Evidence Based MedicineEffect of Isoniazid prophylaxis on mortality and incidence of tuberculosis in children with HIV: randomised controlled trialHeather J Zar, Mark F. Cotton, Stanzi Strauss, Janine Karpakis, Gregory Hussey, H Simon Schaaf, Helena Rabie, Carl J Lombard

KELOMPOK B4 (TERAPI)

ANGGOTA: RAHAYU AFIAH SURUR1102008200 M. FAHREZHA 1102008313 RAHMA NOVIANTI1102008201 RANDY PRATAMA PUTRA1102008204 PUSPAWATI1102008348

Fakultas Kedokteran Universitas YarsiJakartaTahun Ajaran 2011/2012Evidence Based Medicine

Skenario :Seorang anak laki-laki berusia 1 tahun datang dibawa oleh kedua orangtuanya ke dokter. Orangtua mengeluhkan batuk-batuk pada anak tersebut selama 3 hari terakhir. Setelah melakukan anamnesis, dokter mengetahui kalau anak tersebut tinggal di rumah yang sempit dengan anggota keluarga yang cukup banyak. Lingkungannya juga merupakan lingkungan kumuh. Setelah anamnesis lebih lanjut oleh dokter, ternyata pada pasien anak tersebut juga adalah pasien HIV+. Dokter ingin memberikan profilaksis obat TB dengan golongan Isoniazid kepada pasien anak tersebut, namun masih belum mengetahui efek dari pemberian obat tersebut sebagai profilaksis TB dengan HIV+ dalam menghindari mortalitas.

Foreground question :Apakah pemberian profilaksis Isoniazid pada anak dengan HIV+ bermanfaat untuk mengurangi mortalitas, dibandingkan anak HIV+ yang tidak diberi profilaksis Isoniazid?

PICO : P (Population): Anak balita dengan HIV+. I (Intervention): Pemberian obat golongan Isoniazid. C (Comparison): Pemberian placebo. O (Outcome): Mengurangi mortalitas.

Type of question :Terapi.

Type of study :Randomised trial

Pemilihan situs :www.bmj.com

Keyword :Child* AND tuberculosis AND isoniazid AND HIV.

Limitasi :Januari 2006 Desember 2011

Hasil pencarian :5 artikel

Judul artikel :Effect of Isoniazid prophylaxis on mortality and incidence of tuberculosis in children with HIV.

Resume Jurnal

Abstrak

Objektif: Untuk menginvestigasi dampak dari profilaksis isoniazid pada mortalitas dan insiden dari tuberkulosis pada anak dengan HIV.Desain: 2 pusat prospektif double blind placebo controlled trial.Partisipan : Anak-anak 8 minggu dengan HIV.Intervensi : Isoniazid atau placebo diberikan dengan co-trimoxazole lainnya setiap hari atau 3 kali seminggu.Pengaturan : Pusat kesehatan di Afrika Selatan.Luaran utama : Kematian, insiden dari tuberkulosis.Hasil: Data dari 263 anak-anak (rata-rata 24,7 bulan) yang tersedia di mana data termonitor tidak berkelanjutan; 132 (50 %) diberikan Isoniazid. Kematian lebih rendah dalam grup Isoniazid dibandingkan placebo grup (11 (8%) v 21 (16%), hazard rasio 0,46, 95 % kepercayaan interval 0,22-0,95, P =0,015) dengan maksud analisis pengobatan. Kejadian dari tuberculosis lebih rendah pada grup isoniazid (5 kasus, 3,8 %) dibanding dengan grup placebo (13 kasus, 9,9 % ). Semua kasus dari tuberculosis didapat dengan budaya di mana anak-anak dengan grup placebo.Kesimpulan : Profilaksis dengan isoniazid memberikan kelangsungan hidup lebih lama dan mengurangi angka kejadian TB pada anak dengan HIV. Profilaksis mungkin memberikan perlindungan untuk masyarakat dan untuk menurunkan mortalitas pada anak-anak yang tinggal didaerah dengan prevalensi tinggi TB.Registrasi trial: Clinical Trials NCT00330304

IntroduksiTuberculosis dan HIV merupakan penyakit pandemik pada anak-anak di sub-Sahara Afrika. Tuberculosis memperburuk penyakit HIV, meningkatkan morbiditas, mortalitas dan meningkatkan frekuensi infeksi oportunistik. Ini adalah penyebab utama pada anak-anak HIV di Afrika dengan pneumonia akut dan kronis dan bertanggung jawab untuk sebagian mortalitas pada anak. Infeksi karena M. Tuberculosis telah dikonfirmasikan oleh kultur dan telah ditemukan pada 8% pada anak-anak dengan HIV yang tinggal di daerah dengan prevalensi tinggi TB yang datang ke rumah sakit dengan pneumonia.Pencegahan tuberculosis pada anak dengan HIV dengan menggunakan Isoniazid mungkin menurunkan mortalitas di area dengan prevalensi tuberculosis yang tinggi. Peneliti meneliti efek penurunan mortalitas pada profilaksis menggunakan Isoniazid pada anak-anak yang tinggal didaerah yang tinggi prevalensi TB.

MetodePeneliti menggunakan prospektif double blind placebo controlled trial dengan menggunakan Isoniazid yang dibandingkan dengan placebo yang diberikan bersamaan dengan co-trimoxazole (CTX) yang diberikan setiap hari atau tiga kali seminggu pada anak dengan HIV di dua pusat Cape Town, Afrika Selatan. Penelitian dimulai pada Januari 2003; penelitian menggunakan plascebo diakhiri pada 17 Mei 2004 berdasarkan rekomendasi dari DSMB (Data Safety Monitoring Board).

Partisipan / pesertaPeserta adalah anak-anak dengan usia 8 minggu dengan HIV yang datang ke rumah sakit Red Cross Children, University of Cape Town atau rumah sakit Tygerberg Children, Stellenbosch University. Telah menandatangani informed consent oleh orangtuanya atau walinya. Selain itu kriteria yang termasuk adalah BB 2.5 kg. Kriteria yang tidak termasuk adalah diare kronik, sudah pernah atau sedang mendapat terapi Isoniazid, serta reaksi hipersensitivitas terhadap Isoniazid tersebut.

AssignmentApoteker memberi label obat-obatan secara berurutan sesuai dengan nomor variabel daftar randomisasi yang disiapkan oleh statistik pengadilan. Pada sejumlah studi secara berurutan dilakukan oleh perawat dan secara acak ditugaskan ke salah satu jenis pengobatan.

ProfilaksisAnak-anak secara acak diberi profilaksis dengan cotrimoxazole setiap hari atau setiap tiga kali sehari pada hari Senin, Rabu dan Jumat.

Medikasi lainnyaSuplement multivitamin dan imunisasi diberikan sesuai dengan standar protokol. HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) tidak secara luas tersedia namun sebagian anak-anak dapat memperoleh melalui penelitian farmasi atau donasi kemanusiaan.

InvestigasiStatus HIV diawasi menggunakan 2 enzim. Selain itu hitung sel CD4 dan presentasinya dipaparkan. Selain itu tes darah, tes tuberkulin, dan radiografi toraks juga sering dilakukan bila ada indikasinya.

Diagnosis tuberculosisAnak-anak yang merupakan peserta discreening untuk mencari infeksi saluran pernafasan bawah melalui tes tuberkulin dan pemeriksaan radiografi toraks. Bila ada yang tidak normal pada radiografi toraks, dilakukan pemeriksaan aspirasi nasogastric (asam lambung) dan pemeriksaan sputum. Di mana anak-anak yang sudah terklasifikasi tersebut akan mendapat obat Isoniazid atau placebo secara random.

HasilPada monitoring pertama, data telah dianalisis sampai dengan tanggal 30 September 2003. Dari 129 anak-anak yang terdaftar, 13 dari 61 anak meninggal di grup plasebo dan 4 dari 68 anak meninggal di gup yg diberi isoniazid (P = 0.009). Monitoring kedua dilakukan di bulan April tahun 2004 dengan mempertimbangkan data pada tanggal 30 September 2003. Pada saat itu, 148 anak yang terdaftar, 16 anak meninggal pada grup yang diberi placebo dan lima anak meninggal pada grup yang diberi isoniazid (P = 0.002 dengan niat untuk mengobati dan P < 0.001 untuk analisis pengobatan). Kedua peneliti ini memenuhi aturan OBrien-Fleming untuk menghentikan studi yang mengharuskan P < 0.01. Segera setelah direkomendasikan, peneliti mengakhir penelitian pada kelompok yang diberi plasebo. Pada saat ini, 277 anak telah terdaftar. Peneliti mengeluarkan 14 anak dari penelitian (10 anak hasil negatif pada uji HIV, 4 anak tidak ada follow-up) dan memasukkan 263 anak pada penelitian. 136 anak diberi isoniazid (68 anak diberi 3 kali seminggu dan 64 anak diberi setiap hari).rata-rata waktu follow up 5,7 bulan.Tabel 1 menyediakan karekteristik anak-anak yang diikutsertakan dalam penelitian. Sekitar setengahnya berusia kurang dari 2 tahun. Kebanykan anak-anak (231, 88%) sudah mengalami gejala, salah satu dari dua kategori B atau C. Rata-rata persentasi CD4 adalah 20%; serupa pada kedua grup. Secara keseluruhan, anak-anak dengan kekurangan gizi rata-rata weight for age z score sama dengan -1.6. 41 (16%) anak-anak mempunyai riwayat tuberculosis, dengan jumlah yang sama pada kedua kelompok. Tuberkulin tes positif pada 22 (9%) anak; mereka adalah anak-anak yang sebelumnya telah menerima baik profilaksis atapun terapi tuberculosis. Pada pendaftaran, 23 (9%) telah menerima HAART, sementara 58 (22%) memulai HAART selama penelitian. Banyaknya anak-anak yang menerima HAART selama penelitian di kedua grup sama.

Efek pada mortalitasMortalitas (32 meninggal pada 263 anak-anak, 12 %) lebih rendah pada grup yang diberi isoniazid dibandingkan dengan grup yang diberi plasebo (11/132 (8%) v 21/131 (16%), hazard ratio 0.46, 95% confidence interval 0.22 to 0.95, P=0.015 untuk uji log satu peringkat sisi dan P=0,226 untuk proporsional hazard asumsi; gambar 2). Manfaat dapat diterapkan pada anak-anak dengan semua penyakit keparahan klinis (tes heterogenik P=0,933) dan pada semua umur (test untuk heterogenik = 0.933). Penurunan mortalitas pada anak yang diberikan isoniazid setiap seminggu tiga kali sama dengan anak yang diberikan isoniazid setiap hari. Tidak ada kematian pada anak-anak dengan uji tuberkulin yang positif. Perkiraan hazard ratio untuk anak-anak dengan test tuberkulin negatif adalah 0.51. Untuk anak-anak yang telah menerima HAART selama penelitian, tiga dari 41 orang meninggal pada grup yang diberikan isoniazid pada 195 bulan paparan pertama dibandingkan dengan 40 anak pada grup plasebo selama 170 bulan paparan HAART. Secara keseluruhan, waktu tanpa HAART adalah 577 bulan pada grup plasebo dan 685 bulan pada grup yang diberikan isoniazid. Pada sebagian besar anak, penyebab kematian bermacam-macam.

Insiden tuberculosisInsiden tuberkulosis lebih rendah pada grup yang diberi isoniazid dibandingkan dengan grup yang dibei plasebo.

ToksisitasInsiden toxisitas grade 3 atau 4 sangat rendah, 5 anak pada grup yang diberi isoniazid dan 8 pada grup yang diberikan plasebo.

DiskusiKemanjuran dari obat pencegahan IsoniazidPencegahan Isoniazid secara signifikan mengurangi kematian pada anak-anak dengan HIV, di mana mereka tinggal di area dengan prevalensi yang tinggi dari Tuberculosis. Akibat dari kematian ini, nampak pada semua kategori penyakit klinik, berseberangan pada tiap grup usia dan untuk berbagai tingkat tekanan kekebalan. Efek lanjut yang terjadi dalam enam bulan penginisiasian pencegahan dan dalam penambahan disediakan oleh co-trimoxazole. Di samping itu, profilaksis Isoniazid mengurangi insidensi tuberculosis sekitar 70%. Akibat kelanjutannya dan insidensi dari tuberculosis mirip pada pemberian Isoniazid tiga kali dalam seminggu atau sekali sehari. Beberapa anak mengambil HAART secara acak, merefleksikan akses yang kurang dan ketidakmampuan membeli terapi antivirus untuk kebanyakan anak di sub-Sahara Afrika, jadi peneliti tidak bisa mengevaluasi akibat dari pencegahan isoniazid pada kematian dalam subgrup ini. Ada tiga kematian yang terjadi pada anak-anak yang memakai isoniazid dan HAART segera terjadi setelah inisiasi HAART, menyatakan bahwa itu terlalu lambat pada anak-anak ini dengan penyakit HIV lanjut. Di area cape barat pada Afrika Selatan mempunyai satu insidensi tuberkulosis tertinggi di dunia, dengan laporan senilai 988/100.000 populasi pada 2004 dan perkiraan resiko infeksi tahunan sebesar 3,8%. Anak-anak usia kurang dari 15 tahun berkontribusi 20% dari kasus yang ada. Selain itu, insidensi infeksi HIV telah direfleksikan oleh prevalensi wanita hamil yang telah meningkat dengan eksponen dari 8,6% pada 2001 sampai 15,4 pada 2004. Pada kontras, cemoprophylaxis orang dewasa dengan HIV telah ditemukan secara signifikan efektif hanya jika hasil tuberkulin tes kulitnya positif, mengurangi resiko terserang tuberkulosis aktif sebesar 60%.

Critical AppraisalEffect of Isoniazid prophylaxis on mortality and incidence of tuberculosis in children with HIV.

1. Apakah lokasi subyek penelitian kelompok terapi/kontrol betul-betul secara acak/tidak?Ya, (di bagian methods).

2. Apakah semua keluaran (outcome) dilaporkan?Ya, (di bagian results tabel 1 dan figure 2).

3. Apakah lokasi penelitian menyerupai lokasi anda/tidak?Ya, (di bagian introduction).

4. Apakah kemaknaan statistik maupun klinis dipertimbangkan?Ya, (di bagian methods: sample size and statistical analysis, dan bagian results).

5. Apakah tindakan terapi yang dilakukan dapat digunakan di tempat anda bekerja/tidak?Ya, (di bagian discussion).

6. Apakah semua subyek penelitian dipertimbangkan dalam kesimpulan?Ya, (di bagian discussion).

Daftar pustakawww.bmj.com/cgi/content/full/334/7585/136/#BIBL