1

USE CASE 3

FROM KNOWLEDGE TO ACTION –IT-UNTERSTUTZUNG FUR MOLEKULARE TUMORBOARDS

PD Dr. Martin Boeker, MME, MCSc

17.04.2018

conhIT – Berlin

• Zielsetzung von MTBs ist die Interpretation• von Sequenzierungsdaten und

• anderen Daten aus der molekularen Diagnostik

• im Kontext klinischer Daten,

• um eine personalisierte Behandlung von Tumorpatienten basierend auf der besten verfügbaren Evidenz vorzuschlagen

• Analyse von Prozessen und IT-Lösungen der MTBs in MIRACUM: große Heterogenität [1] • Alle Standorte implementieren interdisziplinäre MTBs

• Partner in DKTK-MASTER: Frankfurt, Freiburg, Mainz und Dresden

2

Molekulare Tumorboards (MTB) –Funktion in MIRACUM

[1] Hinderer M, Boerries M, Haller F, Wagner S, Sollfrank S, Acker T, Prokosch HU, Christoph J. Supporting Molecular Tumor Boards in Molecular-GuidedDecision-Making - The Current Status of Five German University Hospitals. Stud Health Technol Inform. 2017;236:48-54.

• Definition, Implementation und standardisierte Verteilung von Pipelines zur Verarbeitung von Sequenzdaten

• Bessere Integration des Wissens über genetische Varianten vom Genprodukt und Funktion über Pathways zu klinischen Studien

• Werkzeuge zur einfacheren und effizienteren Interpretation von Sequenzdaten und ihrem Reporting

• Integration von klinischen Daten und externer Evidenz

• Werkzeuge zur Dokumentation von Beschlüssen basierend auf molekularer Diagnostik integriert in die Abläufe der MTBs

• Mit Verfügbarkeit in der Vorsorgung

Verbesserte Verarbeitung molekularer Daten –Erhöhte Qualität der Präzisionsmedizin

• Molekulare Diagnostik• Immunohistochemie, in-situ Hybridisierung, microdissection (u.a.)

• Targeted Panel Sequenzierung, Whole Exome Sequenzierung, RNA Sequenzierung, Methylation Arrays, alle kombiniert mit bioinformatischer Analyse

• Molekulare Diagnostik kann molekulare Ursachen pathologischer Prozesse und Erkrankungen detektieren

• Molekulare Diagnostik ist damit eine Grundlage für eine kausale individualisierte Therapie

4

Molekulare Diagnostik –Grundlage der Präzisionsmedizin

5

Bioinformatik Pipelines – Definition, Standardisierung, Implementation

• Deshalb: Definition von best-practiceBioinformatik Pipelines für Panels und WES• Nutzung von Open-Source Tools

• Implementation der Pipelines

• Deployment der Pipelines als Container

• Bioinformatik Pipelines sind heute nicht standardisiert• Verschiedene Werkzeuge für jeden Schritt

• Verschiedene Konfigurationen möglich

• Verschiedene Einstellung von Cutoffs möglich

6

MIRACUM – Standardisierte WES Pipeline

Quality Control and Trimming tools: FastQualityControl and Trimmomatic

Global Alignmenttool: BWA-MEM (Burrows-Wheeler Aligner)

Re-Alignmenttool: BaseRecalibator (GATK)

Second Quality Control Run

Variant Callingtool: VarScan

Annotation of Variance (clinvar, cosmic...)tool: ANNOVAR

SNP Somatic

Indel Somatic

SNP LoH

1

0 2 4 6 8

10

12

14

16

18

20

22

24

2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

2 4

3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

4

0

2

4

6

8

1 0

12

14

1 6

18

5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

6

0

2

4

6

8

10

12

14

16

7

0

2

4

6

8

10

12

14

8

0

2

4

6

8

101

2149 02468

10121410

0

2

4

6

8

101

2

11

0

2

4

6

8

10

12

12

0

2

4

6

8

10

12

13

0

2

4

6

8

10

14

0

2

4

6

8

10

15

0

2

4

6

8

10

16

0

2

4

6

8

17

0

2

4

6

18

0

2

4

6

19

0

2

4

6

20

0

2

4

6

210

2

4

22

0

2

4

X

0

2

4

6

8

10

12

14

Y0 2 4

Figure 4: Sequencing Pipepine

Group of Cell-Cell CommunicationGerman Cancer Consortium (DKTK), IMMZ, AG Börries

Analysis(of(WES(data

1. Quality Assessment - FastQC

2. Quality Correction - Trimmomatic

3. Quality Assessment - FastQC

4. Alignment - BWA-MEM

5. Post Processing: Sorting, filtering, removal of

duplicated reads, indexing - SAMtools

6. Realignment around Indels - GATK

7. Fixing of mate information - picard-tools

8. Base quality recalibration - GATK

9. Variant Calling - VarScan2

10. Variant Annotation - ANNOVA R

7

MIRACUM – Pipeline Implementation in Galaxy

• Annotation genetischer Varianten mit ANNOVAR und GEMINI• Integration mit öffentlich zugänglichen Datenbanken

(ExAC, ClinVar, COSMIC)

• Integration mit OncoKB des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)

• Integration mit der Precision Medicine Knowledgebase (PMKB) des Institute of Precision Medicine (IPM) at Weill Cornell Medicine (WCM)

• Integration mit dem Arzneimittel Informationssystem (AMIS)

8

Annotation genetischer Varianten –Wissen für die Interpretation

9

Galaxy Pipeline mit Annotation über GEMINI

10

GEMINI: Annotation/ Integration/ Abfrage mit Information aus Datenbanken

https://gemini.readthedocs.io/en/latest/

11

Interpretation genetischer Varianten –Workbench für molekulare Diagnostik

• Integration von Daten aus mol. Diagnostik und Klinik

• Implementation von best-practice WFs für die Interpretation genetischer Varianten

• Werkzeuge zur Selektion relevanter Daten, visuellen Präsentation, und zum Ausarbeiten von Behandlungsempfehlungen• Suche/ Integration von Evidenz aus klinischen

Studien

• Interpretation „händisch“, nicht standardisiert, ohne Werkzeuge• Selektion relevanter Varianten und Daten

• Analyse der Struktur, Funktion, Pathways, zielgerichtete Therapieoptionen, Evidenz

• Keine Integration klinischer Daten

12

TranSMART – Integration von klinischen und molekularen Daten

tranSMART experience of the Erlangen team:

[1] Christoph J, Knell C, Bosserhoff A, Naschberger E, Stürzl M, Rübner M, Seuss H, Ruh M, Prokosch HU, Sedlmayr B. Usability and Suitability of the Omics-IntegratingAnalysis Platform tranSMART for Translational Research and Education. Appl Clin Inform. 2017 Oct;8(4):1173-1183.

[2] Knell C, Sedlmayr M, Christoph J. Developing Interactive Plug-ins for tranSMART Using the SmartR Framework: The Case of Survival Analysis. Stud Health Technol Inform. 2017;236:375-382.

[3] Christoph J, Knell C, Naschberger E, Stürzl M, Maier C, Prokosch HU, Sedlmayr M. Two Years of tranSMART in a University Hospital for Translational Research andEducation. Stud Health Technol Inform. 2017;236:70-79.

13

cBioPortal: Integrierte Darstellung –Organ-spezifische gen Veränderungen

14

Therpieempfehlung

Datum: 10.04.2018: Therapieempfehlung: “Ivosidenib (small molecule inhibitor of IDH1)”Entscheidugnsbasis: mutation in IDH1 ......

Kommentar: Medikament ist noch nicht für diese Tumorentität zugelassen

Medikation

NSAID

+++

+++‐‐‐

‐‐‐

LABORPARAMETERKriterium 1Kriterium 2

Kriterium 3Kriterium 4

Kriterium 5Kriterium 1Kriterium 2

Kriterium 3Kriterium 4

Kriterium 5

Surgery

Dialysis

Wardtimeline

% +/‐deviation

InterventionMedication

clinical coursediagnostic Features

Visualisierung auf drei EbenenIntervention, Diagnostik, Outcome(Triptychon Plot)

Visualisierung auf drei EbenenIntervention, Diagnostik, Outcome(Triptychon Plot)

15

Visualisierung in MTB und am PoC

16

Dokumentation der Empfehlungen im MTB und Nutzung am PoC

• Automatisierte, strukturierte Berichte über den diagnostischen Prozess und die Behandlungsempfehlungen• Beinhaltet spezifische Daten und Visualisierungen

zur Erklärung/ Verdeutlichung der Empfehlung

• Bericht zur molekularen Diagnostik und zu Behandlungsempfehlungen

• Als PDF in textueller Form

• Ohne spezifische Daten und Visualisierung

17

Tumorboard Dokumentations System –Von der Anmeldung zur Empfehlung

18

Tumorboard DoKumentation System –Reporting von Empfehlungen

• Generate report on molecular diagnostics and recommendations on proceedings/ therapy

• Include specific data and visualization

• as structured data

• available via EHR

• From Knowledge to Action –IT-Unterstützung für Molekulare Tumorboards• Standardisierung von best-practice Bioinformatik Pipelines,

Implementation in Galaxy und Deployment als Docker container

• Integration von tranSMART, cBioPortal und Visualisierungswerkzeugen zur Verbesserung der Interpretation und Nutzung von molekularer Diagnostik

• Annotation genetischer Varianten mit GEMINI mit Zugriff auf OncoKBund die Precision Medicine Knowledgebase (PMKB)

• Automatisierung strukturierter Berichte mit spezifischen Daten und Visualisierungen zum diagnostischen Prozess und der Empfehlung des MTB

19

Ausblick auf Use Case 3

Use Case 3 MIRACUM Team

Erlangen: J. Christoph, M. Hinderer, U. Prokosch,

Frankfurt: S. Wagner, D. Kadioglu, C. Brandts

Freiburg: M. Börries , P. Metzger, R. Backofen, B. Grüning, V. Zharavin

Gießen: T. Acker, H. Dohmen

Magdeburg: H. Haybäck, D. Schanze, R. Lehmann, C. Bruns, T. Herrmann

Mainz: T. Kindler, M. Kloth, G. Höning

Mannheim: M. Neumaier, F. Siegel, F. Trinkmann

Marburg: A. Neubauer, M. Middekke, E. Mack

MTB Freiburg Team: N. v. Bubnoff, S. Lassmann

CCC Freiburg: J. Duyster, C. Peters

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

FKZ 01ZZ1801B