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USE CASE 3
FROM KNOWLEDGE TO ACTION –IT-UNTERSTUTZUNG FUR MOLEKULARE TUMORBOARDS
PD Dr. Martin Boeker, MME, MCSc
17.04.2018
conhIT – Berlin
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• Zielsetzung von MTBs ist die Interpretation• von Sequenzierungsdaten und
• anderen Daten aus der molekularen Diagnostik
• im Kontext klinischer Daten,
• um eine personalisierte Behandlung von Tumorpatienten basierend auf der besten verfügbaren Evidenz vorzuschlagen
• Analyse von Prozessen und IT-Lösungen der MTBs in MIRACUM: große Heterogenität [1] • Alle Standorte implementieren interdisziplinäre MTBs
• Partner in DKTK-MASTER: Frankfurt, Freiburg, Mainz und Dresden
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Molekulare Tumorboards (MTB) –Funktion in MIRACUM
[1] Hinderer M, Boerries M, Haller F, Wagner S, Sollfrank S, Acker T, Prokosch HU, Christoph J. Supporting Molecular Tumor Boards in Molecular-GuidedDecision-Making - The Current Status of Five German University Hospitals. Stud Health Technol Inform. 2017;236:48-54.
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• Definition, Implementation und standardisierte Verteilung von Pipelines zur Verarbeitung von Sequenzdaten
• Bessere Integration des Wissens über genetische Varianten vom Genprodukt und Funktion über Pathways zu klinischen Studien
• Werkzeuge zur einfacheren und effizienteren Interpretation von Sequenzdaten und ihrem Reporting
• Integration von klinischen Daten und externer Evidenz
• Werkzeuge zur Dokumentation von Beschlüssen basierend auf molekularer Diagnostik integriert in die Abläufe der MTBs
• Mit Verfügbarkeit in der Vorsorgung
Verbesserte Verarbeitung molekularer Daten –Erhöhte Qualität der Präzisionsmedizin
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• Molekulare Diagnostik• Immunohistochemie, in-situ Hybridisierung, microdissection (u.a.)
• Targeted Panel Sequenzierung, Whole Exome Sequenzierung, RNA Sequenzierung, Methylation Arrays, alle kombiniert mit bioinformatischer Analyse
• Molekulare Diagnostik kann molekulare Ursachen pathologischer Prozesse und Erkrankungen detektieren
• Molekulare Diagnostik ist damit eine Grundlage für eine kausale individualisierte Therapie
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Molekulare Diagnostik –Grundlage der Präzisionsmedizin
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Bioinformatik Pipelines – Definition, Standardisierung, Implementation
• Deshalb: Definition von best-practiceBioinformatik Pipelines für Panels und WES• Nutzung von Open-Source Tools
• Implementation der Pipelines
• Deployment der Pipelines als Container
• Bioinformatik Pipelines sind heute nicht standardisiert• Verschiedene Werkzeuge für jeden Schritt
• Verschiedene Konfigurationen möglich
• Verschiedene Einstellung von Cutoffs möglich
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MIRACUM – Standardisierte WES Pipeline
Quality Control and Trimming tools: FastQualityControl and Trimmomatic
Global Alignmenttool: BWA-MEM (Burrows-Wheeler Aligner)
Re-Alignmenttool: BaseRecalibator (GATK)
Second Quality Control Run
Variant Callingtool: VarScan
Annotation of Variance (clinvar, cosmic...)tool: ANNOVAR
SNP Somatic
Indel Somatic
SNP LoH
1
0 2 4 6 8
10
12
14
16
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24
2
0
2
4
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20
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2 4
3
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2
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6
0
2
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6
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7
0
2
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8
0
2
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6
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101
2149 02468
10121410
0
2
4
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2
11
0
2
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0
2
4
X
0
2
4
6
8
10
12
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Y0 2 4
Figure 4: Sequencing Pipepine
Group of Cell-Cell CommunicationGerman Cancer Consortium (DKTK), IMMZ, AG Börries
Analysis(of(WES(data
1. Quality Assessment - FastQC
2. Quality Correction - Trimmomatic
3. Quality Assessment - FastQC
4. Alignment - BWA-MEM
5. Post Processing: Sorting, filtering, removal of
duplicated reads, indexing - SAMtools
6. Realignment around Indels - GATK
7. Fixing of mate information - picard-tools
8. Base quality recalibration - GATK
9. Variant Calling - VarScan2
10. Variant Annotation - ANNOVA R
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MIRACUM – Pipeline Implementation in Galaxy
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• Annotation genetischer Varianten mit ANNOVAR und GEMINI• Integration mit öffentlich zugänglichen Datenbanken
(ExAC, ClinVar, COSMIC)
• Integration mit OncoKB des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)
• Integration mit der Precision Medicine Knowledgebase (PMKB) des Institute of Precision Medicine (IPM) at Weill Cornell Medicine (WCM)
• Integration mit dem Arzneimittel Informationssystem (AMIS)
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Annotation genetischer Varianten –Wissen für die Interpretation
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Galaxy Pipeline mit Annotation über GEMINI
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GEMINI: Annotation/ Integration/ Abfrage mit Information aus Datenbanken
https://gemini.readthedocs.io/en/latest/
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Interpretation genetischer Varianten –Workbench für molekulare Diagnostik
• Integration von Daten aus mol. Diagnostik und Klinik
• Implementation von best-practice WFs für die Interpretation genetischer Varianten
• Werkzeuge zur Selektion relevanter Daten, visuellen Präsentation, und zum Ausarbeiten von Behandlungsempfehlungen• Suche/ Integration von Evidenz aus klinischen
Studien
• Interpretation „händisch“, nicht standardisiert, ohne Werkzeuge• Selektion relevanter Varianten und Daten
• Analyse der Struktur, Funktion, Pathways, zielgerichtete Therapieoptionen, Evidenz
• Keine Integration klinischer Daten
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TranSMART – Integration von klinischen und molekularen Daten
tranSMART experience of the Erlangen team:
[1] Christoph J, Knell C, Bosserhoff A, Naschberger E, Stürzl M, Rübner M, Seuss H, Ruh M, Prokosch HU, Sedlmayr B. Usability and Suitability of the Omics-IntegratingAnalysis Platform tranSMART for Translational Research and Education. Appl Clin Inform. 2017 Oct;8(4):1173-1183.
[2] Knell C, Sedlmayr M, Christoph J. Developing Interactive Plug-ins for tranSMART Using the SmartR Framework: The Case of Survival Analysis. Stud Health Technol Inform. 2017;236:375-382.
[3] Christoph J, Knell C, Naschberger E, Stürzl M, Maier C, Prokosch HU, Sedlmayr M. Two Years of tranSMART in a University Hospital for Translational Research andEducation. Stud Health Technol Inform. 2017;236:70-79.
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cBioPortal: Integrierte Darstellung –Organ-spezifische gen Veränderungen
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Therpieempfehlung
Datum: 10.04.2018: Therapieempfehlung: “Ivosidenib (small molecule inhibitor of IDH1)”Entscheidugnsbasis: mutation in IDH1 ......
Kommentar: Medikament ist noch nicht für diese Tumorentität zugelassen
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Medikation
NSAID
+++
+++‐‐‐
‐‐‐
LABORPARAMETERKriterium 1Kriterium 2
Kriterium 3Kriterium 4
Kriterium 5Kriterium 1Kriterium 2
Kriterium 3Kriterium 4
Kriterium 5
Surgery
Dialysis
Wardtimeline
% +/‐deviation
InterventionMedication
clinical coursediagnostic Features
Visualisierung auf drei EbenenIntervention, Diagnostik, Outcome(Triptychon Plot)
Visualisierung auf drei EbenenIntervention, Diagnostik, Outcome(Triptychon Plot)
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Visualisierung in MTB und am PoC
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Dokumentation der Empfehlungen im MTB und Nutzung am PoC
• Automatisierte, strukturierte Berichte über den diagnostischen Prozess und die Behandlungsempfehlungen• Beinhaltet spezifische Daten und Visualisierungen
zur Erklärung/ Verdeutlichung der Empfehlung
• Bericht zur molekularen Diagnostik und zu Behandlungsempfehlungen
• Als PDF in textueller Form
• Ohne spezifische Daten und Visualisierung
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Tumorboard Dokumentations System –Von der Anmeldung zur Empfehlung
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Tumorboard DoKumentation System –Reporting von Empfehlungen
• Generate report on molecular diagnostics and recommendations on proceedings/ therapy
• Include specific data and visualization
• as structured data
• available via EHR
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• From Knowledge to Action –IT-Unterstützung für Molekulare Tumorboards• Standardisierung von best-practice Bioinformatik Pipelines,
Implementation in Galaxy und Deployment als Docker container
• Integration von tranSMART, cBioPortal und Visualisierungswerkzeugen zur Verbesserung der Interpretation und Nutzung von molekularer Diagnostik
• Annotation genetischer Varianten mit GEMINI mit Zugriff auf OncoKBund die Precision Medicine Knowledgebase (PMKB)
• Automatisierung strukturierter Berichte mit spezifischen Daten und Visualisierungen zum diagnostischen Prozess und der Empfehlung des MTB
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Ausblick auf Use Case 3
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Use Case 3 MIRACUM Team
Erlangen: J. Christoph, M. Hinderer, U. Prokosch,
Frankfurt: S. Wagner, D. Kadioglu, C. Brandts
Freiburg: M. Börries , P. Metzger, R. Backofen, B. Grüning, V. Zharavin
Gießen: T. Acker, H. Dohmen
Magdeburg: H. Haybäck, D. Schanze, R. Lehmann, C. Bruns, T. Herrmann
Mainz: T. Kindler, M. Kloth, G. Höning
Mannheim: M. Neumaier, F. Siegel, F. Trinkmann
Marburg: A. Neubauer, M. Middekke, E. Mack
MTB Freiburg Team: N. v. Bubnoff, S. Lassmann
CCC Freiburg: J. Duyster, C. Peters
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
FKZ 01ZZ1801B