drug delivery transdermal controllo del dolore cronico per ... · dolore neoplastico di grado...

Ottobre 2005 Volume 5 Numero 4 Trends in Medicine 281

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Controllo del dolore cronico per via percutaneaFocus on fentanyl TTS

Franco De ConnoUnità di Terapia del Doloree Cure PalliativeIRCCS Istituto Nazionale dei TumoriVia Venezian, 120100 Milano

Il sistema di somministrazione per via transdermica di fentanyl (TTS) costituisce una modalità innovativa,efficace e ben tollerata per il trattamento del dolore cronico di grado moderato-severo. Oltre alla maggiorecompliance associata alla singola somministrazione ogni tre giorni, questa via di somministrazione presentanumerosi altri vantaggi rispetto a quella orale. Il trattamento transdermico è titolato sulla base della quantitàdi morfina orale necessaria nelle 24 ore a raggiungere una soddisfacente analgesia. Poiché gli effetti collate-rali non sono prontamente reversibili con il distacco del cerotto, i pazienti che vanno incontro ad effetti avversidevono essere monitorati nelle successive 24-48 ore. Raggiunta la dose minima efficace i pazienti possonocontinuare con prudenza le normali attività quotidiane.

Transdermal chronic pain controlFocus on fentanyl TTS

SummaryThe Transdermal Therapeutic System (TTS) of fentanyl is a new, effective and well tolerated medication for thetreatment of moderate to severe chronic pain. A part of a major compliance due to a single administration upto 72 hours, this administration’s route shows many others advantages when compared with the oral one.Generally, treatment can be initiated based on the 24-hour opioid requirement once adequate analgesia hasbeen achieved,. Since adverse effects do not improve immediately after patch removal, patients who experien-ce adverse events should be closely monitored for at least 24-48 hours. Gained stable dosage, patients mayprudently continue in daily activities.

De Conno F. Transdermal chronic pain control. Focus on fentanyl TTS. Trends Med 2005; 5(4):281-293.© 2005 Pharma Project Group srl

Key words:percutaneous drug(s)fentanylanalgesiapain

La somministrazione di far-maci per via percutanea co-

stituisce una modalità terapeu-tica relativamente recente e sug-gestiva. Le prime molecole vei-colate per via transdermica sonostate, fra la fine degli anni ‘70 edi primi anni ’80, la clonidina(ipertensione) e la nitrogliceri-na (angina). Successivamentesono stati introdotti gli estroge-ni e, nel 1992 la Food and DrugAdministration (FDA) ha ap-provato un cerotto contenentefentanyl per il trattamento deldolore neoplastico. Il fentanylera un oppioide ben noto nellaformulazione endovenosa che,per le sue caratteristiche mole-colari, ben si presta alla via disomministrazione transdermica.Nonostante numerosi tentativi,

che testimoniano la necessità didisporre di questa via di som-ministrazione per il trattamen-to del dolore cronico, non è maistato possibile somministraremorfina per via transdermica1.Sino al 2001 dunque, anno diintroduzione della buprenorfinatransdermica, fentanyl è statol’unico analgesico maggioresomministrabile per questa via.Le differenze cinetiche fra viaorale e transdermica sono mol-teplici e determinate dal passag-gio del farmaco direttamente neltorrente ematico dopo una pri-ma fase di accumulo negli stratipiù profondi del derma: ciò de-termina il superamento del firstpass epatico, con conseguenzeimportanti sui processi di bio-trasformazione ed interferenze

282 Trends in Medicine Ottobre 2005 Volume 5 Numero 4

F. De Conno

Infermieri

Autoricettazione

UrgenzeRicettazione

MalatoFamiliari

Farmacista

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Figura 1. Modalità di dispensazione “agevolata” degli oppioidi se-condo quanto disposto dal Decreto Legge del 19 Febbraio 2001 esuccessive integrazioni.

metaboliche. Inoltre, non essen-do impegnato l’apparato dige-rente, è possibile trattare anchepazienti con alterazioni funzio-nali (disfagia e gastroresezione)o con compromissione neopla-stica dello stesso: tumori del-l’esofago e della prima parte deldigerente, mucositi esofagee,etc.

Status normativo

Il sistema terapeutico contenen-te fentanyl a rilascio transdermi-co (Transdermal TherapeuticSystem -TTS-) è costituito da uncerotto a serbatoio di quattrodiverse dimensioni, da 10 cmqin grado di rilasciare 25 mg/h per72 ore consecutive (per com-plessivi 1,8 mg), fino alla misu-ra di 40 cmq, in grado di rila-sciare 100 mg/h, pari ad unadose di 2,4 g/die per 72 ore con-secutive (per comlessivi 7,2 mg).Questo sistema terapeutico a ri-lascio controllato è stato appro-vato dalla FDA nel 1992 conl’indicazione al trattamento deldolore neoplastico di grado se-vero (step 3 OMS). Nel 1995, ilfarmaco è stato disponibile inGermania ed in altri Paesi euro-pei per il trattamento dei pazien-ti con dolore neoplastico in uni-tà di terapia del dolore e curepalliative. Nel 1998, grazie aipositivi risultati ottenuti su mol-te centinaia di pazienti inclusi instudi clinici controllati che ave-vano confermato l’iniziale pro-filo di sicurezza, fentanyl è sta-to approvato in molti Paesi del-l’area EC anche su prescrizionenon specialistica e per pazientitrattati in regime domiciliare;sempre sulla scorta del favore-vole profilo di sicurezza, ne èstato quindi approvato l’uso neldolore non neoplastico.Con il Decreto Legge del 19Febbraio 2001, volto a sempli-ficare la prescrizione degli op-

pioidi nel dolore cronico, fen-tanyl è stato inserito nell’elencodei farmaci per i quali ne è pre-vista la dispensazione “agevola-ta” presso le farmacie esterne,con ricettario speciale in tripli-ce copia o direttamente pressola farmacia ospedaliera del Cen-tro che ha eseguito la prescrizio-ne2. Con l’introduzione dellanuova normativa è stato in par-te colmato il gap legislativo conaltri Paesi europei, non penaliz-zati dalla vecchia norma (DPR309 del 1990) sostanzialmentevolta a scoraggiare l’abuso deglioppioidi da parte dei tossicodi-pendenti piuttosto che regola-mentarne l’impiego nel pazien-te con dolore cronico3. Con ilsuccessivo decreto del Ministe-ro della Salute del 4 Marzo 2003,e relativa circolare esplicativa del10 Gennaio 2004, è stato com-piuto un ulteriore passo in avan-ti, che ha definitivamente sepa-rato la gestione del paziente condolore cronico dalle problema-tiche relative al rischio di abusodegli oppioidi4,5.La lista degli oppioidi soggetti aprescrizione agevolata, inizial-mente costituita da soli 10 far-maci, si è progressivamenteampliata ed è stata aggiornata il21 Dicembre 2004 con l’intro-duzione di altri oppioidi ritenu-ti necessari per un’adeguata ge-

stione sia del dolore cronico siadel dolore incidente. Tutti i far-maci appartenenti a questo elen-co (Allegato III bis) possonoessere forniti al paziente anchesu autoprescrizione da parte delmedico di medicina generale. Lanuova disciplina autorizza inol-tre il trasporto del farmaco pres-so il domicilio del paziente siada parte degli infermieri dei cen-tri di cure palliative che dei fa-miliari stessi, una misura inno-vativa rispetto alla vecchia nor-ma del 1990. Le tre possibilitàdi dispensazione degli oppioidiinseriti nell’elenco speciale e peri quali ne è prevista “l’agevola-zione prescrittiva” sono riassun-te in figura 1.

Chi trattare confentanyl TTS

La somministrazione di fentanylè consentita nel dolore cronicodi grado moderato-severo diorigine sia neoplastica che nonneoplastica. Nell’ambito del do-lore non maligno ricadono tut-te le patologie caratterizzate daquadri clinici dolorosi di tipocronico o persistente: osteoar-trosi, artrite reumatoide, spon-dilodisciti. Fentanyl TTS è sta-to inoltre impiegato con succes-so nelle lombalgie severe su baseosteoporotica non responsive al


Fentanyl TTS

Figura 2. Principali oppioidi prescritti in Italia nel 2001-2002. (Datida Ministero della Salute accessibili on line al sitowww.ministerosalute.it).

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trattamento con antinfiammato-ri non steroidei (FANS) e nonadeguatamente controllate dal-l’associazione codeina/paraceta-molo6. Il farmaco è stato impie-gato anche nel dolore cronicoAIDS-correlato con risposte si-mili sia nei tossicodipendentiche in quelli che non avevanoprecedente storia di abuso daeroina7.Più controverso è il suo impie-go nel dolore neuropatico, nelquale i dati appaiono discordantie per i quali sarebbe opportunauna metanalisi degli studi clinicicontrollati. A fronte di risultatinegativi registrati da Bleeker ecollaboratori, il gruppo di Del-lemijn ha registrato buoni risul-tati nel trattamento protratto econ dosi intermedie di fentanyltransdermico8,9. Va inoltre ricor-dato che nei trial condotti inpazienti neoplastici, il 25-35%dei pazienti presentava doloreneuropatico, il 15-20% dolorenocicettivo ed oltre il 60% do-lore di tipo misto10.Grazie al profilo farmacocine-tico relativamente semplice, ilfarmaco può essere impiegatosia negli anziani che nei bambi-ni, senza incremento significa-tivo del rischio di tossicità e dieventi avversi. Il farmaco è di-sponibile in quattro differenticerotti, in grado di rilasciare ri-spettivamente 25, 50, 75 e 100mg/h fino a 72 ore consecutive.Queste formulazioni corrispon-dono al rilascio di una quantitàdi fentanyl rispettivamente paria 0,6, 1,2, 1,8 e 2,4 mg/die.

Risultati clinici neldolore neoplastico

Le Linee Guida 2001 della Eu-ropean Association for Palliati-ve Care (EAPC) prevedono chetutti i pazienti con dolore neo-plastico di grado moderato-se-vero debbano essere trattati con

oppioidi forti se non sufficientii farmaci dello step 211. In que-sto documento di consenso, lamorfina costituisce il trattamen-to elettivo; questa raccomanda-zione tuttavia, come ampiamen-te sottolineato in più punti, nonnasce da un presunta superiori-tà terapeutica della morfina ri-spetto ad altri oppioidi, ma dal-la sua maggiore maneggevolez-za soprattutto nella formulazio-ne a breve rilascio, dal suo mi-nor costo di acquisto e dallaadattabilità del dosaggio alle ne-cessità dell’induzione. Con lacrescente sensibilità e diffusio-ne delle terapie antalgiche nellavasta area del dolore cronico, enon solo nei pazienti terminali,oltre ai palliativisti ed ai terapi-sti del dolore, hanno acquisitomaggiore familiarità con la viatransdemica (e con gli oppiaceiin generale) anche i medici nonspecialisti.La maggior diffusione di fen-tanyl TTS si è avuta nei Paesidell’Europa settentrionale: inGermania fra il 1990 ed il 2000le prescrizioni di morfina a rila-scio controllato sono cresciutedi circa 10 volte, da 1,6 milionidi dosi giornaliere (DG) a 15,4

milioni, contemporaneamente leprescrizioni di fentanyl TTSsono cresciute di circa 30 volte,da poche centinaia di dosi gior-naliere nel 1995 a 34 milioni nel2000, divenendo il farmaco duevolte più prescritto della morfi-na a rilascio controllato (rc) equattro volte più prescritto del-l’ossicodone. Il consumo in Ita-lia mostra andamento analogo(figura 2).In questo arco di tempo i pa-zienti con dolore neoplasticosono stati trattati nelle più sva-riate condizioni cliniche e nei piùdiversi contesti, raccogliendoun’imponente mole di informa-zioni circa le interferenze farma-cologiche, le precauzioni d’im-piego e la variabilità interindivi-duale. Nel più ampio studio difarmacovigilanza condotto neldolore neoplastico (1.005 pa-zienti seguiti per oltre un anno),è stato somministrato un dosag-gio medio di 1,2 mg/die di fen-tanyl nei primi 30 giorni di trat-tamento (1 cerotto da 50 mg/hogni 3 giorni), dosaggio stabi-lizzato a 2,4 mg/die (1 cerottoda 100 mg/h ogni 3 giorni) apartire dal primo mese e man-tenuto per il successivo periodo


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A BAssente (non continuo)Debole-moderatoSevero

Figura 3. Intensità e frequenza del dolore registrato con una dose media di 100 mg/h in pazientioncologici seguiti per circa un anno (A). In (B) incidenza di effetti collaterali registrata nello stesso studio.(Dati da Radbruch et al. 200112).

di follow-up12. A questo dosag-gio medio si è ottenuto control-lo del dolore buono o ottimo inoltre il 70% dei trattati (figura3).I risultati ottenuti in questa po-polazione sono rilevanti permolti motivi: 1) innanzitutto sitratta di un “campione reale” dipazienti adulti non preventiva-mente selezionati per entrare inuno studio clinico controllato;2) i pazienti sono stati monito-rati per il 75% da medici di me-dicina generale o comunque nonspecialisti in cure palliative; 3) ilmonitoraggio è stato sufficien-temente lungo da rilevare tuttele possibili reazioni avverse; ildosaggio è stato particolarmen-te ampio, da 1 cerotto da 1,2mg/die a 21,6 mg/die (9 cerottida 100 mg/h).Questo studio osservazionalepuò quindi essere consideratorappresentativo di condizionioperative reali, con medici nonsempre specialisti in terapia deldolore e pazienti standard nonsempre collaborativi. A fronte diqueste limitazioni, il 46% dei

trattati ha impiegato il cerottodi fentanyl sino al decesso, ma-nifestando elevata compliancenel corso dei controlli periodi-ci. Interruzione del trattamentocon fentanyl per insufficientecontrollo del dolore è avvenutain una quota molto esigua dipazienti (10%), così come mo-desti sono risultati gli effetti col-laterali una volta raggiunta ladose stabile (figura 3B).

Trattamento precoceUno degli aspetti più interessantidegli ultimi anni è la tendenzaad iniziare il trattamento diret-tamente con il cerotto, senza sta-bilizzazione con morfina orale.Le modalità di esecuzione deltrattamento precoce in pazientinon precedentemente trattaticon oppioidi sono discusse indettaglio nel successivo paragra-fo. Diversi studi clinici hannovalutato efficacia e sicurezzadell’inizio del trattamento diret-tamente con cerotto in pazientinaive o trattati solo con codeinae comunque senza titolazionecon morfina rapida10,13-15. Lo stu-

dio più recente è stato pubbli-cato da Tawfik e riguarda ungruppo di 292 pazienti oncolo-gici13. Il 25% di questi pazienti(n=73) non era mai stato tratta-to con oppioidi e costituisce lacorte realmente naive; il 29% eragià in trattamento con oppioidideboli e solo il 46% riceveva unoppioide forte.La comparazione di questi tregruppi ha permesso di verifica-re i benefici ed i rischi connessialla somministrazione di fen-tanyl transdermico in pazientinon precedentemente stabilizza-ti con morfina per os. Il follow-up pianificato era di 28 giorni.Complessivamente, 38 pazienti(13%) non hanno terminato lostudio e sono passati ad altrotrattamento. Dopo la prima set-timana di trattamento gli effettiavversi sono stati sostanzial-mente sovrapponibili nei tregruppi, con una lieve prevalen-za registrata nei pazienti naive,attenuatasi nel prosieguo deltrattamento. Risultati analoghisono stati recentemente pubbli-cati da Mystakidou, che ha va-


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Pazientin=256

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POINT

Efficaciafentanyl TTs migliore dimorfina rc

Preferenza del paziente65% fentanyl TTS vs 28%morfina rc

Qualità di vitasuperiore per fentanyl TTSrispetto a morfina rc

Effetti avversisimile nei due gruppi macon costipazione moltomaggiore per morfina rc(48%) che per fentanyl TTS(29%)

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Figura 4. Disegno dello studio e risultati del trattamento in pazienti con dolore cronico non neoplasticotrattati con fentanyl TTS o morfina rc. (Dati da Allan L 200117).

lutato efficacia, compliance, ac-cettabilità ed effetti avversi inuna coorte di 1.828 pazienticomprendente un’importantequota di pazienti passati dallostep 1 OMS (paracetamolo eFANS) direttamente a fentanylTTS16. I risultati complessivi diquesti studi suggeriscono che iltrattamento di pazienti naive,partendo con il cerotto a dosag-gio più basso e procedendo perincrementi successivi, è proce-dura sicura ed efficace in maniesperte. In questi studi vi sonopazienti stabilizzati a dosaggi difentanyl estremamente elevati(4-5 cerotti da 100 mg/h) emonitorati a domicilio. In moltistudi emerge una maggior fre-quenza di breakthrough pain neipazienti naive trattati con fen-tanyl rispetto a quelli trattati conmorfina orale

Fentanyl nel dolorenon oncologico

Dopo pochi anni dalla commer-cializzazione, l’impiego di fen-tanyl TTS è stato esteso ancheai pazienti con dolore di natura

reumatica. In questo contesto ilfarmaco è stato sperimentato innumerosi studi clinici control-lati e risultati interessanti sonoattesi da trial ancora in cor-so6,17,18.

Artrite reumatoide edosteoartrosiNei pazienti con dolore da ar-trite reumatoide (AR) o osteo-artrosi (OA) il farmaco alla dosemedia di 0,6-1,2 mg/die si è di-mostrato efficace quanto lamorfina, ma molto più maneg-gevole17,19. Nello studio di Allan,256 pazienti con dolore croni-co di lunga data (9 anni) e trat-tati con vari oppioidi forti sonostati randomizzati a riceveremorfina o fentanyl TTS per 28giorni. Al termine di questo pe-riodo, ciascuno dei due gruppiè stato allocato al trattamentoopposto: quelli che ricevevanomorfina sono stati trattati confentanyl TTS e viceversa (figura4). La valutazione in crossoverha consentito di valutare conprecisione i 4 end-point prefis-sati: 1) efficacia; 2) qualità di vita;3) preferenza del paziente; 4)

sicurezza dei due trattamenti.In questo studio la maggior par-te dei pazienti che era già in trat-tamento cronico con altri op-pioidi forti ha optato per il trat-tamento transdermico (65%)quando ha sperimentato tale via;per contro, la morfina orale èstata preferita sola dal 28% deipazienti. Le motivazioni ad unacosì netta preferenza sono statela minor incidenza di costipazio-ne ed una migliore qualità di vita.

Dolore vertebrale daosteoporosiRisultati sostanzialmente so-vrapponibili a quelli prima ripor-tati sono stati ottenuti più recen-temente nel dolore lombaremoderato-severo associato acedimenti vertebrali di naturaosteoporotica: in uno studio itrattati sono stati in grado di ri-prendere molto più rapidamen-te la terapia fisica (61%) e dimigliorare così ulteriormente leproprie condizioni6. Al terminedel follow-up (28 gg) il dolore ariposo ed in movimento si era-no ridotti di oltre il 50% rispet-to al basale. In questi pazienti il


F. De Conno

trattamento con fentanyl tran-sdermico si è dimostrato effica-ce e sicuro.

Gestione ottimale dellavia transdermica

La via transdermica presenta,rispetto a quella orale, numero-se peculiarità e vantaggi se ge-stita in modo appropriato e ra-zionale. I primi pazienti a gio-vare della via transdermica sonoovviamente quelli che non pos-sono assumere farmaci per osma, in dieci anni di uso in nu-merose tipologie di pazienti,questa via di somministrazionesi è rivelata più gradita della viaorale e, negli studi controllati cheavevano come end-point prima-rio la preferenza del paziente, ilcerotto ha sempre riscontratouna maggiore preferenza rispet-to alla via convenzionale20,21.Tuttavia, un approccio più ma-neggevole al paziente con dolo-re cronico, quale è sicuramentequello con cerotto, non esime ilmedico di famiglia da una per-fetta conoscenza della via tran-sdermica. Inoltre, informazioniutili e dettagliate devono esserefornite anche al paziente ed aisuoi familiari: come recente-mente sottolineato, una “pre-scrizione informata” e raziona-le è indispensabile per massimiz-zare i benefici di questa via disomministrazione22.

Obiettivi del trattamentoPrima di iniziare il trattamentocon qualunque oppioide è ne-cessario: 1) valutare l’eleggibili-tà del paziente al trattamentocon questa classe di farmaci; 2)prendere nota di tutti gli altrifarmaci assunti e non sospen-dibili; 3) iniziare la profilassi de-gli effetti collaterali più tipici efrequenti; 4) realizzare un mo-nitoraggio continuo soprattuttonei primi giorni di trattamento.

Molte di queste misure sonovalide per la somministrazionedi tutti gli oppioidi forti, men-tre alcune sono tipiche della viatransdermica. Possono esseretrattati con fentanyl transdermi-co tutti i soggetti di età superio-re ai due anni e senza pregressastoria di intolleranza agli oppioi-di. Come per tutti gli oppioidi,nei pazienti non collaborativi ènecessario lo stretto monitorag-gio dei principali parametri vi-tali (frequenza cardiaca e respi-ratoria, pressione arteriosa epO

2) per almeno tre giorni e

comunque fino a stabilizzazio-ne del dosaggio. Nel trattamen-to con cerotto TTS è estrema-mente importante verificare cheil cerotto sia sempre in sito, inparticolare nel periodo estivo (sipuò staccare a causa della iper-sudorazione) e controllare atten-tamente che l’erogazione copraeffettivamente le 72 ore. In re-altà esistono delle variazioni in-dividuali, legate a particolaritàcome per esempio la tempera-tura corporea. Il piano terapeu-tico varia in relazione alla con-dizione clinica da gestire ed agliobiettivi che si intendono rag-giungere. Un paziente con do-lore cronico in fase terminalepretende obiettivi diversi e poneallo specialista problemi di ge-stione differenti rispetto ad unsoggetto giovane ed in attivitàlavorativa. La definizione diobiettivi terapeutici chiari e ra-gionevoli, costituisce il primogradino di qualunque program-ma terapeutico a lungo termine.Nel caso di sindromi doloroseche compromettono le funzio-ni motorie, il ripristino della fun-zione costituisce un’efficace mi-sura dei risultati, sia per il pa-ziente che per il terapista. Taleapproccio comporta il coinvol-gimento attivo del paziente, unacondizione essenziale nelle tera-pie di lungo termine.

Come iniziare il tratta-mentoL’inizio del trattamento conoppioidi, siano essi sommini-strati per via orale che transder-mica, costituisce un momentofondamentale e deve essere ese-guito da personale opportuna-mente preparato. Nei primi tregiorni è inoltre prudente che ilpaziente sia monitorato in unastruttura di cure palliative o diterapia intensiva. Il trattamentoè abitualmente iniziato con mor-fina a rilascio immediato, som-ministrata ogni 4-6 ore fino alraggiungimento della dose mi-nima efficace. Dopo titolazioneiniziale, il paziente può conti-nuare o con morfina o con altrioppioidi secondo le preferenzee le abitudini del terapista.Se si opera lo switch ad un dif-ferente oppioide, è indispensa-bile “convertire” la dose effica-ce di morfina nella dose equiva-lente del nuovo farmaco. Il pas-saggio alla dose giornaliera equi-valente del nuovo oppioide puòessere eseguito utilizzando ap-posite tavole di conversione.Inoltre, poiché la risposta aglioppioidi è variabile da soggettoa soggetto, è prudente un atten-to monitoraggio della risposta edelle eventuali reazioni avversequando si passa da un farmacoall’altro. In caso di switchingdalla morfina al fentanyl, si devetener conto che questo oppioi-de ha una potenza 70-80 voltesuperiore a quella della morfi-na. Il paziente che inizia il trat-tamento con oppioidi, compre-so fentanyl, deve essere adegua-tamente preparato nei tre gior-ni precedenti per prevenire glieffetti collaterali tipici di questaclasse di farmaci: adeguata idra-tazione, dieta sufficientementeliquida e somministrazione pre-coce di lassativi osmotici perprevenire la stipsi e la secchezzadelle fauci. Devono inoltre es-


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Fentanyl TTS Quantità rilasciata Pari a morfinamg/h mg/die orale (mg/die)

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Tabella 1. Quantità di fentanyl rilasciata per via transdermica, uti-lizzando varie combinazioni, e dosi corrispondenti di morfina per os.

sere prese in considerazione leeventuali interferenze farmaco-logiche con altre molecole ingrado di alterare il metabolismodel farmaco.

Switching alla viatransdermica dopostabilizzazione con morfinaNella grande maggioranza deglistudi clinici, il passaggio dallamorfina orale a rilascio rapido afentanyl transdermico è statoeseguito usando un rapporto diconversione compreso fra 70-100 mg di morfina per 1 mg difentanyl (ratio 70-100:1). Ciò si-gnifica che ad ogni 70-100 mg/die di morfina per os corrispon-deva 1 mg/die di fentanyl TTSper ottenere lo stesso effettoanalgesico (equianalgesia). Ilrapporto di equianalgesia uffi-ciale, riportato cioè come otti-male nella scheda tecnica delProduttore è di 100:1. Questorapporto è stato validato comeprudenziale da numerosi trialcontrollati12,23. Usando un cerot-to da 25 mg/h si ha un rilasciodi farmaco nelle 24 ore pari a600 mg/die (25 mg/ora x 24 ore= 600 mg), pari cioè a 0,6 mg/die. Quindi, usando un rappor-to di 100:1, il cerotto da 25 mg/h copre un fabbisogno di mor-fina orale pari a 60 mg/die. Sul-la base di questo rapporto diequivalenza si ottengono i do-saggi di conversione ottimaleriportati in tabella 1.Il rapporto 100:1 è quello stan-dard ed è da considerarsi pru-dente; in numerosi studi clinicisono stati usati rapporti di con-versione pari a 75:1 o 70:1 sen-za incremento sostanziale deglieffetti collaterali. Nello studio diDonner e collaboratori 38 pa-zienti, trattati per 6 giorni conmorfina a rilascio controllato,sono stati successivamente allo-cati al trattamento con fentanyltransdermico per 15 giorni: per

ottenere equianalgesia fu impie-gato un rapporto di conversio-ne pari a 1 mg/die di fentanylogni 70 mg/die di morfina a ri-lascio lento (ratio 70:1), senzaeffetti collaterali importanti ri-spetto al trattamento con mor-fina e con una minore inciden-za di stipsi (59% vs 35%)24.Fra il 1996 ed il 1998 un pool di1.005 pazienti oncologici pre-trattati con oppioidi forti (52%)o oppioidi deboli (23%) fu allo-cato al trattamento con fentanylTTS a causa dell’insufficientecontrollo del dolore o degli ef-fetti collaterali occorsi12. Il do-saggio medio di morfina a rila-scio controllato assunto da que-sti pazienti era pari a 90 mg/die:per ottenere lo stesso livello dianalgesia fu usato un rapportodi conversione di 75:1, con undosaggio medio di fentanyl di1,2 mg/die, corrispondente adun cerotto da 50 mg/h.

Via transdermica in pazien-ti “naive”A partire dal 2000, la letteraturasi è progressivamente arricchi-ta di trial nei quali non era pre-vista una fase di titolazione conmorfina orale, ma l’inizio deltrattamento avveniva diretta-mente con il cerotto a dosaggio

più basso (25 mg/h), accompa-gnato per le prime 24 ore dallamorfina a rilascio immediato inattesa della distribuzione siste-mica di fentanyl dopo formazio-ne del deposito sottocutaneo(15-20 ore). Questa procedurapresenta aspetti sia teorici siapratici rilevanti. Già nello stu-dio di farmacovigilanza di Rad-bruch, su 1.005 pazienti inclusi,231 erano passati a fentanyl di-rettamente dallo step II OMS(tramadolo o codeina); inoltre140 non avevano mai ricevutoalcun trattamento antalgico,neppure FANS o paracetamo-lo12). Ciò significa che in un’im-portante quota di pazienti lostep II OMS é stato saltato e chein una quota non trascurabile(14%) è stato saltato anche lostep I. Il concetto sotteso a taleatteggiamento terapeutico con-siste nell’assunzione che taluneforme neopastiche sono accom-pagnate sempre e comunque dadolore di grado severo non con-trollabile con FANS, paraceta-molo e talvolta neppure conoppioidi deboli.L’inizio del trattamento antalgi-co direttamente per via tran-sdermica presume: 1) una buo-na conoscenza delle caratteristi-che cinetiche di fentanyl TTS e


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(ng/m

L)

A

B

Figura 5. In (A) concentrazioni plasmatiche di fentanyl dopo appli-cazione ripetuta di due cerotti da 25 mg/h; in (B) concentrazioniplasmatiche all’equilibrio dopo applicazione di 6 cerotti consecutivida 100 mg/h: si noti la stabilità delle concentrazioni ematiche, convalori ottimali compresi fra 1,5 e 2,0 ng/mL.

dei fattori che ne possono mo-dificare l’assorbimento percuta-neo e la distribuzione; 2) che ilpaziente sia adeguatamente mo-nitorato nelle prime 72 ore. Iltrattamento deve essere inizia-to con il cerotto da 25 mg/h.Dopo la prima applicazione delcerotto, il farmaco passa lenta-mente negli strati profondi delderma dove si accumula e da cui,attraverso la sottile rete capilla-re sottocutanea, entra nel circo-lo sistemico. Grazie all’elevata li-pofilia, fentanyl attraversa labarriera ematoencefalica in mi-sura maggiore rispetto alla mor-fina solfato e qui andrà a legarsiai recettori m. Questo processorichiede circa 12-20 ore, duran-te le quali il paziente è privo dicopertura antalgica. Questa è laragione per cui è necessaria unatitolazione con morfina orale abreve rilascio.Affinché si abbia un buon ef-fetto antalgico, le concentrazio-ni plasmatiche del farmaco de-vono essere comprese fra 0,5 e2,0 ng/mL, con un valore otti-male intorno a 1,5 ng/mL. Poi-ché si ha incremento significa-tivo degli effetti avversi a parti-re da concentrazioni plasmati-che >2,0 ng/mL, la “finestra te-rapeutica” è relativamente ri-stretta. In figura 5 è riportata lacurva plasmatica standard os-servata dopo applicazione ripe-tuta di un cerotto da 25 mg/h insoggetti adulti e normale fun-zionalità epato-renale.Una volta ottenuta la diffusio-ne sistemica del farmaco, que-sto tenderà a raggiungere unacondizione di equilibrio fra quo-ta assorbita e quota eliminata,con concentrazioni proporzio-nali alla dose somministrata nel-l’arco delle 24 ore. Fino al rag-giungimento dell’equilibrio, ingenere dopo applicazione del3°-4° cerotto, non si può dire sequel dosaggio è adeguato o

meno a controllare il dolore; vi-ceversa, alla fine della prima set-timana, ovvero in coincidenzadel giorno successivo all’appli-cazione del terzo cerotto, lapresenza di dolore residuo sug-gerisce che il dosaggio deve es-sere aumentato. Il cerotto saràquindi integrato da dosi extradi morfina orale a breve rila-scio e, alla sostituzione succes-siva, si utilizzerà un cerotto adosaggio immediatamentemaggiore (50 mg/h). Con il ce-rotto da 50 mg/h si ha unasomministrazione di fentanylpari a 1,2 g/die, pari a 120 mgdi morfina a rilascio controlla-

to (ratio 100:1), una quantitàsufficiente a controllare inmodo adeguato il dolore di gra-do moderato-severo (VAS 6-8)nel 65-75% dei trattati. Le con-centrazioni plasmatiche medieottenute dopo le prime due set-timane di trattamento sono sta-bili e si aggirano intorno ad 1,5ng/mL. In studi clinici control-lati, nei quali sono stati eseguitidosaggi seriali delle concentra-zioni plasmatiche della moleco-la, questo valore garantisce unelevato grado di analgesia nel 75-80% dei trattati, con ricorso adosi di morfina rescue molto rare(figura 5B).


Fentanyl TTS

Interruzione del trattamentotransdermicoL’effetto depot esercitato daglistrati profondi del derma si os-serva anche nella fase inversa,quando si decide cioè di sospen-dere l’applicazione del cerotto.Quando allo scadere delle 72 oredall’ultima applicazione il cerot-to non è sostituito, il derma con-tinua a rilasciare nel circolo sot-tocutaneo fentanyl per ulteriori17 ore. In questo arco di tempoquindi, il dolore è ancora con-trollato dal flusso di molecoleche continuano a diffondere daldeposito sottocutaneo. Questoflusso sarà tuttavia progressiva-mente decrescente all’esaurirsidel deposito e, a partire dalla12ma ora, inizierà a compariredolore. Si deve quindi ricordareche il depauperamento del de-posito sottocutaneo non è istan-taneo e che il suo tempo di di-mezzamento è proporzionale alcerotto impiegato: in un pazien-te trattato con un cerotto di 10cmq (25 mg/h) le concentrazio-ni plasmatiche scenderanno aldisotto del range terapeuticodopo un tempo medio di 17 orema, come è stato recentementedimostrato in una valutazione dicinetica comparativa, dopo ap-plicazione di un singolo cerot-to da 50 mg/h le concentrazio-ni plasmatiche dopo 24 ore daldistacco del cerotto erano an-cora comprese fra 0,5 e 1,0 ng/mL25. Nel paziente che ha rag-giunto lo stato di equilibrio conil cerotto da 100 mg/h, tre gior-ni dopo la sospensione dell’ul-timo cerotto si registrano anco-ra concentrazioni plasmaticheantalgiche prossime a 0,15 ng/mL (figura 5B). Ne consegueche dosi integrative di morfinasomministrate immediatamentedopo la rimozione dell’ultimocerotto vanno a sommarsi aquelle rilasciate dal deposito sot-tocutaneo.

Prevenzione degli effettiavversi

Il paziente da avviare a terapiacon oppioidi deve essere infor-mato sulla natura del trattamen-to cui sta per essere sottopostoe sugli effetti avversi più fre-quenti cui può andare incontro.Sufficienti informazioni devonoessere fornite anche ai familiari,che costituiscono parte inte-grante del piano terapeutico.Come precedentemente riporta-to, gli effetti avversi del tratta-mento con fentanyl sono pre-vedibili e controllabili se il pa-ziente è seguito, almeno nelleprime fasi, da un palliativistaesperto. In tabella 2 sono ripor-tati i principali effetti collateraliregistrati da Mystakidou in pa-zienti sottoposti a switching confentanyl a causa di insufficientecontrollo del dolore o di effetticollaterali severi dopo tratta-mento con morfina orale a rila-scio controllato10.In questo studio i pazienti era-no trattati in modo ottimale,come dimostrato dalla bassa in-cidenza dei più comuni e preve-dibili effetti collaterali tipici de-gli oppioidi. Ciò nonostante, sipuò rilevare che dopo il primomese di trattamento la stipsi in-teressa ancora il 10-12% dei trat-tati.

Depressione respiratoriaLa depressione dei centri delrespiro costituisce l’effetto piùtemibile del trattamento conoppioidi; nell’uso cronico essaè presente nel 5-10% dei trattaticon oppioidi forti. Se soprag-giunge insufficienza respiratoriail cerotto deve essere staccato edil paziente trattato con naloxo-ne e monitorato per le successi-ve 48 ore. Nei pazienti con in-sufficienza ventilatoria cronica(brocopneumopatia cronica,enfisema, asma e bronchiecta-sie) vi è aumentato rischio di

ipossiemia. In questi pazientideve essere effettuato un suffi-ciente compenso respiratorioprima di iniziare il trattamentocon oppiacei forti. Nella surveydi Radbruch, depressione respi-ratoria è stata osservata in 8 pa-zienti/1.000 trattati con fentanylTTS12. Il rischio di depressionerespiratoria aumenta nei pazienticon febbre o quando la tempe-ratura esterna è molto elevata:in questi casi l’assorbimento delfentanyl nel cerotto diviene mas-sivo e non predicabile. L’immi-nente introduzione del cerottoa matrice dovrebbe risolverequesto ed altri problemi connes-si all’attuale tecnologia a serba-toio (distacco, irritazione cuta-nea e maggiore stabilità delledosi rilasciate).

IpotensioneL’ipotensione è presente preva-lentemente in ortostatismo ed èaggravata dal concomitante usodi depressori del SNC (bezodi-azepine e anticonvulsivanti).Nel paziente allettato è un even-to raro e complessivamente nonsupera il 2%. Effetti analoghisono stati riportati in pazientiche assumevano alcool; tutte lebevande contenenti alcool de-vono quindi essere sospesedurante il trattamento con op-pioidi.

StipsiIn molti pazienti la stipsi puòdivenire un problema di gravitàsimile al dolore che si intenderisolvere. Il paziente deve esse-re adeguatamente preparato apartire dai 3-4 giorni precedentil’inizio del trattamento con unadieta ricca di fibre, sufficienteidratazione e, se necessario, las-sativi osmotici. Con il prosieguodella terapia la stipsi tende a ri-dursi. Rispetto alla morfina ora-le, fentanyl ha dimostrato un’in-cidenza significativamente mi-nore di stipsi e, negli studi di


F. De Conno

Effetto avverso Frequenza (%)Tempo (gg) 0 14 28 60 120 240Dosaggio (mg/h) 25 58 64 67 78 81

Stipsi 15,3 5,9 7,9 11,3 11,2 11,0Nusea 11,2 7,5 3,8 6,1 4,1 2,4Vomito 7,5 1,2 2,8 3,5 0,3 0,4Diarrea 2,8 2,5 1,9 2,3 1,4 0,8Dispnea 2,2 3,1 0,9 1,6 1,7 2,4Disturbi del sonno 1,7 2,2 0,9 1,3 1,7 0,4Vertigini 0,6 1,9 1,3 1,9 1,7 2,0

Tabella 2. Principali effetti collaterali registrati in una coorte di pazienti oncologici trattati con fentanyl.A fianco a ciascun rilevamento è riportato il dosaggio medio impiegato in quel momento (Dati daMystakidou et al 200310).

60

50

40

30

20

10

0

Morfina rc

Fentanyl

Inci

den

za (

%)

A B C

Figura 6. Incidenza di stipsi in pazienti con dolore maligno trattaticon morfina a rilascio controllato o fentanyl (A); in (B) incidenza distipsi registrata in pazienti con dolore non neoplastico. In (C) inci-denza di stipsi dopo 42 giorni in pazienti naive. (Dati da Ahmedzai S199721 per (A), da Allan L 200117 per (B) e da Mystakidou K 200226

per (C)).

accettabilità da parte del pazien-te, la minore costipazione sem-bra favorire sensibilmente lascelta di fentanyl rispetto allamorfina. In figura 6 sono ripor-tate le diverse incidenze di sti-psi registrate in vari trial condot-ti sia in pazienti con dolore ma-ligno sia in pazienti con dolorereumatologico.

Secchezza delle fauciLa xerostomia è un evento mol-to frequente, sopratutto conmorfina orale (40-50%). Neicasi severi è indispensabile im-piegare prodotti sostitutivi del-la saliva ed il paziente deve es-sere informato circa l’assolutanecessità di una costante ed ap-profondita igiene orale per evi-tare alitosi importante ed au-mentata incidenza di carie den-tali.

SedazioneSonnolenza e stanchezza sonopresenti soprattutto nei primi 5giorni di trattamento e possonodipendere da due distinte cau-se: 1) riduzione del dolore equindi rilassamento psicofisico;2) sovradosaggio. Come si puòosservare la prima causa nonpuò essere considerata un effet-to collaterale ma è dipendentedal miglioramento delle condi-zioni generali. Altre possibili

concause sono la sinergia conalcuni sedativi o con antidepres-sivi ed antiepilettici eventual-mente somministrati per au-mentare l’efficacia in caso didolore neuropatico. In tabella 3sono riportati i farmaci e le mi-sure più frequentemente utiliz-zate per contrastare gli effetticollaterali sin qui descritti ed as-sociati all’impiego di oppioidi.

Interferenze farmacologicheIn presenza di altri farmaci checondividano la stessa via meta-bolica (Citocromo P 450 subu-nità 3A4 (CYP 450-3A4))degli

oppioidi, il dosaggio deve esse-re ridotto in misura adeguata,fino al 50%. Nel paziente onco-logico i farmaci metabolizzatidal CYP 450-3A4 sono nume-rosi: citostatici, triazoli ed alcu-ni macrolidi, sicché il loro usone riduce la clearance e ne au-menta i livelli sierici; effetti op-posti si osservano con indutto-ri di questo enzima (tabella 4).I pazienti trattati con questeclassi di farmaci devono essereopportunamente monitoraticon aggiustamento del dosaggiosulla base della risposta. Inter-ferenze importanti sono state


Fentanyl TTS

Effetto collaterale Trattamento

Nausea Metoclopramide 5-10 mg qid

Costipazione Dieta adeguata (fibra >30 g/die);lattulosio o lassativi di contatto conregolarità

Sedazione Destramfetamina (2-5 mg bid) ometilfenidato (2-5 mg bid) (nondisponibile in Italia)

Mioclono Clonazepam (0,5 mg tid) onifedipina (10 mg bid)

Depressione respiratoria Ridurre dosaggio o sospenderefarmaco; naloxone se necessario

Tabella 3. Trattamento cronico per la riduzione degli effetti collateralida oppioidi.

Farmaco Livelli siericiAumenta Riduce

Carbamazepina ++Fenitoina ++Rifampina +++Azoli +Macrolidi +Statine ++Inibitori proteasi +++

Tabella 4. Interferenze farmacologiche fra fentanyl ed altre classi difarmaci di uso frequente nel paziente con dolore cronico o inchemioterapia antiblastica.

registrate in combinazione conbenzodiazepine, ipnoinduttori,miorilassanti ed antistaminici.Con questi farmaci vi è un au-mentato rischio di sedazione,ipotensione ortostatica (aumen-tato rischio di cadute accidenta-li) e sonnolenza diurna. Molti diquesti farmaci possono esseresospesi quando si inizia il trat-tamento con fentanyl poichéviene a mancare l’originaria in-dicazione all’assunzione: il pa-ziente in buona analgesia recu-pera il sonno (abolizione degliipnoinduttori) (tuttavia gli ip-noinduttori non possono esse-re sospesi di colpo per evitaresindromi da astinenza), riduce iltono muscolare (abolizione deimiorilassanti) ed anzi necessita,in molti casi, di controllare il ri-dotto tono muscolare e l’affati-camento con attivatori centrali.

Aspetti economici deltrattamento confentanyl TTS

La comparazione economica frail trattamento convenzionale(morfina a rilascio controllato)e fentanyl TTS varia notevol-mente in relazione al tipo di pa-ziente: in un paziente terminaleallettato, che non esegue attivi-tà lavorative redditizie, l’impat-

to economico del dolore è mar-ginale rispetto ad un pazienteadulto con dolore non neopla-stico ben controllato e che puòquindi continuare a produrreeffetti economici per se e per isuoi familiari. I parametri da in-cludere in un’analisi di tipo far-macoeconomico sono sostan-zialmente quattro: 1) costi diret-ti dei due farmaci che si intendecomparare; 2) costi dei farmaciindispensabili per il controllodel dolore incidente o di altreforme di breaktrough pain edegli effetti collaterali (morfinarescue, lassativi, etc.); 3) costi in-diretti (ore lavorative perse conl’uno o l’altro trattamento); 4)costi intangibili relativi alla qua-lità di vita (possibilità di guida-

re, grado di vigilanza, tono del-l’umore, etc.).Recentemente sono state pub-blicate due valutazioni in pazien-ti con dolore non oncologicoche hanno simulato l’impattoeconomico del trattamento conmorfina rc o fentanyl27,28. En-trambi gli studi hanno inseritonel modello i dati reali di fre-quenza e gravità degli effetticollaterali desunti dagli studi cli-nici controllati ed hanno asse-gnato un valore economicostandard alle ore lavorative per-se per l’insufficiente controllodel dolore o per altri effetti col-laterali (stanchezza, sedazione,etc.). Nello studio di Lehmann,sulla base dei soli costi diretti,un anno di trattamento conmorfina è risultato meno costo-so ( 3.163) rispetto al tratta-mento con fentanyl TTS (3.553). Tuttavia, quando nelmodello sono stati inseriti i co-sti indiretti e la qualità di vita,fentanyl TTS si è dimostratomolto più conveniente, con unincremento del rapporto costo-utilità per anno di trattamentopari ad 8.160. Risultati similisono stati ottenuti più recente-mente da Frei e collaboratori28.Questi dati indicano quindi che,quando al centro del modelloeconomico viene posto il pazien-te e non il sistema erogatore del-


F. De Conno

TiM

la prestazione, il trattamento confentanyl TTS si dimostra eco-nomicamente molto vantaggio-so.

Conclusioni

Il trattamento con fentanyl TTSha guadagnato sin dalla sua in-troduzione crescente interesseda parte dei palliativisti ed ac-cettazione da parte dei pazien-ti. Il medico apprezza soprat-tutto la maneggevolezza del

trattamento ed una sensibile ri-duzione della stipsi, mentre ilpaziente preferisce questa viadi somministrazione perchécomplessivamente più grade-vole I dati provenienti da stu-di condotti con molte migliaiadi pazienti in tutto il mondotrattati stabilmente per mesi, edin alcuni casi per anni, con unrange posologico oltremodoampio (25-1.200 mg/h), sugge-riscono la elevata sicurezza difentanyl TTS. Alcuni studi re-

centi indicano, in ambientidove esiste la possibilità di unmonitoraggio continuo, la pos-sibilità di somministrare fen-tanyl in pazienti mai trattati conantalgici o con oppioidi debo-li, saltando quindi lo step 1 e 2,senza quindi precedente titola-zione con morfina rapida. Neipazienti in attività lavorativa,fentanyl TTS si dimostra eco-nomicamente vantaggioso ri-spetto al trattamento oralestandard.

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