PSUR – sadržaj dokumentacije

� podnesak se predaje preko pisarnice ALIMS-a i sadrži:

– PSUR (isključivo u elektronskoj verziji)

– propratno pismo (naslovljeno na Nacionalni centar za farmakovigilancu)

– poslednju verziju RMP-a (ukoliko se za dati lek zahteva RMP)

– dokaz o orphan statusu leka (ukoliko je primenjivo)

Propratno pismo

Propratno pismo

Ukoliko lek ima orphan status, obavezno označiti na propratnom pismu i

dostaviti dokaz o orphan statusu leka.

Propratno pismo

Predmet NCF-5: PSUR – način dostavljanja

Moguća su tri načina dostavljanja podnesaka (NDP), opadajućim prioritetom:

• NDP-1: i-mejl koji u prilogu sadrži popunjen odgovarajući obrazac

predmeta i dokumentaciju (veličine do 10 Mb)

• NDP-2: i-mejl koji u prilogu sadrži popunjen odgovarajući obrazac

predmeta, a u telu sadrži odgovarajući link drajva koji je namenjen za

preuzimanje dokumentacije (veličine preko 10 MB)

• NDP-3: putem pošte ili kurirske službe

Jedan podnesak treba dostaviti na jedan od načina.

Dostavljanja redovnom dinamikom

Predmet NCF-5: PSUR (NDP-1 i NDP-2)

• i-mejl šalje isključivo RS QPPV ili RS DQPPV

• i-mejl adresa ALIMS pisarnice: [email protected]

• jednim i-mejlom dostavlja se isključivo jedan predmet

• subject i-mejla: NCF5 – PSUR – <RS MAH> - <Lek>

• body i-mejla: odgovarajući podaci iz obrasca propratnog pisma za dati

predmet NCF-5 (u slučaju NDP-2, navodi se odgovarajući link za drajv za

preuzimanje dokumenata i dodatna uputstva ukoliko su potrebna)

Dostavljanje putem i-mejla


• cc i-mejla: [email protected], [email protected]

(ukoliko je za opciju NDP-2 potrebno unapred autorizovati i-mejl adrese

koje mogu da pristupe drajvu za preuzimanje dokumenata, uz prethodno

navedene, dodati i sledeće adrese: [email protected],

[email protected])

• u prilogu svakog i-mejla (bilo NDP-1, bilo NDP-2) nalazi se popunjen

odgovarajući obrazac za Predmet NCF-5: PSUR

Dostavljanje putem i-mejla


Sa i-mejl adrese ALIMS pisarnice ([email protected]) u odgovoru na poslati i-

mejl, šalje se:

• delovodni broj zavođenja Predmeta NCF-5: PSUR iz i-mejla

• potvrda o prijemu

• profaktura

Za sva pitanja oko prijema i zavođenja, potvrda o prijemu i profaktura za

Predmeta NCF-5: PSUR, obratite se ALIMS pisarnici.

Notifikacija o prijemu putem i-mejla


U slučaju NDP-2, ALIMS (CHL-NCF) neće rutinski za svaki predmet NCF-5:

PSUR potvrđivati preuzimanje dokumenata sa drajva, već će kontaktirati

pošiljaoca ukoliko bude određenih problema

• preuzimanje dokumenata sa drajva obavljaju isključivo zaposleni NCF-a

Ukoliko dođe do određenih propusta pri dostavljanju, ALIMS (CHL-NCF) će

kontaktiraće RS MAH-a (RS QPPV-a) i zatražiti ispravljeno dostavljanje.

Notifikacija o prijemu putem i-mejla

Jedan PSUR dokument predstavlja jedan Predmet NCF-5: PSUR

Nakon što nosilac dozvole za lek izmiri finansijske obaveze u skladu sa

važećom tarifom za datu uslugu, ALIMS pristupa obradi dostavljenog

dokumenta i izdaje odgovarajuću potvrdu o administrativnoj obradi PSUR-a.

Lek koji ima orphan status oslobođen je plaćanja date usluge.

Administrativna obrada PSUR-a

Evolucija PSUR dokumenta

1995. 1996. 2001. 2003.

CIOMS II CIOMS III ICH E2C CIOMS V ICH E2C Add

1992.

Vol.9

2004.

Vol.9A

2008.

EU Good Pharmacovigilance

Practices (GVP modul VII), ICH

E2C (R2)

2012.

Nekad i sad

Addendum to the Clinical Overview - ACO

EU zahtevi koji definišu sadržaj ACO dokumenta i zahteve za njegovo

dostavljanje:

� Guideline on the processing of renewals in the centralised procedure

� CMDh Best practice guide on the processing of renewals in the mutual

recognition and decentralised procedures


Usklađivanje sa EU zahtevima

�Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao i načinu dobijanja

dozvole za stavljanje leka u promet („Službeni glasnik RS“, br. 30 od 10.

aprila 2012, 72 od 28. septembra 2018, 94 od 7.decembra 2018)


• Modul 2, tačka 2.5

Dodatak ekspertskom izveštaju o kliničkim podacima je dokument koji

upućuje na trenutni odnos korist/rizik na osnovu podataka iz Periodičnog

izveštaja o bezbednosti (PSUR) i podataka o odnosu bezbednosti i

efikasnosti prikupljenih posle izdavanja dozvole, odnosno od poslednje

obnove dozvole ili bilo koje nove dostupne informacije, zaključno sa 90-

tim danom pre roka propisanog za podnošenje zahteva za obnovu

dozvole.


• Period izveštavanja ACO dokumenta ne može biti kraći od 4 godine i 3

meseca, od datuma poslednjeg rešenja.

• ACO treba da bude izrađen i potpisan od strane eksperta za kliničke

podatke ili osobe odgovorne za farmakovigilancu (QPPV) uz priložen CV

• ACO treba da sardži globalne podatke o leku, odnosno zbirne podatke iz

svih zemalja u kojima je lek registrovan.


ACO treba da sadrži sledeće podatke koji su definisani članom 85.

Pravilnika:

� podatke o sprovedenim nadzorima sistema farmakovigilance

� podatke o statusu dozvola u svetu

� podatke o preduzetim merama iz bezbednosnih razloga posle

dobijanja dozvole, odnosno od poslednje obnove dozvole, zaključno

sa 90-tim danom pre roka propisanog za podnošenje zahteva za

obnovu (period izveštavanja)

� značajne izmene referentnog dokumenta o leku, odnosno sažetka

karakterisitka leka (SmPC) tokom perioda izveštavanja

nastavak



Pravilnika:

�podatke o procenjenoj izloženosti ispitanika leku u kliničkim

ispitivanjima i pacijenata leku u prometu

�podatke u sažetim zbirnim tabelarnim prikazima (summary

tabulation): tabelarni prikaz ozbiljnih neželjenih događaja iz kliničkih

ispitivanja i tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek zabeleženih iz

postmarketinških izvora

�sažetke značajnih saznanja o bezbednosti i efikasnosti primene leka iz

intervencijskih i neintervencijskih kliničkih ispitivanja

nastavak



Pravilnika:

� detaljan pregled bezbednosnih signala za izveštajni period

� podaci iz literature

� procenu signala i rizika koja sadrži sažeti zbirni prikaz informacija

značajnih za bezbednu primenu leka, procenu i karakterizaciju rizika,

kao i efikasnost mera minimizacije rizika za period izveštavanja

� procenu koristi koja sadrži sažeti zbirni prikaz informacija o

efikasnosti leka, uključujući informacije o nedostatku efikasnosti za

period izveštavanja

nastavak



Pravilnika:

� procenu odnosa koristi i rizika primene leka za odobrenu indikaciju

� poslednje dostupne informacije koje sadrže potencijalno važna

saznanja o bezbednosti i efikasnosti leka koje su postale dostupne

nakon datuma zaključenja podataka, odnosno tokom pripreme

izveštaja.


Podacima iznetim u ACO dokumentu autor potvrđuje sledeće :

• da nema novih pretkliničkih ili kliničkih podataka koji bi doveli do

promene ili do nove procene odnosa koristi i rizika leka

• da se nakon perioda od 5 godina može sa sigurnošću izdati dozvola na

neograničeno vreme ili dostaviti podatke o predloženim ili preduzetim

merama o bezbednosti primene leka

• da će Agencija biti obaveštena o svakom dodatnom podatku

značajnom za procenu odnosa koristi i rizika

• da su informacije o proizvodu u skladu sa sadašnjim naučnim znanjem,

uključujući zaključke i preporuke objavljene na internet stranicama

Evropske agencije za lekove (EMA)


Iskustva iz prakse:

�nepotpuni podaci o registracionom statusu leka

•slučaj 1: diskrepancija između dokumenta World wide registration

status (Modul 1, administrativni podaci) u kome su navedene sve zemlje

u kojima je lek registrovan i podataka iz ACO u kome se navodi samo

registracioni status leka lokalnog nosioca dozvole.

•slučaj 2: pregledom celokupne dokumentacije se može zaključiti da je

lek registrovan npr. DC procedurom ili MR procedurom, ali u samom

ACO dokumentu to nije navedeno.


Iskustva iz prakse:

�nepotpuni podaci o merama sprovedenim iz

bezbednosnih razloga

U ACO dokumentu je navedeno da tokom perioda izveštavanja nije bilo

sprovođenja mera iz bezbednosnih razloga, međutim:

•slučaj 1: utvrđeno da za predmetni INN postoji odluka PRAC-a i/ili

zaključci doneti nakon PSUSA procedure ili referral procedure kojima je

došlo do izmena bezbednosnih informacija o leku. Ovi podaci moraju

biti prikazani u pomenutoj tački i podnet zahtev za odobrenje varijacije

kojom se implementira ishod date procedure.

•slučaj 2: pregledom dokumentacije utvrđene su izmene SmPC/PIL

dokumenata u skladu sa npr. referral procedurom za koje je nosilac

dozvole podneo zahtev za odobrenje varijacije, a nije je naveo podatke u

odgovarajućem delu ACO dokumenta


Iskustva iz prakse:

�nedostavljanje referentnog dokumenta kompanije o leku

Referentni dokument kompanije o leku (najčešći format Company Core

Data Sheet, CCDS) treba da bude dostavljen kao Annex dokumenta ACO

sa obeleženim svim izmenama u odnosu na verziju odobrenu na kraju

prethodnog izveštajnog perioda i uz navođenje razloga nastalih izmena.


Iskustva iz prakse:

� ACO treba da sadrži globalne

podatke o leku

primer

Ukoliko je lek registovan nekom od

procedura u EU: CP, DCP ili MRP,

dostavljeni ACO dokument mora da sadrži

sveobuhvatne EU podatke o leku, ne samo

podatke o leku iz Srbije.


Iskustva iz prakse:

� redovno ažuriranje informacija o leku

Nosilac dozvole je dužan da prati bezbednosni profil leka i da u slučaju

novih bezbednosnih informacija, prijavi ALIMS-u odgovarajući zahtev za

odobrenje varijacije dozvole za lek.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

[email protected]

periodičniizveštajo bezbednostilekai dodatak ekspertskom

Documents