S1  

ELECTRONIC SUPPLEMENTARY INFORMATION 

Deciphering the Roles of Multiple Additives in Organocatalyzed Michael Additions** 

Z. Inci Günler, Dr. I. Alfonso, Dr. C. Jimeno.*Institute of Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC‐CSIC).E‐mail: 

ciril.jimeno@iqac.csic.es 

Dr. X. Companyó, Dr. J. Burés.*Imperial College of London.E‐mail: j.bures@imperial.ac.uk 

Prof.Dr. M. A. Pericàs.*Institute of Chemical Research of Catalonia (ICIQ).E‐mail: mapericas@iciq.es

Table of Contents 

1. General                        S2 

2. Preparation and NMR spectra of catalyst I              S3 

3. Enantioselective Michael addition of acetone to nitrostyrene         S4 

3.1. 1H NMR spectrum of Michael adduct 3a                S4 

3.2. HPLC chromatograms of Michael adduct 3a           S5 

4. Quantitative 1H NMR kinetic analysis                S6 

4.1. Materials and general procedure for NMR kinetic experiments      S6 

4.2. Calibration curve for qNMR                S6 

4.3. General procedure for kinetic experiments            S7 

4.4. Concentration vs time plots at different AcOH and water amounts    S8 

4.5. Catalytic species profile over the reaction course (Conditions A)      S11

4.6. Catalytic species profile over the reaction course (Conditions B)      S12

4.7. Catalytic species profile over the reaction course (Conditions C)      S13

4.8. Characterization of intermediate species            S14 

4.9. 1H NMR spectra for the reaction run with 1 equiv. of water added but no AcOH  S32 

4.10. Effect on the amount of AcOH              S33 

4.11. Disappearance of nitrostyrene due to the formation of products, intermediates and 

side‐products                     S34 

4.12. Proof of the free catalyst does not deactivate          S35 

4.13. Proof of no product inhibition              S37 

 

 

 

 

Electronic Supplementary Material (ESI) for Chemical Communications.This journal is © The Royal Society of Chemistry 2016

S2  

1. General 

All the reagents were purchased from Aldrich or TCI and used without any further purification. The 

solvents were  directly  used  from  bottle  unless  otherwise  is  indicated.  Anhydrous  solvents were 

obtained  from a Solvent Purification System. TLC chromatography was performed on silica gel 60 

F254 aluminum  sheets. Flash chromatography was performed using  silica gel P60  (200‐500 mesh). 

HPLC  analyses  were  performed  using  a  Shimadzu  Prominence  modular  equipment  with 

autosampler and UV‐Vis detector. The characterization of products by NMR was performed on an 

automated Varian VNMRS 400 MHz equipped with a One NMR Probe. 1H NMR kinetic experiments 

were  recorded on Bruker DRX‐400 MHz  equipped with  a BBFO  5 mm Prove or Bruker  500 MHz 

equipped with a cryoprobe.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

   

S3  

2. Preparation and NMR spectra of catalyst I 

Catalyst  I  was  prepared  according  to  a  described  procedure  and  matches  literature  data.[1] 

Unprotected (1S,2S)‐diaminocyclohexane was used  instead of the mono Boc‐protected diamine to 

avoid potential acid contamination during the deprotection step.   

(400 MHz, DMSO‐d6) 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(100 MHz, DMSO‐d6) 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[1]S. B. Tsogoeva, S. W. Wei;Chem. Commun.,2006, 1451‐1453.   

S4  

3. EnantioselectiveMichael addition of acetone to nitrostyrene

 

In a vial, catalyst I (0.1 equiv., 0.0335 mmol, 9.3 mg) and nitrostyrene 1 (1 equiv., 0.335 mmol, 50 

mg) were weighed and dissolved  in 1.9 mL of toluene. To this clear solution, 0.05 equiv. of AcOH 

was added (using 100 µL of a stock solution of 0.168 mmol, 10 µL AcOH in 1 mL toluene). Finally, 1 

equiv. of water and 10 equiv. of acetone were added  (using 0.25 mL of a stock solution of 0.335 

mmol, 24 µL water in 1 mL acetone). The reaction was stirred at room temperature for 24 hours. To 

quench the reaction, water was added to the reaction vial and the organic phase was extracted with 

EtOAc(x3).  The  combined  organic  layers  were  dried  over  anhydrous  MgSO4.  The  solvent  was 

evaporated and the crude mixture was directly analyzed by 1H NMR to determine the conversion. 

Purification by  flash chromatography  (EtOAc:Hexane= 1:4) afforded  the product 3a. Enantiomeric 

excess  was  determined  by  HPLC  by  comparison  with  the  authentic  racemic  compounds 

(Phenomenex Lux 5u‐Amylose‐2 column,Hexane:iPrOH= 90:10, 1 mL/min, 209 nm). HPLC samples 

were directly prepared from the crude reaction mixture. 

3.1. 1H NMR spectrum of Michael adduct 3a 

 

 

S5  

3.2. HPLC chromatograms of Michael adduct 3a 

 

                                          

                              

                           

 

The ee value was measured along the reaction. It stays constant over time. 

  time (h) ee%

1.3 903 905 9024 90

 

S6  

4. Quantitative 1H NMR kinetic analysis 

4.1. Materials and general procedure for NMR kinetic experiments 

D8‐toluene  (D %  99.6  ampoules of  1 mL) was  purchased  from  Sigma‐Aldrich. NMR  spectra were 

recorded on Bruker DRX‐400 MHz equipped with a BBFO 5 mm Prove. A capillary with pyrazine (δ= 

7.90 ppm) was used as an external standard to quantify the concentration of the different species. 

To achieve quantitative data for all the species we measured the 90 degree flip angle (P1/4) and the 

longitudinal  relaxation  time  (T1)  for pyrazine as 7.5 s  (all  the species had a  relaxation  time  lower 

than pyrazine). Relaxation delay  (D1) was  calculated  as 37.5  s  (7.5  s  x  5)  and  used  in  all  kinetic 

experimeriments.  

4.2. Calibration curve for qNMR 

To calibrate the pyrazine capillary five different solutions of known concentration of nitrostyrene 1 

(NS) were prepared.1H NMR of each solution with the capillary of pyrazine was recorded with ns= 

8.The  signals of pyrazine and NS  (δ= d, 7.74 ppm) were  integrated and  the  ratios of areas were 

plotted vs. the concentration of nitrostyrene. 

Concentration of NS [M]  (AreaNS/Area pyrazine)×100 

0.0998  21.18 0.2018  41.47 0.3004  62.40 0.4003  86.54 0.5008  100.62 

S7  

4.3. General procedure for kinetic experiments 

7.5 mg  (0.027 mmol) of catalyst  I was weighed directly  into NMR  tube. The other  reagents were 

added  from  common  stock  solutions  in  the  indicated  order  below  in  function  of  experiment 

required. The  reaction starting  time was  recorded  just after  the addition of  the nitrostyrene  (last 

reagent added). The shimming was done as fast as possible using the same reaction tube once the 

reaction was setted up (4 min approximately).  

Stock solution A (nitrostyrene): 201.4 mg (1.35 mmol) nitrostyrene in 1 mL d8‐toluene 

Stock solution B (AcOH):  

for 10 mol% AcOH: 162.4 mg (155.5 µL, 2.7mmol) of acetic acid in 1 mLd8‐toluene. 0.1 

mL of this solution was diluted to 1 mL d8‐toluene.  

Final solution: 0.27 mmol AcOH / mL solution 

for 5 mol% AcOH: 81.2 mg (77.4 µL, 1.35mmol) of acetic acid in 1 mL d8‐toluene. 0.1 mL 

of this solution was diluted to 1 mLd8‐toluene. 

Final solution: 0.135 mmol AcOH / mL solution 

for 2.5mol% AcOH: 40.5 mg (38.7 µL, 0.675 mmol) of acetic acid in 1 mL d8‐toluene. 0.1 

mL of this solution was diluted to 1 mL d8‐toluene.  

Final solution: 0.0675 mmol AcOH / mL solution 

Stock solution C (H2O):  

for 1 equiv. H2O: 24.3 µL H2O (1.35 mmol) in 1 mL acetone. 

for 0.5 equiv. H2O: 24.3 µL H2O (1.35 mmol) in 2 mL acetone. 

 

 

Reagent addition order for the different experiments 

 i. ‘’no extra water added’’ reactions (conditions B): 

+ 100 µL toluene‐ d8 + 200 µL acetone + 100 µL stock soln. B + 200 µL stock soln. A 

 ii. ‘’added water’’ reactions (conditions C): 

+ 100 µL toluene‐ d8 + 200 µL stock soln. C + 100 µL stock soln. B + 200 µL stock soln. A   

S8  

4.4. Concentration vs time plots at different AcOH and water amounts 

The same colors and different symbols are used for the same acid and different water amount sets. 

Figure 1. Consumption of nitrostyrene 1 over time under different conditions 

S9  

Figure 2. Formation of addition product 3a over time under different conditions

S10  

 

Figure 3. Formation of double addition side product 3b over time under different conditions 

S11  

4.5 Catalytic species profile over the reaction course (Conditions A): 

 

Figure 4. Reaction profile under ‘’no extra water added, no AcOH’’ conditions (Conditions A), [1]0=0.45 M, 10 equiv. acetone, 10 mol% I. Nitrostyrene 

concentration is shown in the left Y axis. Catalytic species and the addition product 3a concentrations are shown in the right Y axis. Recorded on a Bruker 

Avance 600 MHz equipment.

S12  

4.6 Catalytic species profile over the reaction course (Conditions B):

Figure 5. Catalytic species profile determined by 1H NMR during the reaction under ‘’no extra water added’ conditions (Conditions B). [1]0=0.45 M, 5 equiv. acetone, 10 mol%  I, 5 mol% AcOH. {I‐2}, green; {I‐3a}, blue; {I‐3b}, red; unknown species, yellow; total concentration of detected catalytic species, black hyphen. Recorded on a Bruker 500 MHz spectrometer equipped with a cryoprobe. 

The  concentration of  catalyst‐acetone  imine  {I‐2} decreases  fast  from  the beginning of  the  reaction and  then  stays at a very  low  level  (green  squares).  Catalyst‐product  imine {I‐3a} concentration (blue triangles) also decreases at the beginning but after the reaction  is ca. 50% conversion  its concentration increases again slowly and remains constant thereafter. In contrast, concentration of the catalyst‐double addition product imine {I‐3b} increases along the reaction up  to a maximum at  ca. 0.009 M, and  then decreases down  to very  low  concentrations at  the end of  the  reaction  (red  circles). This behavior suggests an equilibrium between {I‐3a} and {I‐3b}. 1H NMR signals corresponding to unknown species that we attribute to catalyst decomposition products (yellow crosses) are initially at very low intensity, but the concentration of these species increases constantly with time. The total concentration of detected catalytic species decreases constantly along the reaction, from 0.014 M to 0.006 M (black hyphens). 

S13  

4.7 Catalytic species profile over the reaction course (Conditions C): 

 

Figure 6. Catalytic species profile determined by 1H NMR during the reaction under acid and water added (Conditions C).[1]0=0.45 M, 5 equiv. acetone, 10 mol% I, 5 mol% AcOH, 1 equiv. water. {I‐2}, green; {I‐3a}, blue; {I‐3b}, red; unknown species, yellow; total concentration of detected catalytic species, black hyphen. Recorded on a Bruker 500 MHz spectrometer equipped with a cryoprobe. The concentration of catalyst‐acetone imine {I‐2} decreases fast from the beginning of the reaction and then stays at a very low but appreciable level (ca. 0.001 M, green squares).  Catalyst‐product imine {I‐3a} concentration (blue triangles) decreases fast at the beginning but afterwards stabilizes at ca. 0.001 M, and after 10 hours its concentration increases again slowly. In contrast, concentration of the catalyst‐double addition product imine {I‐3b} increases fast at the beginning up to a maximum at ca. 0.003 M, and then decreases down slowly to very low concentrations at the end of the reaction (red circles). This behavior suggests an equilibrium between {I‐3a} and {I‐3b}. 1H NMR signals corresponding to unknown species that we attribute to catalyst decomposition products (yellow crosses) are initially at very low intensity, but the concentration of these species increases up to 0.001 M and stays constant after 6 hours. The total concentration of detected catalytic species decreases constantly along the reaction, from 0.005 M to 0.003 M, at around 8‐10 hours. Afterwards the total concentration increases slowly to the original level (black hyphens). 

S14  

4.8. Characterization of intermediate species 

OPh

NO2O

Ph

NO2toluene, RT

10 mol% I (R‐NH2)

1 3a

N Ph

NO2

Ph

O2N

R

2 {I-3b}  

In  the  absence  of  added  water  and  AcOH  (Conditions  A,  [1]0=0.45  M,  10  equiv. 

acetone, 10 mol%  I),  the  catalyst‐double addition  imine  intermediate  {I‐3b} and  the 

product 3a formed cleanly and could be fully characterized by NMR. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure  7.  1H  NMR  characterization  of  the  catalytic  species  {I‐3b}  and  product  3a. 

Performed in the absence of added water and AcOH (Conditions A). 

 

 

1 

2 NH 

S15  

 

Figure 8. Expansion of 1H NMR spectrum range 3.50‐4.75 ppm 

 

 

Figure 9. Expansion of 1H NMR spectrum range 1.0‐3.4 ppm 

 

3  5’ 2’ 

1’ 4 6’ 

4 

6’ 

1’ 

1 

2 

toluene 

4’  4’ 

3’

3’

S16  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 10. Full COSY NMR Spectrum in the absence of added water and AcOH (Conditions A). 

S17  

 

 

Figure 11. COSY cross peaks on the range 1.5‐4.5 ppm 

6’1’

 

 

 

 

3  5’2’

1’4

6’

46’

1’

 

5’ 

3

2’

1’

4

6’ 4

S18  

 

 

  Figure 12. COSY cross peak between protons 1 and 2 of compound {I‐3b}   

 

2

1

2 

1

S19  

 

 

  Figure 13. COSY cross peaks on the range 1.5‐4.5 ppm 

  

 

  

3’

2 

4’ 4’ 5’32’ 3’

2’

3

5’ 

4’ 

2

4’ 

3’ 3’

S20  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 14. 13C NMR characterization of the catalytic species {I‐3b} and product 3a. Performed in the 

absence of added water and AcOH (Conditions A). 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 15. Expansion of 13C NMR spectrum range 20‐90 ppm

2 2  3’  5’  2’ 3

1’,6’,4

4’

S21  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 16. Full HSQC Spectrum in the absence of added water and AcOH (Conditions A).

S22  

5’2’

3

2

4’4’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

   

                 

 

           

 

 

 

 

Figure 17. Expansion of HSQC spectrum range 0.0‐6.5 ppm

1’, 6’, 4

3’,3’

2

S23  

 

Figure 18. Full HMBC Spectrum in the absence of added water and AcOH (Conditions A). 

S24  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 19. Expansion of HMBC Spectrum range 0.0‐5.5 ppm

2

1

2‐1

6’ 6’

4’

5’

4’‐6’

5’‐6’

2’

1’

3’‐2’

1’‐2’

3’

S25  

When the Michael addition was performed  in the presence of 10 mol% AcOH and no 

added water (Conditions B, [1]0=0.45 M, 10 equiv. acetone, 10 mol% I, 10 mol% AcOH), 

in the beginning of the reaction (up to 30 min), catalyst‐product imine intermediate {I‐

3a} could be characterized by NMR. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure  20.  1H  NMR  characterization  of  the  catalytic  species  {I‐3a}  and  product  3a 

(Conditions B). 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 21. Expansion of 1H NMR spectrum range 2.7‐4.6 ppm. 

 

 

2 

1 

5’  5’ 4’ 

3 

4  4 

NHA 

4 3 

NHB 2 4

S26  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 22. Expansion of 1H NMR spectrum range 1.0‐3.5 ppm. 

 

 

 

 

 

2 

3’ + 3’ 

1 

3 

S27  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 23. COSY cross peaks on the range 0.5‐6.0 ppm 

2 

2

1 

1 

2 

2

3

3 

4 3

3 

4 

4’ 

4’ 

3’ + 3’

3’ + 3’ 

S28  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  Figure 24. COSY cross peaks on the range 3.5‐4.8 ppm

4’

4’

5’ 

5’ 

5’ 

3 

3 

4 

4

5’ 

4  4

S29  

 

Figure  25.  13C  NMR  characterization  of  the  catalytic  species  {I‐3a}  and  product  3a 

under Conditions B. [1]0=0.45 M, 10 equiv. acetone, 10 mol% I, 10 mol% AcOH. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 26. Expansion of 13C NMR spectrum range 20‐90 ppm 

4 

5’  4, 2, 3

2  3

1 3’, 4’ 

S30  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 27. Full HSQC Spectrum under Conditions B. [1]0=0.45 M, 10 equiv. acetone, 10 mol% I, 10 mol% AcOH. 

S31  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 28. Expansion of HSQC Spectrum range 0.0‐6.5 ppm.

4’ 

5’ 5’ 

4+4

3 

2+2

2 4 3 

3’+3’

1 

S32  

4.9. 1H NMR spectra for the reaction run with 1 equivalent of water added but no 

AcOH 

OPh

NO2O

Ph

NO2toluene, RT

10 mol% I (R‐NH2)1 equiv. water

1 3a

N Ph

NO2

Ph

O2N

R

2 {I-3b}  

Under  acid‐free  conditions  but  adding  1  equiv.  of  water  ([1]0=0.45  M,  10  equiv. 

acetone, 10 mol% I, 1 equiv. water) double addition product imine {I‐3b} and product 

3a were formed (See Section 7.6). After 24 hours the concentration of the two species 

remained constant. 

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0f1 (ppm)

May19-2015.330.fidIG-014-1hr

3.3

1

0.3

6

0.7

40.

84

1.1

0

0.8

01.

00

1.1

4

0.6

9

14.8

3

 

After 1 h 

After 24 h 

S33  

4.10. Effect of the amount of AcOH 

 

Effect of AcOH amount  in the Michael addition of acetone to nitrostyrene was tested 

under Conditions C. [1]0=0.45 M, 10 equiv. acetone, 10 mol% catalyst I, x mol% AcOH, 

0.5 equiv. water in toluene at rt.  

 

   

S34  

4.11. Dissapearence of nitrostyrene due to the formation of products, intermediates 

and side‐products 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 29. Conversion vs. time under ‘’added water’’ conditions (Conditions C). [1]0= 

0.45 M, 10 equiv. acetone, 10 mol% catalyst I, 5 mol % AcOH, 1 equiv. water. 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 30. Conversion vs. time under ‘’no extra water added’’ conditions (Conditions 

B). [1]0= 0.45 M, 10 mol% catalyst I, 5 mol % AcOH. 

Red squares: conversion calculated based on product 3a formation  % ₀ .  blue triangles: conversion based on product 3a plus double‐addition side product 3b formation   % ₀ .  

yellow circles: conversion based on nitrostyrene disappearance  

% ₀ ₀ .  

S35  

4.12. Proof of the ‘’free catalyst’’ does not deactivate 

The  reactions  were  carried  out  under  three  different  sets  of  reaction  conditions 

(Conditions A‐C). For all three sets of reactions, [1]0= 0.45 M, 10 equiv. acetone and 10 

mol%  catalyst  I  were  used.  First,  the  catalyst  (7.5 mg,  0.027 mmol)  was  weighed 

directly  into  the NMR  tube, and  then  the  reagents were added  from common  stock 

solutions  in the  indicated order. The catalyst was exposed to nitrostyrene for 3 hours 

prior to acetone addition. The reaction was then recorded continuously by NMR. 

Stock solution A (nitrostyrene): 201.4 mg (1.35 mmol) nitrostyrene in 1 mL d8‐

toluene 

Stock solution B (AcOH): 81.2 mg (77.4 µL, 1.35mmol) of acetic acid in 1 mL d8‐

toluene. 0.1 mL of this solution was diluted to 1 mL d8‐toluene. 

Final solution: 0.135 mmolAcOH / mL solution 

 

Conditions A, in the absence of added water and AcOH: 

+ 200 µL d8‐toluene 

+ 200 µL stock soln. A 

Wait 3 hours 

+ 200 µL acetone 

Wait 1 hour 

+ 100 mL stock soln. B 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Unidentified species Before AcOH addition 

After AcOH addition 

S36  

Conditions B, with 5 mol% AcOH and no extra water added: 

+100 µL toluene‐d8 

+ 100 µL stock soln. B  

+ 200 µL Stock soln. A 

Wait 3 hours 

+ 200 µL acetone 

Formation  of  product  3a  was  observed  similarly  to  a  reference  reaction  without 

catalyst pre‐mixing with NS. 

 

Conditions C, with 5mol% AcOH and water added (1 equiv.): 

+100 µL d8‐toluene 

+ 100 µL Stock soln B 

+ 200 µL Stock soln A 

 + 4.86 µL H2O 

Wait 3 hours 

+ 200 µL acetone 

Formation  of  product  3a  was  observed  identical  to  a  reference  reaction  without 

catalyst pre‐mixing with nitrostyrene. 

 

S37  

4.13. Proof of no product inhibition 

An  initial  kinetic experiment by  1H NMR  (red  squares) was  repeated under  identical 

conditions  (Conditions  B,  [1]0=0.45 M,  10  equiv.  acetone,  10 mol%  catalyst  I  and  5 

mol%  AcOH)  and  recorded  continuously  by  NMR.  The  amount  of  product  formed 

during  the  first 2.5 hours  (yellow  circles) was  calculated as 0.114 M  (15 mg, 0.0684 

mmol).  Another  experiment was  carried  out  under  identical  conditions  adding  the 

calculated amount of product at  the beginning of  the  reaction. The overlay of  these 

two traces (product added experiment and the reference experiment) concludes there 

is no product inhibition responsible for this reaction. 

 

 

Figure 31. Proof of no product inhibition by carrying out reaction with and without addition of 

product at t0.