endo 04 2021 block cover

ISSN 2307-3586

26 ТОМ 172021

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ №4Применение десмопрессина при центральном несахарном диабете

Преимущество добавления тиоктовой кислоты в схему лечения синдрома диабетической стопы

Выбор препарата тестостерона для андрогенной терапии у мужчин с гипогонадизмом

3820 50

umedp.ru

Свежие выпуски и архив журнала

Рекл

ама

«MANAGE PAIN. Управляй болью»,

Рекл

ама

Эффективная фармакотерапия. 2021.Том 17. № 26.

Эндокринология ISSN 2307-3586

© Агентство медицинской информации «Медфорум»127422, Москва, ул. Тимирязевская,

д. 1, стр. 3, тел. (495) 234-07-34www.medforum-agency.ru

Научный редактор направления«Эндокринология»

А.М. МКРТУМЯН, профессор, д.м.н.Руководитель проекта

«Эндокринология»Г. МАНУКЯН

([email protected])

E� ective Pharmacotherapy. 2021. Volume 17. Issue 26.Endocrinology ISSN 2307-3586

© Medforum Medical Information Agency1/3 Timiryazevskaya Street Moscow, 127422 Russian FederationPhone: 7-495-2340734www.medforum-agency.ruScienti� c Editorfor ‘Endocrinology’A.M. MKRTUMYAN, Prof., MD, PhDAdvertising Manager ‘Endocrinology’G. [email protected])

Редакционная коллегия Editorial BoardЮ.Г. АЛЯЕВ (главный редактор),

член-корр. РАН, профессор, д.м.н. (Москва)И.С. БАЗИН (ответственный секретарь), д.м.н. (Москва)

Ф.Т. АГЕЕВ, профессор, д.м.н. (Москва)И.Б. БЕЛЯЕВА, профессор, д.м.н. (Санкт-Петербург)

М.Р. БОГОМИЛЬСКИЙ, член-корр. РАН, профессор, д.м.н. (Москва)Д.С. БОРДИН, профессор, д.м.н. (Москва)

Н.М. ВОРОБЬЕВА, д.м.н. (Москва)О.В. ВОРОБЬЕВА, профессор, д.м.н. (Москва)

М.А. ГОМБЕРГ, профессор, д.м.н. (Москва)В.А. ГОРБУНОВА, профессор, д.м.н. (Москва)

А.В. ГОРЕЛОВ, член-корр. РАН, профессор, д.м.н. (Москва)Л.В. ДЕМИДОВ, профессор, д.м.н. (Москва)

А.А. ЗАЙЦЕВ, профессор, д.м.н. (Москва)В.В. ЗАХАРОВ, профессор, д.м.н. (Москва)

И.Н. ЗАХАРОВА, профессор, д.м.н. (Москва)Д.Е. КАРАТЕЕВ, профессор, д.м.н. (Москва)

А.В. КАРАУЛОВ, академик РАН, профессор, д.м.н. (Москва)Ю.А. КАРПОВ, профессор, д.м.н. (Москва)

Е.П. КАРПОВА, профессор, д.м.н. (Москва)О.В. КНЯЗЕВ, д.м.н. (Москва)

В.В. КОВАЛЬЧУК, профессор, д.м.н. (Москва)В.С. КОЗЛОВ, профессор, д.м.н. (Москва)

И.М. КОРСУНСКАЯ, профессор, д.м.н. (Москва)Г.Г. КРИВОБОРОДОВ, профессор, д.м.н. (Москва)

И.В. КУЗНЕЦОВА, профессор, д.м.н. (Москва)О.М. ЛЕСНЯК, профессор, д.м.н. (Санкт-Петербург)

И.А. ЛОСКУТОВ, д.м.н. (Москва)Л.В. ЛУСС, академик РАЕН, профессор, д.м.н. (Москва)

Д.Ю. МАЙЧУК, д.м.н. (Москва)А.Б. МАЛАХОВ, профессор, д.м.н. (Москва)

С.Ю. МАРЦЕВИЧ, член-корр. РАЕН, профессор, д.м.н. (Москва)О.Н. МИНУШКИН, профессор, д.м.н. (Москва)А.М. МКРТУМЯН, профессор, д.м.н. (Москва)Д.В. НЕБИЕРИДЗЕ, профессор, д.м.н. (Москва)Н.М. НЕНАШЕВА, профессор, д.м.н. (Москва)

А.Ю. ОВЧИННИКОВ, профессор, д.м.н. (Москва)О.Ш. ОЙНОТКИНОВА, профессор, д.м.н. (Москва)

Н.А. ПЕТУНИНА, член-корр. РАН, профессор, д.м.н. (Москва)

Yury G. ALYAEV (Editor-in-Сhief), Prof., MD, PhD (Moscow)Igor S. BAZIN (Executive Editor), MD, PhD (Moscow)Fail T. AGEYEV, Prof., MD, PhD (Moscow)Irina B. BELYAYEVA, Prof., MD, PhD (St. Petersburg)Mikhail R. BOGOMILSKY, Prof., MD, PhD (Moscow)Dmitry S. BORDIN, Prof., MD, PhD (Moscow)Natalya M. VOROBYOVA, MD, PhD (Moscow)Olga V. VOROBYOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Mikhail A. GOMBERG, Prof., MD, PhD (Moscow)Vera A. GORBUNOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Aleksandr V. GORELOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Lev V. DEMIDOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Andrey A. ZAYTSEV, Prof., MD, PhD (Moscow)Vladimir V. ZAKHAROV, Prof., MD, PhD (Moscow)Irina N. ZAKHAROVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Dmitry Ye. KARATEYEV, Prof., MD, PhD (Moscow)Aleksandr V. KARAULOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Yury A. KARPOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Yelena P. KARPOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Oleg V. KNAYZEV, MD, PhD (Moscow)Vitaly V. KOVALCHUK, Prof., MD, PhD (Moscow)Vladimir S. KOZLOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Irina M. KORSUNSKAYA, Prof., MD, PhD (Moscow)Grigory G. KRIVOBORODOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Irina V. KUZNETSOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Olga M. LESNYAK, Prof, MD, PhD (St. Petersburg)Igor A. LOSKUTOV, MD, PhD (Moscow)Lyudmila V. LUSS, Prof., MD, PhD (Moscow)Dmitry Yu. MAYCHUK, MD, PhD (Moscow)Aleksandr B. MALAKHOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Sergey Yu. MARTSEVICH, Prof., MD, PhD (Moscow)Oleg N. MINUSHKIN, Prof., MD, PhD (Moscow)Ashot M. MKRTUMYAN, Prof., MD, PhD (Moscow)David V. NEBIERIDZE, Prof., MD, PhD (Moscow)Natalya M. NENASHEVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Andrey Yu. OVCHINNIKOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Olga Sh. OYNOTKINOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Nina A. PETUNINA, Prof., MD, PhD (Moscow)

Редакционная коллегия Editorial Board

Редакционный совет Editorial Council

В.И. ПОПАДЮК, профессор, д.м.н. (Москва)В.Н. ПРИЛЕПСКАЯ, профессор, д.м.н. (Москва)О.А. ПУСТОТИНА, профессор, д.м.н. (Москва)

В.И. РУДЕНКО, профессор, д.м.н. (Москва)С.В. РЯЗАНЦЕВ, профессор, д.м.н. (Санкт-Петербург)

С.В. СААКЯН, профессор, д.м.н. (Москва) Е.А. САБЕЛЬНИКОВА, профессор, д.м.н. (Москва)

М.С. САВЕНКОВА, профессор, д.м.н. (Москва)А.И. СИНОПАЛЬНИКОВ, профессор, д.м.н. (Москва)

О.М. СМИРНОВА, профессор, д.м.н. (Москва)Е.С. СНАРСКАЯ, профессор, д.м.н. (Москва)

Н.А. ТАТАРОВА, профессор, д.м.н. (Санкт-Петербург)В.Ф. УЧАЙКИН, академик РАН, профессор, д.м.н. (Москва)

Е.И. ШМЕЛЕВ, профессор, д.м.н. (Москва)

Valentin I. POPADYUK, Prof., MD, PhD (Moscow)Vera N. PRILEPSKAYA, Prof., MD, PhD (Moscow)Olga A. PUSTOTINA, Prof., MD, PhD (Moscow)Vadim I. RUDENKO, Prof., MD, PhD (Moscow)Sergey V. RYAZANTSEV, Prof., MD, PhD (St. Petersburg)Svetlana V. SAAKYAN, Prof., MD, PhD (Moscow)Yelena A. SABELNIKOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Marina S. SAVENKOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Aleksandr I. SINOPALNIKOV, Prof., MD, PhD (Moscow)Olga M. SMIRNOVA, Prof., MD, PhD (Moscow)Yelena S. SNARSKAYA, Prof., MD, PhD (Moscow)Nina A. TATAROVA, Prof., MD, PhD (St. Petersburg)Vasily F. UCHAYKIN, Prof., MD, PhD (Moscow)Yevgeny I. SHMELYOV, Prof., MD, PhD (Moscow)

Obstetrics and GynecologyV.O. ANDREYEVA, I.A. APOLIKHINA, V.Ye. BALAN, K.R. BAKHTIYAROV,V.F. BEZHENAR, O.A. GROMOVA, Yu.E. DOBROKHOTOVA, S.A. LEVAKOV, L.Ye. MURASHKO, T.A. OBOSKALOVA, T.V. OVSYANNIKOVA, S.I. ROGOVSKAYA, O.A. SAPRYKINA, V.N. SEROV, I.S. SIDOROVA, Ye.V. UVAROVA

Allergology and ImmunologyN.G. ASTAFYEVA, O.S. BODNYA, L.A. GORYACHKINA,A.V. YEMELYANOV, N.I. ILYINA, O.M. KURBACHYOVA,V.A. REVYAKINA, O.I. SIDOROVICH, Ye.P. TEREKHOVA,D.S. FOMINA

GastroenterologyM.D. ARDATSKAYA, I.G. BAKULIN, S.V. BELMER, S. BOR, I.A. BORISOV, Ye.I. BREKHOV, Ye.V. VINNITSKAYA, Ye.A. KORNIYENKO, L.N. KOSTYUCHENKO, Yu.A. KUCHERYAVY, M. LEYA, M.A. LIVZAN, I.D. LORANSKAYA, V.A. MAKSIMOV, F. Di MARIO

Dermatovenereology and DermatocosmetologyA.G. GADZHIGOROYEVA, V.I. KISINA, S.V. KLYUCHAREVA, N.G. KOCHERGIN, Ye.V. LIPOVA, S.A. MASYUKOVA,A.V. MOLOCHKOV, V.A. MOLOCHKOV, Yu.N. PERLAMUTROV,I.B. TROFIMOVA, A.A. KHALDIN, A.N. KHLEBNIKOVA, A.A. KHRYANIN, N.I. CHERNOVA

Cardiology and AngiologyG.A. BARYSHNIKOVA, M.G. BUBNOVA, Zh.D. KОBALAVA,M.Yu. SITNIKOVA, M.D. SMIRNOVA, O.N. TKACHEVA

Neurology and PsychiatryNeurologyYe.S. AKARACHKOVA, A.N. BARINOV, N.V. VAKHNINA,V.L. GOLUBEV, O.S. DAVYDOV, A.B. DANILOV, G.Ye. IVANOVA,N.Ye. IVANOVA, A.I. ISAYKIN, P.R. KAMCHATNOV,S.V. KOTOV, O.V. KOTOVA, M.L. KUKUSHKIN, O.S. LEVIN,A.B. LOKSHINA, A.V. NAUMOV, A.B. OBUKHOVA,M.G. POLUEKTOV, I.S. PREOBRAZHENSKAYA, A.A. SKOROMETS,I.A. STROKOV, G.R. TABEYEVA, N.A. SHAMALOV,V.A. SHIROKOV, V.I. SHMYREV, N.N. YAKHNO

PsychiatryA.Ye. BOBROV, N.N. IVANETS, S.V. IVANOV, G.I. KOPEYKO,V.N. KRASNOV, S.N. MOSOLOV, N.G. NEZNANOV,Yu.V. POPOV, A.B. SMULEVICH

Акушерство и гинекологияВ.О. АНДРЕЕВА, И.А. АПОЛИХИНА, В.Е. БАЛАН, К.Р. БАХТИЯРОВ,

В.Ф. БЕЖЕНАРЬ, О.А. ГРОМОВА, Ю.Э. ДОБРОХОТОВА, С.А. ЛЕВАКОВ, Л.Е. МУРАШКО, Т.А. ОБОСКАЛОВА,

Т.В. ОВСЯННИКОВА, С.И. РОГОВСКАЯ, О.А. САПРЫКИНА, В.Н. СЕРОВ, И.С. СИДОРОВА, Е.В. УВАРОВА

Аллергология и иммунологияН.Г. АСТАФЬЕВА, О.С. БОДНЯ, Л.А. ГОРЯЧКИНА,

А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, Н.И. ИЛЬИНА, О.М. КУРБАЧЕВА, В.А. РЕВЯКИНА, О.И. СИДОРОВИЧ, Е.П. ТЕРЕХОВА,

Д.С. ФОМИНА

ГастроэнтерологияМ.Д. АРДАТСКАЯ, И.Г. БАКУЛИН, С.В. БЕЛЬМЕР, С. БОР,

И.А. БОРИСОВ, Е.И. БРЕХОВ, Е.В. ВИННИЦКАЯ, Е.А. КОРНИЕНКО, Л.Н. КОСТЮЧЕНКО, Ю.А. КУЧЕРЯВЫЙ,

М. ЛЕЯ, М.А. ЛИВЗАН, И.Д. ЛОРАНСКАЯ, В.А. МАКСИМОВ, Ф. Ди МАРИО

Дерматовенерология и дерматокосметологияА.Г. ГАДЖИГОРОЕВА, В.И. КИСИНА, С.В. КЛЮЧАРЕВА,

Н.Г. КОЧЕРГИН, Е.В. ЛИПОВА, С.А. МАСЮКОВА, А.В. МОЛОЧКОВ, В.А. МОЛОЧКОВ, Ю.Н. ПЕРЛАМУТРОВ,

И.Б. ТРОФИМОВА, А.А. ХАЛДИН, А.Н. ХЛЕБНИКОВА, А.А. ХРЯНИН, Н.И. ЧЕРНОВА

Кардиология и ангиологияГ.А. БАРЫШНИКОВА, М.Г. БУБНОВА, Ж.Д. КОБАЛАВА,

М.Ю. СИТНИКОВА, М.Д. СМИРНОВА, О.Н. ТКАЧЕВА

Неврология и психиатрияНеврология

Е.С. АКАРАЧКОВА, А.Н. БАРИНОВ, Н.В. ВАХНИНА, В.Л. ГОЛУБЕВ, О.С. ДАВЫДОВ, А.Б. ДАНИЛОВ, Г.Е. ИВАНОВА,

Н.Е. ИВАНОВА, А.И. ИСАЙКИН, П.Р. КАМЧАТНОВ, С.В. КОТОВ, О.В. КОТОВА, М.Л. КУКУШКИН, О.С. ЛЕВИН,

А.Б. ЛОКШИНА, А.В. НАУМОВ, А.Б. ОБУХОВА, М.Г. ПОЛУЭКТОВ, И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, А.А. СКОРОМЕЦ,

И.А. СТРОКОВ, Г.Р. ТАБЕЕВА, Н.А. ШАМАЛОВ, В.А. ШИРОКОВ, В.И. ШМЫРЕВ, Н.Н. ЯХНО

ПсихиатрияА.Е. БОБРОВ, Н.Н. ИВАНЕЦ, С.В. ИВАНОВ, Г.И. КОПЕЙКО,

В.Н. КРАСНОВ, С.Н. МОСОЛОВ, Н.Г. НЕЗНАНОВ, Ю.В. ПОПОВ, А.Б. СМУЛЕВИЧ

Редакция Editorial Staff

Print run of 23 500 copies. Published 7 times a year.Registration certi� cate of mass media ПИ № ФС77-23066 of 27.09.2005.Free subscription to the journal electronic version on the website www.umedp.ru.� e Editorials is not responsible for the content of advertising materials. Any reproduction of materials and their fragments is possible only with the written permission of the journal. � e Editorials’ opinion may not coincide with the opinion of the authors.Authors submitted articles for the publication should be acquainted with the instructions for authors and the public copyright agreement. � e information is available on the website www.umedp.ru. ῾E� ective Pharmacotherapy᾿ Journal is included in the list of reviewed scienti� c publications of VAK and is indexed in the RSCI system.

Тираж 23 500 экз. Выходит 7 раз в год. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-23066 от 27.09.2005.

Бесплатная подписка на электронную версию журнала на сайте www.umedp.ru.

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Любое воспроизведение материалов и их фрагментов

возможно только с письменного разрешения редакции журнала. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов.

Авторы, присылающие статьи для публикации, должны быть ознакомлены с инструкциями для авторов и публичным авторским

договором. Информация размещена на сайте www.umedp.ru.Журнал «Эффективная фармакотерапия» включен в перечень

рецензируемых научных изданий ВАК и индексируется в системе РИНЦ.

Oncology, Hematology and RadiologyB.Ya. ALEXEYEV, Ye.V. ARTAMONOVA, N.S. BESOVA,M.B. BYCHKOV, A.M. GARIN, S.L. GUTOROV, I.L. DAVYDKIN,A.A. MESHCHERYAKOV, I.G. RUSAKOV, V.F. SEMIGLAZOV,A.G. TURKINA

OphtalmologyO.A. KISELYOVA, M.A. FROLOV

PediatricsI.V. BEREZHNAYA, N.A. GEPPE, Yu.A. DMITRIYEVA,O.V. ZAYTSEVA, V.A. REVYAKINA, D.A. TULUPOV

Pulmonology and OtorhinolaryngologyA.A. VIZEL, N.P. KNYAZHESKAYA, S.V. KOZLOV, Ye.V. PEREDKOVA, Ye.L. SAVLEVICH, O.I. SIMONOVA

Rheumatology, Traumatology and OrthopaedicsL.I. ALEKSEYEVA, L.P. ANANYEVA, R.M. BALABANOVA,B.S. BELOV, V.I. VASILYEV, L.N. DENISOV, I.S. DYDYKINA,N.V. ZAGORODNY, I.A. ZBOROVSKAYA, Ye.G. ZOTKIN,A.Ye. KARATEYEV, N.V. TOROPTSOVA, N.V. CHICHASOVA, N.V. YARYGIN

Urology and NephrologyA.B. BATKO, A.Z. VINAROV, S.I. GAMIDOV, O.N. KOTENKOV,K.L. LOKSHIN, A.G. MARTOV, A.Yu. POPOVA, I.A. TYUZIKOV,Ye.M. SHILOV

EndocrinologyM.B. ANTSIFEROV, I.A. BONDAR, G.R. GALSTYAN, S.V. DOGADIN,V.S. ZADIONCHENKO, Ye.L. NASONOV, A.A. NELAYEVA,V.A. PETERKOVA, V.A. TERESHCHENKO, Yu.Sh. KHALIMOV,M.V. SHESTAKOVA

Epidemiology and InfectionsN.N. BRIKO, L.N. MAZANKOVA, Ye.V. MELEKHINA, A.A. NOVOKSHONOV, T.V. RUZHENTSOVA, N.V. SKRIPCHENKO,A.V. SUNDUKOV, D.V. USENKO, F.S. KHARLAMOVA

Онкология, гематология и радиологияБ.Я. АЛЕКСЕЕВ, Е.В. АРТАМОНОВА, Н.С. БЕСОВА,

М.Б. БЫЧКОВ, А.М. ГАРИН, С.Л. ГУТОРОВ, И.Л. ДАВЫДКИН, А.А. МЕЩЕРЯКОВ, И.Г. РУСАКОВ, В.Ф. СЕМИГЛАЗОВ,

А.Г. ТУРКИНА

Офтальмология О.А. КИСЕЛЕВА , М.А. ФРОЛОВ

ПедиатрияИ.В. БЕРЕЖНАЯ, Н.А. ГЕППЕ, Ю.А. ДМИТРИЕВА,

О.В. ЗАЙЦЕВА, В.А. РЕВЯКИНА, Д.А. ТУЛУПОВ

Пульмонология и оториноларингологияА.А. ВИЗЕЛЬ, Н.П. КНЯЖЕСКАЯ, С.В. КОЗЛОВ,

Е.В. ПЕРЕДКОВА, Е.Л. САВЛЕВИЧ, О.И. СИМОНОВА

Ревматология, травматология и ортопедияЛ.И. АЛЕКСЕЕВА, Л.П. АНАНЬЕВА, Р.М. БАЛАБАНОВА,

Б.С. БЕЛОВ, В.И. ВАСИЛЬЕВ, Л.Н. ДЕНИСОВ, И.С. ДЫДЫКИНА,Н.В. ЗАГОРОДНИЙ, И.А. ЗБОРОВСКАЯ, Е.Г. ЗОТКИН,

А.Е. КАРАТЕЕВ, Н.В. ТОРОПЦОВА, Н.В. ЧИЧАСОВА, Н.В. ЯРЫГИН

Урология и нефрологияА.Б. БАТЬКО, А.З. ВИНАРОВ, С.И. ГАМИДОВ, О.Н. КОТЕНКОВ,

К.Л. ЛОКШИН, А.Г. МАРТОВ, А.Ю. ПОПОВА, И.А. ТЮЗИКОВ,Е.М. ШИЛОВ

ЭндокринологияМ.Б. АНЦИФЕРОВ, И.А. БОНДАРЬ, Г.Р. ГАЛСТЯН, С.В. ДОГАДИН,

В.С. ЗАДИОНЧЕНКО, Е.Л. НАСОНОВ, А.А. НЕЛАЕВА, В.А. ПЕТЕРКОВА, В.А. ТЕРЕЩЕНКО, Ю.Ш. ХАЛИМОВ,

М.В. ШЕСТАКОВА

Эпидемиология и инфекцииН.Н. БРИКО, Л.Н. МАЗАНКОВА, Е.В. МЕЛЕХИНА,

А.А. НОВОКШОНОВ, Т.В. РУЖЕНЦОВА, Н.В. СКРИПЧЕНКО,А.В. СУНДУКОВ, Д.В. УСЕНКО, Ф.С. ХАРЛАМОВА

Шеф-редактор T. ЧЕМЕРИС Выпускающие редакторы Н. ФРОЛОВА, Н. РАМОС

Журналисты А. ГОРЧАКОВА, С. ЕВСТАФЬЕВА Корректор Е. САМОЙЛОВА

Дизайнеры Т. АФОНЬКИН, Н. НИКАШИНФотосъемка Е. ДЕЙКУН

Editor-in-Chief T. CHEMERISCommissioning Editors N. FROLOVA, N. RAMOSJournalists A. GORCHAKOVA, S. YEVSTAFYEVACorrector Ye. SAMOYLOVAArt Designers T. AFONKIN, N. NIKASHINPhotography Ye. DEYKUN

С о д е р ж а н и е С o n t e n t s

Люди. События. Даты

Телемост в рамках ХХVII Национального конгресса эндокринологов: тренды и достижения современной диабетологии 8

Мнение эндокринолога и офтальмолога о проблеме микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 12

Клинические исследования

С.Н. СТЯЖКИНА, А.Ю. МИХАЙЛОВ, И.А. КАЗАКОВА, А.Д. ВАСИЛЬЕВ, А.А. ЖУЙКОВАКлиническая эффективность тиоктовой кислоты при лечении синдрома диабетической стопы 20

А.В. ЛИСКЕР, Г.В. СЕМИКОВА, В.С. МОЗГУНОВА, Е.В. ВОЛКОВА, А.Р. ВОЛКОВА Показатели инсулинорезистентности и глюкозотоксичности у пациентов с различной длительностью сахарного диабета 2 типа на инсулинотерапии 24

Клиническая эффективность

А.М. МКРТУМЯН, Д.В. КИЛЕЙНИКОВВысокая эффективность и безопасность инсулинотерапии возможны 30

Лекции для врачей

Е.В. БИРЮКОВА, М.В. ШИНКИН Центральный несахарный диабет: этиопатогенез, подходы к диагностике и лечению 38

Д.И. ЕСАУЛЕНКО, О.В. ЗОЛОТУХИН, Р.В. РОЖИВАНОВ Возможности фармакотерапии синдрома гипогонадизма у мужчин 50

People. Events. Dates

� e Teleconference in the Frames of XXVII National Congress of Endocrinologists: Contemporary Endocrinology Trends and Achievements

Endocrinologist's and Ophthalmologist's Opinion on the Problem of Microvascular Complications in Patients with Diabetes Mellitus

Clinical Studies

S.N. STYAZHKINA, A.Yu. MIKHAILOV, I.A. KAZAKOVA, A.D. VASILIEV, A.A. ZHUIKOVAClinical E¤ cacy of � ioctic Acid in the Treatment of Diabetic Foot Syndrome

A.V. LISKER, G.V. SEMIKOVA, V.S. MOZGUNOVA, E.V. VOLKOVA, A.R. VOLKOVAInsulin Resistance and Glucose Toxicity in Di� erent Duration of Type 2 Diabetes Mellitus on Insulin � erapy

Clinical E� cacy

A.M. MKRTUMYAN, D.V. KILEYNIKOV High E¤ cacy and Safety of Insulin � erapy Are Possible

Clinical Lectures

Ye.V. BIRYUKOVA, M.V. SHINKIN Central Diabetes Insipidus: Etiopathogenesis, Approaches to Diagnosis and Treatment

D.I. ESAULENKO, O.V. ZOLOTUKHIN, R.V. ROZHIVANOV Possibilities of Pharmacotherapyfor Male Hypogonadism

8

Люди События Даты

Эффективная фармакотерапия. 26/2021

Здравоохранение сегодня

Телемост в рамках ХХVII Национального конгресса эндокринологов: тренды и достижения современной диабетологии

В рамках XXVII Национального конгресса эндокринологов «Инновационные технологии в эндокринологии» при поддержке фармацевтической компании «Штада» был организован телемост, целью которого было освещение основных трендов современной диабетологии, ее насущных проблем и достижений фармакотерапии.

Телемост в интерактивном режиме вели два лидера российской диабетологии,

блестящие ораторы – Гагик Ра-дикович ГАЛСТЯН, д.м.н., про-фессор, заместитель директора Института диабета, заведующий отделением диабетической стопы Национального медицинского исследовательского центра эн-докринологии, вице-президент Российской диабетической ас-социации, и Ашот Мусаелович МКРТУМЯН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокри-нологии и диабетологии Москов-ского государственного медико-стоматологического университета

им. А.И. Евдокимова, руководи-тель научного отдела эндокрин-ных и метаболических наруше-ний Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова. Модератор теле-моста – Елена ВАЙЦЕХОВСКАЯ. Со стороны компании «Штада» в телемосте приняли участие ме-неджер по маркетингу кардио-метаболического направления Ирина МАСЛОВА, руководитель медицинского отдела по России и СНГ Дмитрий ВОЛОСОВ, ме-неджер по связям с общественно-стью Наталья МУШКАТЕРОВА, а также представители ведущих СМИ в области медицины и фар-

мацевтики (Фарматека, Медфо-рум, Ремедиум, Лечащий врач, Консилиум Медикум, Вопросы этики, Видаль).

Диабет набирает темпыГ.Р. Галстян представил эпидеми-ологические данные по сахарно-му диабету (СД), которые каждые два года обновляет специализи-рованная международная орга-низация. Профессор подчеркнул тенденцию к экспоненциальному росту распространенности этой социально значимой патологии: за последние 40 лет она выросла в четыре раза, а за два послед-них года – в два раза. Опасность

9


Эндокринология


состоит еще и в том, что СД, особенно на начальных этапах, является малосимптомным забо-леванием, диагноз СД устанав-ливается уже на продвинутых стадиях, когда пациенты обраща-ются к врачу с серьезными сер-дечно-сосудистыми заболевания-ми (ССЗ), диабетической стопой, нарушением функции почек. Есть статистика, согласно которой в по-пуляции больных СД на каждый диагностированный случай при-ходится один недиагностирован-ный. По результатам российского эпидемиологического исследова-ния, проведенного на случайной выборке размером около 27 тыс. человек, диагноз СД был подтвер-жден у 5,4% респондентов, из них 49% уже имели ранее диагности-рованный СД, в то время как у 51% СД был диагностирован впервые. Обращает на себя внимание, что существенную долю пациентов с впервые выявленным диабетом (6–10%) составили молодые ре-спонденты в возрасте 20–27 лет. В начале проведения регистра, около 20 лет назад, распростра-ненность СД составляла около 2 млн, а сегодня она достигла 9–12 млн. Академик И.И. Дедов на сегодняшнем конгрессе озвучил цифру в 9–10 млн. Удручает и тот факт, что в условиях эпидемии COVID-19 пациенты с СД оказа-лись в зоне высокого риска тяже-лого течения инфекции и леталь-ного исхода. От четверти до 30% детей с СД нуждаются в лечении в условиях стационара и реанима-ции. Смертность больных с сопут-ствующим СД в разы превышает средний популяционный показа-тель, и объясняется это не только самой инфекцией и СД, но и тяже-лой коморбидностью пациентов, прежде всего сопутствующими ССЗ, среди которых первые пози-ции занимают артериальная ги-пертензия и атеросклеротические заболевания сердца и сосудов. Се-годняшняя пандемия показала, на-сколько важно обратить внимание общества, СМИ на проблему СД, чтобы как можно раньше выяв-

лять это заболевание. Чем раньше диагностирован СД, тем раньше можно воздействовать на естест-венное течение болезни, тем более что сейчас есть колоссальные те-рапевтические возможности.

Диабетический континуумДалее спикеры рассказали об осо-бенностях естественного течения СД. СД – сложное многофактор-ное заболевание. В настоящее время доказано 11 патогенетиче-ских механизмов развития СД, которые в англоязычной литера-туре часто называют «зловещий ундецим». Г.Р. Галстян подчерк-нул, что важно предотвратить или хотя бы замедлить осложнения СД, которые развиваются на про-тяжении естественного течения заболевания и могут приобрести необратимый характер в случае назначения недостаточной тера-пии. Тогда гипергликемия уходит на второй план, а на первый план выходят именно осложнения СД, на которые порой очень трудно повлиять. Важен индивидуаль-ный подход с учетом коморбид-ности пациента, чтобы добиться не только эффективного управ-ления гликемией, хотя это тоже очень важно, но и воздейство-вать на сопутствующую патоло-гию со стороны сердца, сосудов и почек, которая развивается параллельно естественному тече-нию СД и зачастую является его осложнениями. А.М. Мкртумян провел параллель между «кар-диоренальным континуумом», который отражает ступенчатое формирование почечной пато-логии на фоне ССЗ с развити-ем сердечно-сосудистых (СС) и почечных нарушений на фоне естественного течения СД. Пато-генетические механизмы СС и по-чечных нарушений взаимо связаны и, как правило, усиливают друг друга. Именно осложнения СД придают медико-социальную зна-чимость заболеванию, а не сам ди-абет. К грозным осложнениям СД относятся Слепота, Ампутация конечности, потребность в Гемо-

диализе и АКШ (аортокоронар-ное шунтирование), сокращенно обозначенные международными экспертами как САГА.

Глобальные проблемы диабетологииГ.Р. Галстян и А.М. Мкртумян ука-зали на большой разрыв между ре-комендациями по ведению боль-ных СД и реальной клинической практикой как на одну из важных проблем современной диабетоло-гии. Рекомендация по изменению образа жизни, которое по-преж-нему является первой линией терапии СД, в России плохо реа-лизуется. Недостаточно ведется пропаганда борьбы с ожирением, самым модифицируемым факто-ром риска инсулинорезистент-ности и СД 2 типа. Здесь свой негативный вклад вносит необу-зданная рекламная кампания так называемых продуктов быстрого питания. Высокое содержание простых углеводов испытывает на прочность инсулярный аппа-рат. Промышленно полученные трансжиры и насыщенные жиры в чрезмерных количествах явля-ются субстратом формирования атеросклеротических бляшек и напрямую оказывают негатив-ное влияние на сердечно-сосуди-стую систему. Homo McDonalds – так на контрасте с Homo sapiens А.М. Мкртумян назвал типич-ного пациента с абдоминаль-ным ожирением, отклонением от нормы гликированного гемо-глобина и инсулинорезистентно-стью. Спикер посетовал на то, что в отличие от кардиологов, кото-рым за последние 10–20 лет уда-лось добиться ощутимых резуль-татов в снижении рисков ССЗ, в диабетологии похвастаться, увы, нечем: пока не удается снизить СС-смертность и распространен-ность почечной недостаточности у больных СД. Ведущие телемоста назвали это глобальной пробле-мой, которую можно решить толь-ко совместными усилиями. Чтобы изменить сознание людей, необхо-

10




дим комплекс мер, среди которых важную роль могут сыграть под-держка на государственном уров-не и активная пропаганда СМИ здорового образа жизни.

Тренды современной фармакотерапииНазначение на старте терапии двух и более препаратов, относящих-ся к разным классам, Г.Р. Галстян и А.М. Мкртумян считают важ-ным трендом современной проти-водиабетической терапии. Такой подход позволяет воздействовать сразу на несколько патогенети-ческих механизмов, эффективно замедлять прогрессирование диа-бета и его многочисленных ослож-нений, прежде всего осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. А.М. Мкртумян отметил, что такой подход в борьбе со «зло-вещим ундецимом» согласуется с ведущими международными и отечественными рекомендация-ми по ведению пациентов с ССЗ, согласно которым лечить арте-риальную гипертензию следует сразу двумя-тремя препаратами, одновременно воздействуя на раз-ные патогенетические точки. Про-фессор подчеркнул, что врачи, назначающие противодиабетиче-скую терапию, должны не только обладать глубокими знаниями, но и уметь максимально эффек-тивно их использовать и помнить, что цель противодиабетической терапии помимо эффективного управления гликемией состоит в недопущении стремительного развития осложнений СД, кото-рые могут оказывать существен-ное влияние на качество жизни и приводить к инвалидности.

Фиксированная комбинация пиоглитазона и алоглиптина О новом двухкомпонентном пре-парате Инкресинк, который ком-пания «Штада» выводит на рос-сийский фармацевтический рынок, рассказала И. Маслова. Инкресинк – фиксированная комбинация пиоглитазона и ало-глиптина, относящихся к разным

классам сахароснижающих аген-тов. Пиоглитазон, который отно-сится к классу тиазолидиндионов (ТЗД), широко коммерциализиру-ется в странах Европейского союза и Америки на протяжении 20 лет, но на сегодняшний день не пред-ставлен на российском рынке. Комбинация пиоглитазона и ало-глиптина, единственная на рос-сийском рынке, эффективно и устойчиво снижает гиперглике-мию, повышает чувствительность тканей к инсулину, улучшает функцию β-клеток, снижает часто-ту СС-осложнений, что особенно важно, так как именно от СС-осложнений умирают больные СД 2 типа. Пиоглитазон относится к уникальному классу препара-тов, которые снижают инсулино-резистентность, снижая сердеч-но-сосудистые факторы риска, и, что крайне важно, только пио-глитазон среди препаратов класса ТЗД получил убедительные до-казательства по снижению риска СС-смерти и улучшению прогно-за. В России препарат Инкресинк будет доступен уже в феврале – марте 2022 г. Компания «Штада» прилагает большие усилия, чтобы к этому времени эндокринологи получили всесторонние сведения об эффективности и безопасности препарата. Первая серия образо-вательных программ для врачей стартовала в рамках проходящего конгресса, а на портале компании endocrinology.ru будет размеще-на дополнительная информация по препарату.А.М. Мкртумян считает пиоглита-зон лучшим из тиазолидиндионов сенситайзером, который наиболее эффективно повышает чувстви-тельность тканей к инсулину. Бла-годаря этому свойству не происхо-дит повышения уровня инсулина в крови, он остается относительно низким, что очень важно с точки зрения нескольких аспектов. Из-быток инсулина оказывает пря-мое негативное влияние на почки, сердце и сосуды. Всплески инсу-лина – высоко активного метабо-лика – могут стимулировать нео-

пластические процессы и таким образом повышать риски разви-тия онкологических заболеваний. Пиоглитазон воздействует на семь патогенетических точек СД, а ало-глиптин, второй компонент препа-рата Инкресинк, – на пять. Важно отметить доступность двухкомпо-нентного препарата Инкресинк. На сегодняшний день его стои-мость не превышает стоимости монопрепаратов алоглиптина.

Доказательная база С доказательной базой препарата Инкресинк участников телемоста ознакомил Д. Волосов. Пиоглитазон в диабетологии ис-пользуется на протяжении 20 лет. Этот препарат включен в ведущие международные рекомендации, в частности в рекомендации Аме-риканской ассоциации диабето-логов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета.Пиоглитазон хорошо изучен, его эффективность и безопасность подтверждены результатами ран-домизированных контролируе-мых клинических исследований (РКИ) и наблюдательных (когорт-ных) исследований.Известно, что не так страшен сам диабет, как его осложнения. И в этом аспекте исследование PROactive было первым крупным РКИ, изучавшим влияние пиогли-тазона на СС-прогноз в популяции 5300 больных СД 2 типа с высо-ким СС-риском. Основной целью этого РКИ было изучение влияния пиоглитазона на СС-смертность, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт по срав-нению с плацебо. Длительность исследования составила 34,5 меся-ца. Результаты оценивали по ком-позитной конечной точке МАСЕ, которая продемонстрировала сни-жение на 18% в группе терапии пи-оглитазоном.Американские исследования PERISCOPE и CHICAGO были организованы с целью изучения влияния пиоглитазона на разви-тие атеросклероза. Полученные результаты подтвердили антиате-

11



рогенный эффект препарата, вы-разившийся в снижении размеров атеросклеротических бляшек в ар-териях разного калибра и локали-зации. В исследовании, проведенном с целью изучения кардиопротек-тивного эффекта на молекулярном уровне, пиоглитазон, как инсули-новый сенситайзер, корректиро-вал атеросклеротические наруше-ния, улучшал функцию эндотелия, способствовал продукции оксида азота, стимулировал внутрикле-точное окисление жиров, повы-шал чувствительность клеток к инсулину. Все эти эффекты в ко-нечном итоге приводили к умень-шению выраженности воспаления и атерогенеза.Когортное европейское исследова-ние было проведено с целью выяс-нения, как пиоглитазон работает в условиях реальной клинической практики. В исследование продол-жительностью десять лет вошли больные СД 2 типа из Финлян-дии, Швеции и Великобритании. Исследуемая когорта включала около 63 тыс. больных. Основным результатом исследования яви-лось снижение риска СС-смертно-сти на 42% и риска смерти от всех причин на 40% в группе боль-ных на терапии пиоглитазоном по сравнению с остальными груп-пами лечения, не включавшими пиоглитазон или ТЗД. Результаты экспериментального исследования IRIS подтверди-ли снижение риска развития СД и замедление прогрессирования заболевания под воздействием пиоглитазона, который проявил цитопротективный эффект в от-ношении β-клеток. Пиоглитазон способствовал устранению струк-турных повреждений β-клеток и восстановлению их функцио-нальной способности. А в попу-ляции пациентов с предиабетом было доказано замедление разви-тия СД 2 типа на 72%. Подводя итог по доказательной базе пиоглитазона, Д. Волосов пе-речислил основные эффекты пре-парата, которые включают сни-

жение инсулинорезистентности, улучшение функции β-клеток, снижение уровня гликированно-го гемоглобина и СС-рисков. Алоглиптин, второй компонент препарата Инкресинк, – хоро-шо известный диабетологам представитель ингибиторов ди-пептидилпептидазы 4, одного из современных классов противо-диабетических средств.

Вопросы к спикерамПредставители СМИ получили возможность задать вопросы экс-пертам и сотрудникам компании «Штада». Ирина Широкова (Ремедиум): Всплеск заболеваемости СД за два года произошел вследствие пандемии COVID-19?Г.Р. Галстян: Каждые два года от международной организации мы получаем эпидемиологические данные по СД, согласно которым в популяции больных корона-вирусной инфекцией тяжелого течения частота нарушения угле-водного обмена составила 14%. Ча-стично такую распространенность СД можно объяснить применени-ем кортикостероидов, включен-ных в стандарт оказания помощи больным COVID-19. SARS-COV-2 также может напрямую атаковать β-клетки. Но сейчас не время со-бирать камни, окончательные вы-воды можно будет сделать позже, когда удастся собрать достаточно данных для анализа.Татьяна Никитская (Медфорум): Уважаемый Ашот Мусаелович, как бы Вы прокомментировали удобство применения препарата Инкресинк у полиморбидного па-циента?А.М. Мкртумян: Это хороший во-прос. Важно понимать, что боль-ной СД – изначально коморбид-ный пациент, так как осложнения СД, о которых мы сегодня говори-ли, развиваются параллельно его естественному течению. Препа-рат Инкресинк уникален тем, что в его состав входит пиоглитазон, который повышает чувствитель-ность клеток к инсулину, но не по-

вышает его секрецию. Благодаря такому механизму у пациентов, получающих терапию препаратом Инкресинк, наблюдаются относи-тельно низкие уровни инсулина. А это важно с точки зрения кар-диопротекции, ведь избыток ин-сулина способствует обратному всасыванию Na+ и воды, эндотели-альной дисфункции, приводящей к потере эластичности сосудистой стенки, артериальной гипертен-зии, что влечет за собой повыше-ние риска СС-событий. Помимо кардиопротективного эффекта у больных СД 2 типа пиоглита-зон оказывает значимое влияние на жировой обмен, что особен-но важно для больных СД 2 типа с сопутствующим абдоминальным ожирением.Екатерина Толмачева (Видаль): Есть ли перспектива применения пиоглитазона с профилактической целью у пациентов с инсулиноре-зистентностью, но нормальным уровнем гликированного гемогло-бина?Г.Р. Галстян: Пока нет регистраци-онных РКИ, в которых бы изучали пиолгитазон по этому показанию с целью его регистрации. Хотя есть результаты небольшого на-блюдательного исследования, под-твердившие 72%-ное снижение риска развития СД 2 типа у лиц с предиабетом.Марина Масляева (Вопросы этики): Существенная доля боль-ных СД – инвалиды. Какова актив-ность компании «Штада» в под-держке этой группы пациентов?И. Маслова: В портфеле компа-нии «Штада» есть противодиабе-тический препарат, включенный в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных пре-паратов и предоставляемый бес-платно больным СД 2 типа.

ЗаключениеПодводя итог, организаторы теле-моста поблагодарили уважаемых спикеров за блестящие лекции, комментарии и ответы на вопро-сы представителей прессы, а также всех участников мероприятия.


12



Вопрос – ответ

Мнение эндокринолога и офтальмолога о проблеме микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом Алевтина Николаевна ОРАНСКАЯ, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, и Сергей Геннадьевич СЕРГУШЕВ, витреоретинальный хирург, к.м.н., доцент кафедры глазных болезней Государственного научного центра Российской Федерации – Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства РФ, рассмотрели вопросы взаимодействия врачей офтальмологов и эндокринологов для раннего выявления, своевременной терапии, улучшения состояния глазного дна у пациентов с сахарным диабетом (СД). Известно, что среди его осложнений диабетическая ретинопатия (ДР) занимает второе место по распространенности как у больных СД 1 типа, так и у больных СД 2 типа. Грозным осложнением ДР является диабетический макулярный отек (ДМО), приводящий к значимому ухудшению зрения и слепоте. Эксперты также обсудили проблему ведения пациентов с ДМО и ДР в условиях пандемии COVID-19, в частности основные методы терапии и критерии ее выбора.

? Какое поражение глаз счита-ется диабетической ретино-патией

Согласно Алгоритмам специали-зированной медицинской помо-щи больным сахарным диабетом 2019 г.1, диабетическая ретинопа-тия (ДР) – микрососудистое ослож-нение сахарного диабета (СД), характеризующееся поражением сетчатки в результате ишемии, по-вышения проницаемости и эндоте-лиальной дисфункции сосудов. В настоящее время, согласно классификации ДР, принятой общероссийской общественной организацией «Ассоциация вра-чей-офтальмологов» в 2019 г. для применения в амбулаторной пра-ктике, выделяют три стадии забо-левания (таблица, рис. 1).

В специализированных диабето-логических центрах и отделениях лазерной микрохирургии глаза, а также в научных и клинических исследованиях используется самая полная на сегодняшний день клас-сификация ETDRS 1991 г.2

? Как часто встречается диа-бетическая ретинопатия при сахарном диабете 1 и 2 типов

По частоте встречаемости ДР зани-мает второе место среди осложне-ний СД. При этом ее распростра-ненность одинакова у страдающих СД 1 и 2 типов3, 4. Согласно дан-ным федерального регистра СД, в 2020 г. у 749 тыс. пациентов с СД имела место ДР (рис. 2)3, из них у 230 тыс. – диабетический макулярный отек (ДМО).

Диабетические поражения сетчат-ки (пролиферативная ретинопатия и макулярный отек) являются ос-новной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах и третьей по значимости причи-ной снижения зрения у лиц старше 65 лет (после возрастной макуляр-ной дегенерации и глаукомы). При длительности СД более 15 лет примерно 2% больных становятся слепыми, 10% – слабовидящими5, 6.

? Можно ли назвать данное осложнение поздним

Очень часто именно офтальмологи первыми диагностируют СД у па-циентов при осмотре глазного дна. Данное осложнение может быть

1 Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2019. № 22(S1). 2 Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group // Ophthalmology. 1991. Vol. 98. № 5. Suppl. P. 766–785. 3 Викулова О.К. Регистр сахарного диабета. М.: НМИЦ эндокринологии, 2020.4 Lee R., Wong T.Y., Sabanayagam C. Epidemiology of diabetic retinopathy, diabetic macular edema and related vision loss // Eye Vis. (Lond.). 2015. Vol. 2. P. 17. 5 World Health Organization. Prevention of blindness from diabetes mellitus: report of a WHO consultation in Geneva, Switzerland, 9–11 November, 2005 // https://apps.who.int/iris/handle/10665/43576. 6 Бровкина А.Ф., Астахов Ю.С. Руководство по клинической офтальмологии. М.: МИА, 2014.

13




первым клиническим проявлени-ем нарушения углеводного обмена и даже предшествовать постанов-ке диагноза СД 2 типа. У пациен-тов с СД 1 типа данное осложнение формируется, как правило, гора-здо позже постановки диагноза. Согласно статистике, у трети па-циентов с ДР формируется ДМО4. Диабетический макулярный отек может возникнуть на любой ста-дии ДР, а также носить транзитор-ный характер. Диабетический макулярный отек – утолщение сетчатки, связанное с накоплением жидкости в межкле-точном пространстве вследствие нарушения гематоретинального барьера и несоответствия между выходом жидкости и способно-сти к ее реабсорбции клетками пигментного эпителия1. С точки зрения офтальмолога правильнее было бы говорить о диабетической ангиоретинопатии. Диабетическая ангиопатия является начальной стадией микрососудистого пораже-ния сетчатки при СД. На этой ста-дии офтальмологические жалобы отсутствуют. Заболевание диагно-стируется при первичных или про-филактических осмотрах и являет-ся важным предиктором развития патологических процессов в сетчат-ке, приводящих к ангиоретинопа-тии. Таким образом, диабетическая ангиоретинопатия – специфичное позднее микрососудистое ослож-нение СД, развивающееся, как правило, последовательно – от из-менений, связанных с повышенной проницаемостью и окклюзией ре-тинальных сосудов, до появления новых сосудов и фиброглиальной ткани. Она является одним из про-явлений генерализованной микро-ангиопатии7.

? Что способствует формиро-ванию диабетической рети-нопатии

С позиции эндокринологов, веду-щим фактором развития эндоте-лиальной дисфункции, которая в свою очередь лежит в основе

Классификация диабетической ретинопатии на основании изменений глазного дна

Стадия диабетической ретинопатии Характеристика изменений глазного дна

Непролиферативная Микроаневризмы, мелкие интраретинальные кровоизлияния, отек сетчатки, твердые и мягкие экссудативные очаги

Препролиферативная Присоединение венозных аномалий(четкообразность, извитость, «петли»), множество мягких и твердых экссудатов, интраретинальные микрососудистые аномалии, крупные ретинальные геморрагии

Пролиферативная* Неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или других отделов сетчатки, ретинальные, преретинальные и интравитреальные кровоизлияния (гемофтальм), образование фиброзной ткани в области кровоизлияний и по ходу неоваскуляризации

* Осложненные формы пролиферативной ДР: рубеоз радужки, вторичная неоваскулярная глаукома, гемофтальм, тракционный синдром и/или тракционная отслойка сетчатки.

Норма Непролиферативная ретинопатия

Препролиферативная ретинопатия

Пролиферативная ретинопатия

Рис. 1. Виды глазного дна

7 Аветисов С.Э., Егоров Е.А., Мошетова Л.К., Нероев В.В. Офтальмология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

Коли

чест

во п

ацие

нтов

с С

Д, м

лн

5,04,54,03,53,02,52,01,51,00,50,0

202020162012Годы

200620032000

2,0 2,22,5

3,84,3

4,7

+2,7 млн за 20 летКоличество пациентов с ДР и ДМО

СД с ДР СД без ДР

16%

84%

ДМО развивается у 1/3 больных ДР

ДР у 3806 на 10 тыс. больных СД 1 типаДР у 1497 на 10 тыс. больных СД 2 типа

Рис. 2. Общая численность пациентов с сахарным диабетом, диабетической ретинопатией, а также диабетическим макулярным отеком в России

14




формирования ДР, является вари-абельность гликемии. При оценке маркеров оксидативного стресса (8-iso-PGF2a) установлена их корре-ляция с вариабельностью глюкозы, чего не наблюдалось при стойкой гипергликемии8–10. На фоне стойкой гипергликемии происходит апоп-тоз эндотелиальных клеток, после чего активируются факторы роста. При колебаниях гликемии в экспе-риментальных условиях от 5,0 до 20,0 ммоль/л в течение 14 дней апоптоз отмечался в 2,5 раза чаще11. Таким образом, быстрое снижение и нормализация гликемии может привести к формированию тран-зиторного макулярного отека. По мнению офтальмологов, в основе патогенеза ДР лежит ишемия вслед-ствие окклюзии капилляров сетчат-ки. Причиной нарушения перфузии сетчатки признано поражение эн-дотелия сосудов (эндотелиальный стресс), возникающее из-за резкого усиления ретинального кровотока в условиях гипергликемии и приво-дящее к образованию тромбов в ка-пиллярном русле. Открытие шунтов (интраретинальных микрососуди-стых аномалий) в ответ на значи-тельное снижение кровоснабжения лишь усугубляет ситуацию, по-скольку перераспределяет кровоток в обход неперфузируемой сетчатки. Повреждение эндотелия, усиление агрегации тромбоцитов и актива-ция факторов коагуляции способст-вуют окклюзии капилляров. Важная роль в этом процессе принадлежит свободным радикалам, которые ока-зывают повреждающее воздействие на эндотелиальные клетки. Увели-

чение площади ишемии приводит к повышению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF). Выработка VEGF выше критиче-ского уровня ассоциируется с раз-витием основных клинических проявлений диабетического пора-жения сетчатки – макулярного отека и неоваскуляризации. Воздействуя на эндотелиальные белки плотных межклеточных контактов, VEGF увеличивает сосудистую проница-емость. Это в свою очередь усили-вает экссудацию и накопление экс-трацеллюлярной жидкости и белков в ткани сетчатки. Жидкость, кото-рая проходит через стенку капил-ляров, в норме реабсорбируется пигментным эпителием (наружный гематоретинальный барьер) и сосед-ними капиллярами сетчатки. Когда диффузия превышает потенциаль-ные возможности пигментного эпи-телия и капилляров к реабсорбции жидкости, появляются клинические признаки макулярного отека. Изменения в экстрацеллюлярном матриксе, обеспечивающие миг-рацию эндотелиальных клеток, повышенная экспрессия VEGF, разрушение контактов между эндо-телиальными клетками способству-ют появлению новообразованных сосудов, которые растут по задней поверхности стекловидного тела. Стенка новообразованного сосуда неполноценна, что приводит к вы-ходу за его пределы как компонен-тов плазмы, так и цельной крови. Это стимулирует разрастание сое-динительной ткани в зонах неова-скуляризации. Поскольку соеди-

нительная ткань всегда стремится к сокращению, а адгезия фиброва-скулярного конгломерата к задней поверхности стекловидного тела очень плотная, развивается отслой-ка стекловидного тела. Как правило, в этот момент происходит разрыв новообразованного сосуда с раз-витием преретинальных (перед поверхностью сетчатки) или витре-альных (в полость стекловидного тела) кровоизлияний. Рецидивиру-ющие кровоизлияния и происхо-дящее вследствие этого рубцевание задних отделов стекловидного тела приводят к образованию патологи-ческих витреоретинальных сраще-ний, которые могут вызвать тракци-онную отслойку сетчатки12–14.В 2016 г. были опубликованы дан-ные, подтверждающие влияние вариабельности гликемии на со-стояние глазного дна, формирова-ние ДР у беременных с СД 1 типа. Использование помповой инсу-линотерапии с суточным монито-рингом гликемии и исключением значимых ее колебаний в течение суток привело к снижению про-грессирования ДР с 13 до 4%15.

? Что такое диабетический ма-кулярный отек с точки зре-ния офтальмологов

В современной классификации дано определение диабетической макуло-патии и выделены две ее формы. Отечная макулопатия, или диабе-тический макулярный отек, связана с локальной диффузией жидкости из микроаневризм или измененных сосудов и характеризуется утратой фовеолярного рефлекса, утолщени-

8 Monnier L., Colette C. Glycemic variability: should we and can we prevent it? // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. Suppl. 2. P. S150– S154. 9 Giacco F., Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ. Res. 2010. Vol. 107. № 9. P. 1058–1070. 10 Ceriello A., Esposito K., Piconi L. et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients // Diabetes. 2008. Vol. 57. № 5. P. 1349–1354.11 Satya Krishna S.V., Kota S.K., Modi K.D. Glycemic variability: clinical implications // Indian J. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 17. № 4. P. 611–619.12 Jampol L.M., Glassman A.R., Bressler N.M. et al. Anti-vascular endothelial growth factor comparative e� ectiveness trial for diabetic macular edema: additional e¤ cacy post hoc analyses of a randomized clinical trial // JAMA Ophthalmol. 2016. Vol. 134. № 12. P. 10.1001. 13 Wells J.A., Glassman A.R., Ayala A.R. et al. A ̈ibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema: two-year results from a comparative e� ectiveness randomized clinical trial // Ophthalmology. 2016. Vol. 123. № 6. P. 1351–1359.14 Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A. et al. E� ect of feno� brate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9600. P. 1687–1697. 15 Тиселько А.В. Сравнительный анализ эффективности различных режимов инсулинотерапии сахарного диабета 1 типа во время беременности // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т. 61. № 1. С. 90–95.

15




ем сетчатки в макулярной зоне, от-ложением твердых экссудатов. Дли-тельно существующий макулярный отек может привести к кистозному изменению сетчатки с формирова-нием прозрачных микрокист.Ишемическая макулопатия связа-на с резким нарушением кровото-ка в центральных отделах сетчат-ки и проявляется ишемическими тонкими отеками16, 17.

? Как офтальмологи могут по-мочь в диагностике заболева-ния эндокринологам

Эндокринологи – это боги гормо-нов и конечно же самостоятельно не могут оценить состояние глаз-ного дна, именно поэтому для пра-вильной оценки ситуации им не-обходима помощь офтальмологов. На этом сделан акцент в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабе-том 2019 г.1 Кроме того, в документе определена частота консультаций специалистов в зависимости от дли-тельности СД и клинических прояв-лений. Показания для направления пациентов в специализированные центры на консультацию к офталь-мологу следующие:1) жалобы на снижение остроты

зрения;2) острота зрения ниже 0,5 (6/12,

20/40);3) проверка остроты зрения или

обследование сетчатки не могут быть выполнены при скринин-говом обследовании;

4) повторное полное офтальмо-логическое обследование после лазерной коагуляции сетчатки.

? Существует ли корреляция между ретинопатией и другим микрососудистым осложнени-

ем СД, в частности нефропатией Еще в 2002 г. были опубликованы данные, подтверждающие, что ДР является значимым независимым предиктором прогрессирования микро- или макроальбумину-рии18, 19. Дальнейшие исследования показали четкую связь ДР со сни-жением скорости клубочковой фильтрации. Так, тяжесть ДР на ис-ходном уровне позволяла опреде-лить темп снижения расчетной ско-рости клубочковой фильтрации20, 21. С учетом сказанного представ-ляется немаловажным потенци-альный вклад сахароснижаю-щих препаратов в профилактику и замедление микрососудистых осложнений СД.

? Каковы основные направле-ния терапии диабетической ретинопатии

В задачи эндокринологов входит своевременная коррекция саха-роснижающей терапии для дости-жения компенсации углеводного обмена и уменьшения вариабель-ности гликемии в течение суток. В целях профилактики развития и прогрессирования ДР необходимо поддержание не только индивиду-альных целевых уровней гликемиче-

ского контроля, но и артериального давления, липидов плазмы. Кроме того, эндокринологи должны моти-вировать пациентов к наблюдению у офтальмологов, информировать их о необходимости осмотров с рас-ширенным зрачком не реже одного раза в год, при наличии показаний – даже чаще, вне зависимости от от-сутствия жалоб на зрение. В реаль-ной клинической практике часто приходится сталкиваться с мнением пациентов о том, что консультация офтальмолога нужна только при ухудшении остроты зрения. Такая позиция может привести к необра-тимым последствиям – слепоте и ин-валидизации в ее итоге. Состояние пациентов необходимо оценивать в динамике. При появ-лении новых жалоб со стороны ор-гана зрения или снижении остроты зрения показано безотлагательное обращение к офтальмологу. Несмотря на отсутствие данных ис-следований наивысшего уровня до-казательности относительно эффек-тивности при ДР и ДМО, возможно применение ангиопротекторов и корректоров микроциркуляции, антиоксидантов и антигипоксантов, фенофибрата и др.14, 22, 23

При препролиферативной и проли-феративной ДР необходимо прове-дение панретинальной лазерной коа-гуляции24. Как правило, стандартная панретинальная лазерная коагуляция осуществляется за несколько сеансов. Сеансы панретинальной лазерной коагуляции могут проводиться как

16 Do D.V., Nguyen Q.D., Boyer D. et al. One-year outcomes of the da Vinci Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2012. Vol. 119. № 8. P. 1658–1665.17 Do D.V., Schmidt-Erfurth U., Gonzalez V.H. et al. � e DA VINCI Study: phase 2 primary results of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. № 9. P. 1819–1826.18 Rossing P., Hougaard P., Parving H.-H. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients: a 10-year prospective observational study // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. № 5. P. 859–864.19 Parving H.-H., Lewis J.B., Ravid M. et al. Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective // Kidney Int. 2006. Vol. 69. № 11. P. 2057–2063.20 Rossing K., Christensen P.K., Hovind P. et al. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients // Kidney Int. 2004. Vol. 66. № 4. P. 1596–1605.21 Moroya T., Tanaka S., Kawasaki R. et al. Diabetic retinopathy and microalbuminuria can predict macroalbuminuria and renal function decline in Japanese type 2 diabetic patients: Japan Diabetes Complications Study // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. № 9. P. 2803–2809. 22 Keech A.C., Simes R.J., Barter P. et al. E� ects of long-term feno� brate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. № 9500. P. 1849–1861.23 Klein R., Klein B.E., Moss S.E. et al. � e Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years // Arch. Ophthalmol. 1984. Vol. 102. № 4. P. 520–526. 24 Porta M., Kohner E.M. Screening for diabetic retinopathy in Europe Screening for diabetic retinopathy in Europe // Diabet. Med. 1991. Vol. 8. № 3. P. 197–198.

16




в стационарных, так и в амбулатор-ных условиях под инстилляционной анестезией, при максимальном меди-каментозном мидриазе.Лазерную коагуляцию обычно начина-ют с нижних отделов средней перифе-рии, так как эти зоны могут стать не-доступными в случае кровоизлияния в стекловидное тело. Лазерное воздей-ствие продолжают с носовой стороны от диска зрительного нерва, на верх-ней периферии и завершают в обла-сти височной периферии. Коагуляты наносят на всю поверхность средней периферии глазного дна от височных сосудистых аркад. При наличии про-лиферативной ДР с неоваскуляризаци-ей радужки и/или угла передней каме-

ры необходимо коагулировать также крайние периферические отделы сет-чатки. Показанием к незамедлитель-ному проведению панретинальной лазерной коагуляции является проли-феративная ДР в сочетании с наличи-ем факторов высокого риска снижения зрения. К таковым относят: ■ препапиллярные новообразован-

ные сосуды, размер которых пре-вышает или равен 1/4–1/3 площа-ди диска зрительного нерва;

■ препапиллярные новообразован-ные сосуды любого размера в со-четании с интравитреальным или преретинальным кровоизлиянием;

■ преретинальные новообразован-ные сосуды, размер которых пре-

вышает 1/2 площади диска, в со-четании с интравитреальным или преретинальным кровоизлиянием.

Уровень гликированного гемогло-бина более 10% в сочетании с проли-феративной ДР требует проведения панретинальной лазерной коагуля-ции не дожидаясь существенного улучшения контроля гликемии25–28.При наличии ДМО зарубежные и российские эксперты рекомендуют в качестве препаратов первой линии использовать интравитреальные инъ-екции ингибиторов ангиогенеза29–32. В Российской Федерации зарегистри-рованы два анти-VEGF-препарата для терапии ДМО – афлиберцепт и ранибизумаб33, 34. Клинический пример успешного лечения ДМО по протоколу (пять загрузочных интравитреальных инъекций афли-берцепта в дозе 2 мг каждые четыре недели) представлен на рис. 3.Исходя из данных исследований реальной клинической практики, в России пациенты посещают оф-тальмологов, как правило, уже при значимом снижении зрения – 0,08–0,1235. Согласно международным и российским рекомендациям, для таких больных препаратом выбора является афлиберцепт31, 33, 36. Однако в рутинной клинической практике используется весь арсенал терапев-тических и хирургических опций. Например, проведение лазерной

25 Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic Retinopathy Study (DRS) � ndings, DRS Report Number 8. � e Diabetic Retinopathy Study Research Group // Ophthalmology. 1981. Vol. 88. № 7. P. 583–600.26 Indications for photocoagulation treatment of diabetic retinopathy: Diabetic Retinopathy Study Report no. 14. � e Diabetic Retinopathy Study Research Group // Int. Ophthalmol. Clin. 1987. Vol. 27. № 4. P. 239–252.27 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman M.J., Aiello L.P. et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema // Ophthalmology. 2010. Vol. 117. № 6. P. 1064–1077.28 Stratton I.M., Kohner E.M., Aldington S.J. et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in type II diabetes over 6 years from diagnosis // Diabetologia. 2001. Vol. 44. № 2. P. 156–163. 29 Diabetic Retinopathy Guidelines. Royal College of Ophthalmologists, 2012 // https://www.rcophth.ac.uk/wp-content/uploads/2014/12/2013-SCI-301-FINAL-DR-GUIDELINES-DEC-2012-updated-July-2013.pdf.30 Diabetic Retinopathy. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology, 2017. 31 Schmidt-Erfurth U., Garcia-Arumi J., Bandello F. et al. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA) // Ophthalmologica. 2017. Vol. 237. № 4. P. 185–222. 32 Офтальмология: клинические рекомендации / под ред. В.В. Нероева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 33 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эйлеа® № ЛП-003544 от 17.07.2020. 34 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Луцентис® № ЛСР-004567/08 от 15.06.2020. 35 Фурсова А.Ж., Чубарь Н.В., Тарасов М.С. и др. Антиангиогенная терапия диабетического макулярного отека. От теории к клинической практике // Вестник офтальмологии. 2018. Т. 134. № 2. С. 12–22.36 Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Altomare F., Kherani A., Lovshin J. Retinopathy // Can. J. Diabetes. 2018. Vol. 42. Suppl. 1. P. S210–S216.

Примечание. ИРМА – интраретинальные микрососудистые аномалии. Рис. 3. Диабетический макулярный отек до (А) и после пяти загрузочных интравитреальных инъекций афлиберцепта в дозе 2 мг каждые четыре недели (Б)

Ватообразный экссудат

ИРМА

Неоваскуляризация диска зрительного нерваи сосудистых аркад

Полная резорбция геморрагий и ватообразных очагов

Нет признаков неоангиогенеза

Диабетический макулярный отек

А Б

17




коагуляции оправданно при перси-стирующем или угрожающем фовеа макулярном отеке через 24 недели в отсутствие положительной дина-мики в отношении толщины цент-ральной зоны сетчатки и остроты зрения на фоне анти-VEGF-терапии в течение двух месяцев13. Глюкокор-тикостероиды в виде внутриглазно-го импланта также важный инстру-мент для лечения пациентов с ДМО, но в основном в качестве второй линии. У не ответивших на терапию анти-VEGF-препаратами (после трех – шести инъекций в зависимо-сти от ответа конкретного пациента) возможен перевод на стероиды31. Подготовка пациентов к лазерному или хирургическому вмешательству осуществляется при участии эндокри-нологов и терапевтов. При необходи-мости назначают консультацию нефро-лога (при нарушении функции почек), кардиолога (при наличии осложнений со стороны сердечно-сосудистой си-стемы), невропатолога (при наличии диабетической невропатии), подиатра и/или хирурга (при синдроме диабети-ческой стопы)12, 13, 37–41. При интравитреальном введении ингибиторов ангиогенеза или глю-кокортикостероида в виде импланта следует учитывать потенциальный риск осложнений, таких как инфек-ционный и неинфекционный эндоф-

тальмит, ятрогенная катаракта, ге-мофтальм, отслойка сетчатки и др.42, 43

Панретинальная лазерная коагуляция сетчатки уменьшает риск потери зре-ния и слепоты. У некоторых пациентов при ее проведении может произойти кровоизлияние в стекловидное тело. Кровоизлияние обусловлено СД, но не лазером и может означать, что потре-буется еще больше сеансов. Лазерная коагуляция сетчатки часто ухудшает периферическое и боковое зрение, может умеренно снизить центральное зрение. Этот краткосрочный побоч-ный эффект компенсируется долго-срочным уменьшением риска выра-женного снижения зрения и слепоты1.Пациенты, получающие интравитре-альные инъекции, должны незамед-лительно сообщать врачам о симп-томах, указывающих на воспаление (эндофтальмит). Речь, в частности, идет о боли в глазах или увеличении неприятных ощущений, усилении покраснения глаз, нечеткости или снижении зрения, увеличении свето-чувствительности или числа мушек в поле зрения1.

? Возможно ли влияние инсули-нотерапии на исходы лечения диабетического макулярного

отека анти-VEGF-препаратами Ретроспективно были проанализи-рованы истории болезней пациен-

тов с СД 2 типа и ДМО, получавших анти-VEGF-препараты на фоне пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии. При-менение инсулина было связано с желанием добиться стойкого гли-кемического контроля и невозмож-ностью достичь нормогликемии при использовании стандартных сахароснижающих препаратов. Группы терапии были сопоставимы по уровню гликированного гемо-глобина. За 12 месяцев его средние значения оставались стабильными, что указывало на компенсацию со-стояния. Необходимо отметить, что в более ранних работах сообщалось об увеличении проницаемости со-судов сетчатки и прогрессировании ДР с ухудшением зрения на фоне применения инсулина44–47. В рас-сматриваемом исследовании про-демонстрирована высокая эффек-тивность анти-VEGF-препаратов у пациентов как на пероральной сахароснижающей терапии, так и на ее комбинации с инсулином. В обеих группах наблюдался более выраженный ответ на терапию ан-ти-VEGF при оптимальном гли-кемическом контроле, что под-черкивает критическую важность коммуникации между врачами-офтальмологами, лечащими ДМО, и врачами эндокринологами-диабе-

37 � e relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial // Diabetes. 1995. Vol. 44. № 8. P. 968–983.38 Brown D.M., Schmidt-Erfurth U., Do D.V. et al. Intravitreal a ̈ibercept for diabetic macular edema: 100-week results from the VISTA and VIVID studies // Ophthalmology. 2015. Vol. 122. № 10. P. 2044–2052. 39 Wells J.A., Glassman A.R., Jampol L.M. et al. Association of baseline visual acuity and retinal thickness with 1-year e¤ cacy of a ̈ibercept, bevacizumab, and ranibizumab for diabetic macular edema // JAMA Ophthalmol. 2016. Vol. 134. № 2. P. 127–134.40 Diabetes Control and Complication Trial Research Group, Nathan D.M., Genuth S. et al. � e e� ect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. № 14. P. 977–986.41 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells J.A., Glassman A.R. et al. A ̈ibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. № 13. P. 1193–1203.42 Callanan D.G., Gupta S., Boyer D.S. et al. Ozurdex PLACID Study Group. Dexamethasone intravitreal implant in combination with laser photocoagulation for the treatment of di� use diabetic macular edema // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. № 9. P. 1843–1851.43 Boyer D.S., Yoon Y., Belfort R. Jr. et al. � ree-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2014. Vol. 121. № 10. P. 1904–1914.44 Sugimoto M., Cutler A., Shen B. et al. Inhibition of EGF signaling protects the diabetic retina from insulin-induced vascular leakage // Am. J. Pathol. 2013. Vol. 183. № 3. P. 987–995. 45 Henricsson M., Berntorp K., Fernlund P., Sundkvist G. Progression of retinopathy in insulin-treated type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. № 2. P. 381–385. 46 Poulaki V., Qin W., Joussen A.M. et al. Acute intensive insulin therapy exacerbates diabetic blood-retinal barrier breakdown via hypoxia-inducible factor-1alpha and VEGF // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109. № 6. P. 805–815. 47 Zapata M.A., Badal J., Fonollosa A. et al. Insulin resistance and diabetic macular oedema in type 2 diabetes mellitus // Br. J. Ophthalmol. 2010. Vol. 94. № 9. P. 1230–1232.

18




тологами, занимающимися систем-ным контролем диабета48.

? Есть ли особенности ведения пациентов с рассматриваемы-ми патологиями в условиях

COVID-19При COVID-19 сахарный диабет рассматривается в качестве одного из значимых факторов риска раз-вития неблагоприятных исходов вследствие более тяжелого течения инфекции в условиях гиперглике-мии и других отягчающих факторов, таких как пожилой возраст, ожире-ние, высокая частота сопутствующей патологии (артериальная гипертен-зия, сердечно-сосудистые заболева-ния, слепота на один или оба глаза)49. Доля пациентов с СД среди заболев-ших COVID-19 колеблется от 16,2% в Китае до 25,0% в России50, 51. Несмотря на неуклонный рост числа публикаций, посвященных анализу различных факторов риска тяжело-го течения COVID-19 при СД и его осложнениях, прогрессивно возросло количество противоречий в отно-шении тактики ведения пациентов с офтальмологическими осложнени-ями – диабетической ретинопатией и макулярным отеком, а также в отно-шении развития слепоты вследствие отсрочки лечения. Этому способству-ют небольшой объем и разнородность выборок в исследованиях офталь-мологов и эндокринологов, а также скорость анализа информации52.

В период пандемии COVID-19 оф-тальмологические практики многих стран стремились приспособиться под новые условия работы. В част-ности, было опубликовано большое количество зарубежных руководств, нацеленных на систематизацию ока-зываемой офтальмологами медицин-ской помощи, в том числе в отноше-нии терапии заболеваний сетчатки и проведения интравитреальных инъ-екций. В них подчеркивается необхо-димость продолжения или инициа-ции анти-VEGF-терапии у пациентов с диабетическим макулярным отеком, неоваскулярной возрастной макуляр-ной дегенерацией, макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки при соблюдении всех необходимых мер предосторожности53. Предпочте-ние рекомендуется отдавать простым и понятным режимам посещения и об-следования, так как пациенты должны продолжать терапию заболеваний сетчатки даже в условиях пандемии. Предписывается строго соблюдать меры профилактики распространения инфекции и сокращать длительность пребывания пациентов в клинике. Предпочтение отдается предваритель-ному скринингу пациентов по теле-фону с целью выявления симптомов COVID-19. В приоритете офтальмо-логов и эндокринологов пациенты с ДМО и ангиоретинопатией, новые пациенты с выраженным снижением зрения, пациенты с диагнозом «неова-скулярная глаукома», монокулярные

пациенты (или пациенты с остротой зрения менее 0,2 на одном глазу). Лица с макулярным отеком и ангиоретино-патией, у которых лечение уже было отложено более чем на шесть месяцев во время локдауна в связи с COVID-19, должны продолжить терапию, визиты не должны откладываться более чем на четыре – шесть месяцев. Следует ог-раничить использование оптической когерентной томографии и проведение расширенного офтальмологического обследования. Предпочтение отдается простым режимам дозирования. Не-обходимо избегать изменений режи-ма дозирования, требующего частого мониторинга. У получающих интра-витреальные инъекции с различными межинъекционными интервалами следует вернуться к последнему мак-симальному эффективному интерва-лу. В условиях высокой эпидемической опасности больные СД должны соблю-дать режим проведения загрузочных инъекций и отдавать предпочтение препаратам с большей продолжитель-ностью действия53–55.Президент Европейского общест-ва ретинологов Франк Хольц (Frank Holz) подчеркнул, что интравитреаль-ные инъекции не следует считать не-обязательной процедурой. Не может быть и речи о том, чтобы откладывать их на неопределенный срок, до тех пор, пока пандемия не закончится, поскольку это нанесет ущерб зрению пациентов и качеству их жизни в дол-госрочной перспективе56.

48 Matsuda S., Tam T., Singh R.P. et al. Impact of insulin treatment in diabetic macular edema therapy in type 2 diabetes // Can. J. Diabetes. 2015. Vol. 39. № 1. P. 73–77. 49 Huang I., Lim M.A., Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia – a systematic review, meta-analysis, and meta-regression // Diabetes Metab. Syndr. 2020. Vol. 14. № 4. P. 395−403. 50 Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. China medical treatment expert group for COVID-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. № 18. P. 1708−1720. 51 Глыбочко П.В., Фомин В.В., Авдеев С.Н. и др. Клиническая характеристика 1007 больных тяжелой SARS-CoV-2 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке // Клиническая фармакология и терапия. 2020. Т. 29. № 2. С. 21–29. 52 Шестакова М.В., Викулова О.К., Исаков М.А., Дедов И.И. Сахарный диабет и COVID-19: анализ клинических исходов по данным регистра сахарного диабета Российской Федерации // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66. № 1. С. 35–46. 53 Korobelnik J.-F., Loewenstein A., Eldem B. et al. Anti-VEGF intravitreal injections in the era of COVID-19: responding to di� erent levels of epidemic pressure // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2021. Vol. 259. № 3. P. 567–574. 54 Seah I., Agrawal R. Can the coronavirus disease 2019 (COVID-19) a� ect the eyes? A review of coronaviruses and ocular implications in humans and animals // Ocul. Immunol. In ̈amm. 2020. Vol. 28. № 3. P. 391–395. 55 Landecho M.F., Yuste J.R., Gandara E. et al. COVID-19 retinal microangiopathy as an in vivo biomarker of systemic vascular disease? // J. Intern. Med. 2021. Vol. 289. № 1. P. 116–120. 56 https://www.euretina.org/covid-19/frank-g-holz-department-of-ophthalmology-university-of-bonn-germany/ Accessed on the 22th of April, 2020.

Рекл

ама

20Эффективная фармакотерапия. 26/2021

Клиническая эффективность тиоктовой кислоты при лечении синдрома диабетической стопы

Существенной проблемой хирургии остается синдром диабетической стопы, что объясняется гнойно-некротическими осложнениями, которые ассоциируются с высокой частотой ампутации нижних конечностей, а также летальности. Как следствие, требуется включение в схему лечения новых методов коррекции данной патологии, в частности тиоктовой кислоты. Препараты тиоктовой кислоты обладают антиоксидантным действием, регулируют энергетическое равновесие, улучшают трофику тканей. В статье приводятся данные об эффективности комплексной терапии с добавлением тиоктовой кислоты у 134 пациентов с синдромом диабетической стопы. Особое внимание уделено влиянию препарата на раневой процесс.

Ключевые слова: синдром диабетической стопы, сахарный диабет, тиоктовая кислота, иммуногистохимия, лечение

Ижевская государственная

медицинская академия

Памяти д.м.н., проф., заслуженного врача РФ, ведущего эндокринолога-диабетолога В.В. Трусова

С.Н. Стяжкина, д.м.н., проф., А.Ю. Михайлов, к.м.н., И.А. Казакова, д.м.н., проф., А.Д. Васильев, А.А. ЖуйковаАдрес для переписки: Светлана Николаевна Стяжкина, [email protected]

Для цитирования: Стяжкина С.Н., Михайлов А.Ю., Казакова И.А. и др. Клиническая эффективность тиоктовой кислоты при лечении синдрома диабетической стопы // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 26. С. 20–23.DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-26-20-23


ВведениеСиндром диабетической стопы – осложнение сахар-ного диабета, характеризующееся специфическими патогенетическими звеньями, такими как диабе-тическая полиневропатия, нарушение циркуляции крови в периферических отделах конечностей, пато-логия опорно-двигательного аппарата нижних ко-нечностей, гнойно-септические процессы в тканях стопы [1].Согласно данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время в мире насчитывается 422 млн больных сахарным диабетом, более 50% из них страдают синдромом диабетиче-ской стопы различной степени тяжести.Прогрессирование нарушений при синдроме диа-бетической стопы с присоединением инфекцион-ного процесса требует экстренного оперативного

лечения, в 28% случаев приводит к ампутации нижней конечности [1, 2]. В течение 12 месяцев после операции смертность среди таких пациен-тов достигает 5%, через пять лет – 42% [3]. При высоких ампутациях вероятность смертельного исхода превышает 40%, что обусловлено труд-но поддающимися лечению генерализованными септическими осложнениями, тяжелым течением позднего сахарного диабета, отягощенным ко-морбидным фоном [2–5].Основная роль в патогенезе синдрома диабетической стопы отводится ишемии и невропатии [6]. На кор-рекцию этих состояний и направлены многие новые методы консервативного лечения [7–9]. Одним из наи более перспективных считается тиоктовая кислота, эффект которой подтвержден с позиции до-казательной медицины [10].

21Эндокринология


Тиоктовая кислота является эндогенным антиокси-дантом, который служит активатором липогенеза, нейро- и гепатопротектором [11, 12].Целью настоящего исследования стала оценка влияния тиоктовой кислоты на результаты ле-чения пациен тов с синдромом диабетической стопы.

Материал и методыИсследование выполнено на базе Первой республи-канской клинической больницы Министерства здра-воохранения Удмуртской Республики.В исследование отобрано 184 пациента с сахарным диабетом и синдромом диабетической стопы, на-ходившихся на стационарном лечении в Первой республиканской клинической больнице с 2016 по 2021 г.Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании, которое было составлено согласно требованиям ВОЗ по правилам Надлежа-щей клинической практики.Исследование получило одобрение этического коми-тета Ижевской государственной медицинской ака-демии.Все участники исследования были разделены на две группы. В первую (контрольную) группу вошли 50 больных, которым проводилось лечение согласно принятым в Российской Федерации стандартам [7]. Вторую (основную) группу составили 134 пациента, получавших помимо стандартной терапии препарат тиоктовой кислоты.Оценка эффективности лечения проводилась со-гласно действующим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению синдрома диабетической стопы.Тиоктовую кислоту вводили внутривенно капель-но в дозе 600 мг/сут, разделенной на две процедуры в день. Длительность лечения составила 15 дней. В дальнейшем пациентов переводили на таблетиро-ванную форму препарата с приемом в течение ме-сяца.Лабораторные исследования предполагали проведе-ние биохимического и общего анализов перифери-ческой венозной крови и мочи по стандартным ме-тодикам.Иммуногистохимическое исследование осуществ-лялось с помощью непрямого иммунопероксидаз-ного метода с последующим окрашиванием срезов (толщиной 5 мк) маркером пролиферации Ki-67 и маркером апоптоза p53. Для проведения данного исследования использовали видеоанализатор Video-Test-Morpho.Для статистической обработки результатов использовали программу Statistica 6.0. Кроме того, применяли методы описательной стати-стики с целью получения среднего показателя (М) с последующим проведением множествен-ного парного сравнения с помощью критерия Newman – Keuls. Данные считали достоверными при p < 0,05.

РезультатыУточнен возрастной и гендерный состав основ-ной группы. Так, 41,8% пациентов были в возрасте от 61 до 70 лет, 20,2% – от 71 до 80 лет, 19,4% – от 51 до 60 лет, 18,6% – от 30 до 50 лет. Среди пациентов ос-новной группы 62 (46,3%) женщины, 72 (53,7%) муж-чины.У 115 (85,8%) больных имел место сахарный диабет 2 типа, у 19 (14,2%) – сахарный диабет 1 типа.По степени компенсации синдрома диабетической стопы в основной группе пациенты были распределе-ны следующим образом: 15 (11%) с компенсирован-ной формой заболевания, 31 (23%) с субкомпенсиро-ванной, 88 (66%) с декомпенсацией.Тяжесть течения синдрома диабетической стопы оценивалась по классификации Meggitt – Wagner. У большинства (85%) пациентов выявлена вторая и третья степени поражения нижних конечно-стей.В основной группе невропатическая форма син-дрома диабетической стопы диагностирована у 102 (76%) пациентов, нейроишемическая – у 24 (18%), ишемическая – у 8 (6%). В контрольной группе рас-пределение по формам заболевания было следую-щим: 36 (72%), 11 (22%) и 3 (6%) человека соответ-ственно.Клиника синдрома диабетической стопы преимуще-ственно была представлена проявлениями гнойно-некротического процесса тканей нижних конечно-стей, а именно: болевой синдром приступообразного характера различной интенсивности и интоксикация организма (лихорадка, общая слабость, снижение ап-петита, диурез).В связи с преобладанием невропатической формы в 64,2% случаев отмечалось формирование трофи-ческой язвы в области костей плюсны и подошвы. Средний размер язвы – 31,5 см2.При проведении осмотра нижних конечностей на-блюдались цианоз, гиперемия, сухость кожи, отек и деформация стоп. На подошве, боковых поверх-ностях стоп и в области головок плюсневых костей определялись межпальцевые трещины, опрелости, трофические язвы. При пальпации отмечалось сни-жение пульсации сосудов стопы и голени. Обнаруже-ны изменения в виде молоткообразных и когтевид-ных деформаций пальцев стоп.В ходе гистологического исследования язвенных дефектов на 21-й день у пациентов контроль-ной группы зафиксировано значительное нейтро-фильное преобладание в инфильтрате, в меньшем объеме присутствие лимфоцитарных клеток, вы-раженные дистрофические и эндотелиальные из-менения. Грануляции располагались на дне язвы и по ее краям. В них обнаруживалась активная лейкоцитарная инфильтрация. Оценка регенера-тивной способности ткани также была проведена на 21-й день путем окрашивания срезов маркера-ми пролиферации Ki-67 и апоптоза р53. Индекс пролиферации протеина Ki-67 составил 5,2%, что является низким показателем. Экспрессия р53


и лимфоцитов. Наблюдались усиленная пролифера-ция камбиальных эпителиальных клеток, интенсив-ные процессы заживления и эпителизации (рис. 2). Присутствие Ki-67 возросло и составило 9,5%. Экс-прессия р53 увеличилась до 6,3%. В совокупности это свидетельствовало об усилении процессов реге-нерации (рис. 3).Иммуногистохимическое исследование продемон-стрировало более высокую степень эпителизации, образования грануляционной ткани и заживления ран у пациентов основной группы. Данные имму-ногистохимического анализа находились в прямой корреляционной зависимости от результатов лабо-раторных анализов (r = 0,01).При поступлении в стационар у пациентов обеих групп были выявлены снижение уровня гемоглобина до 91,7 ± 4,8 г/л и эритроцитов до 3,3 ± 0,9 × 1012/л, лейкоцитоз 38,12 ± 4,8 × 109/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 29,7 ± 1,2 мм/ч, ги-пергликемия на уровне 11,2 ± 0,6 ммоль/л, гипер-креатинемия – 205,9 ± 16,4 мкмоль/л и повышение концентрации мочевины до 14,5 ± 2,1 ммоль/л (у па-циентов контрольной группы p < 0,05 для всех пока-зателей, кроме эритроцитов).К 21-му дню пребывания в стационаре в контроль ной группе гемоглобин повысился на 12,1%, количество лейкоцитов уменьшилось на 18,326 × 109/л, СОЭ – на 20,92%, количество лимфоцитов возросло на 10,4% (р < 0,05). По-вышенные значения глюкозы в крови, а также мочевины и креатинина сохранялись до 20–39-го дня. В основной группе лабораторные критерии эндогенной интоксикации и анемии после проведения терапии изменились зна-чительнее. Уровень гемоглобина увеличился на 18,05%, СОЭ уменьшилась на 25,78%, лейко-цитоз – на 23,54 × 109/л, соотношение лимфоци-тов в формуле возросло на 14,8% (р < 0,05). Зна-чения глюкозы, мочевины и креатинина крови приблизились к нормальным уже к 15–31-му дню от начала лечения.Улучшение лабораторных показателей у пациентов основной группы коррелировало с клиническим улучшением. Так, 45% больных отмечали сниже-ние либо полное исчезновение болевого синдрома к 6–8-м суткам. Пациенты также указывали на умень-шение общего недомогания, улучшение сна, аппети-та, подвижности.В контрольной группе интоксикация снизилась в среднем через 15,0 ± 4,7 дня (р < 0,05), болевой синдром – через 24,0 ± 8,9 дня (р < 0,05). В основ-ной группе купирование клиники эндогенной ин-токсикации отмечено через 5,0 ± 1,7 дня (р < 0,05), болевого синдрома – через 15,0 ± 6,2 дня (р < 0,05).В основной группе на фоне комплексной тера-пии, включавшей тиоктовую кислоту, обнаруже-но достоверное укорочение срока пребывания больных в стационаре. Так, в отсутствие гнойно-некротических осложнений время пребывания в стационаре пациентов контрольной группы

Рис. 1. Определение маркеров Ki-67 и р53 в контрольной группе на 21-е сутки (непрямой иммунопероксидазный метод, окрашивание по Ван Гизону, увеличение на 400)

Рис. 2. Лимфоцитарные инфильтраты в дерме в основной группе на 21-е сутки (окрашивание по Романовскому – Гимзе, увеличение на 400)

Рис. 3. Определение маркеров Ki-67 и р53 в основной группе на 21-е сутки (непрямой иммунопероксидазный метод, окрашивание по Ван Гизону, увеличение на 400)

характеризовалась как слабопозитивная – 3,7% (рис. 1). Полученные данные указывают на су-щественно замедленное формирование грануля-ционной ткани в ранах у пациентов контроль-ной группы.В основной группе к 21-му дню зафиксировано очищение ран. Интенсивность деструктивных процессов в тканях регрессировала и сохранялась в меньшем объеме. Преобладание лейкоцитарного компонента в инфильтрате снижалось, как след-ствие, выравнивалось соотношение лейкоцитов



Литература

1. Белозерцева Ю.П., Курлаев П.П., Гриценко В.А. Синдром диабетической стопы: этиология, патогенез, классификации и лечение // Человек и его здоровье. 2016. № 1. С. 69–77.

2. Everett E., Mathioudakis N. Update on management of diabetic foot ulcers // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2018. Vol. 1411. № 1. P. 153–165.

3. Kim J., Chun D.I., Kim S. et al. Trends in lower limb amputation in patients with diabetic foot based on vascular intervention of peripheral arterial disease in Korea: a population-based nationwide study // J. Korean Med. Sci. 2019. Vol. 34. № 26. Р. e178.

4. Галстян Г.Р., Викулова О.К., Исаков М.А. и др. Эпидемиология синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей в Российской Федерации по данным Федерального регистра больных сахарным диабетом (2013–2016 гг.) // Сахарный диабет. 2018. Т. 21. № 3. С. 170–177.

5. Стяжкина С.Н., Кирьянов Н.А., Байрамкулов Э.Д., Ахматдинова Э.Н. Особенности лечения больного с синдромом диабетической стопы с учетом изменений в мягких тканях // Вестник современной клинической медицины. 2018. Т. 11. № 2. С. 55–58.

6. Bandyk D.F. The diabetic foot: pathophysiology, evaluation, and treatment // Semin. Vasc. Surg. 2018. Vol. 31. № 2–4. P. 43–48.

7. Пикуза А.В., Рашитов Л.Ф., Митронин М.И. и др. Современные подходы в лечении пациентов с синдромом диабетической стопы // Лечащий врач. 2018. № 6. C. 78–79.

8. Стяжкина С.Н., Ахмедханов Г.Р., Гейдарова П.А., Юлдашев А.Ш. Лечение больных с синдромом диабетической стопы «Ронколейкином» // Наука и образование сегодня. 2017. № 5 (16). С. 77–79.

9. Стяжкина С.Н., Алтапов А.В., Ахтямзянов Т.Р., Галиев И.А. Оптимизация лечения трофических язв при синдроме диабетической стопы // Проблемы науки. 2017. Т. 1. № 5 (18). C. 94–95.

10. Широкова И., Прожерина Ю. Тиоктовая кислота – с позиций доказательной медицины // Ремедиум. 2020. № 4–6. C. 62–65.

11. Котов А.С., Елисеев Ю.В. Диабетическая полиневропатия и синдром диабетической стопы // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2013. Выпуск 48. Эндокринология. № 5. C. 32–38.

12. Новиков В.И., Новиков К.Ю. Тиоктовая кислота: точка приложения – диабетическая нейропатия // Эффективная фармакотерапия. 2014. Выпуск 53. Эндокринология. № 6. С. 46–54.

Clinical E� cacy of Thioctic Acid in the Treatment of Diabetic Foot Syndrome

S.N. Styazhkina, MD, PhD, Prof., A.Yu. Mikhailov, PhD, I.A. Kazakova, MD, PhD, Prof., A.D. Vasiliev, A.A. Zhuikova Izhevsk State Medical Academy

Contact person: Svetlana N. Styazhkina, [email protected]

Diabetic foot syndrome remains the signi� cant problem of surgery, which is explained by purulent-necrotic complications associated with a high frequency of amputation of the lower extremities, as well as mortality. As a result, it is necessary to include new methods of this pathology correction, in particular thioctic acid, in the treatment regimen. Preparations of thioctic acid have an antioxidant e� ect, regulate energy balance, and improve tissue trophism. � e article provides data on the e� ectiveness of complex therapy with the addition of thioctic acid in 134 patients with diabetic foot syndrome. Special attention is paid to the e� ect of the drug on the wound process.

Key words: diabetic foot syndrome, diabetes mellitus, thioctic acid, immunohistochemistry, treatment

составило 28,7 ± 0,4 койко-дня (р < 0,05), паци-ентов основной группы – 23,5 ± 0,8 койко-дня (р < 0,05), при наличии осложнений – 44,3 ± 0,6 и 36,1 ± 0,5 койко-дня соответственно (р < 0,05 для обеих групп).Количество ампутаций уменьшилось с 12 до 7%.Полученные данные указывают на обоснованное с клинической и экономической точек зрения вклю-чение препарата тиоктовой кислоты в комплекс-ное лечение пациентов с синдромом диабетической стопы.

ЗаключениеДобавление к стандартной терапии тиоктовой кислоты оказывает положительное влияние на результаты лечения пациентов с синдро-мом диабетической стопы. Применение ти-октовой кислоты достоверно улучшает лабо-раторные показатели и заживление язвенного дефекта. Кроме того, в результате ее примене-ния снижается количество дней пребывания в стационаре и случаев ампутации нижних конечностей.



Показатели инсулинорезистентности и глюкозотоксичности у пациентов с различной длительностью сахарного диабета 2 типа на инсулинотерапии

Сахарный диабет 2 типа является широко распространенным заболеванием, в основе развития которого лежит периферическая инсулинорезистентность и прогрессирующее снижение функции β-клеток поджелудочной железы. Большая часть пациентов с сахарным диабетом 2 типа не достигают целевых значений гликемии даже на фоне инсулинотерапии. Цель – оценить остаточную секрецию инсулина, показатели инсулинорезистентности и глюкозотоксичности у пациентов с разной длительностью сахарного диабета 2 типа, получавших инсулинотерапию.Материал и методы. Обследовано 102 лица с сахарным диабетом 2 типа. Их разделили на группы в зависимости от длительности патологии и дозы получаемого инсулина. У всех больных определяли индекс массы тела, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), С-пептида, рассчитывали индекс инсулинорезистентности (НОМА-IR(С-пептид)) и индекс глюкозотоксичности (НОМА-β(С-пептид)). Результаты. Среди обследованных 77,4% не достигали индивидуальных целевых показателей HbA1c. При длительности сахарного диабета 2 типа менее семи лет суточная доза инсулина была выше, чем при длительности заболевания более 25 лет, – 72 (32–96) и 43 (22–61) ЕД соответственно (р = 0,044). Самый высокий индекс массы тела – 33,5 (30,2–35,9) кг/м2 отмечался у пациентов с длительностью сахарного диабета 2 типа от 7 до 15 лет и суточной дозой инсулина более 80 ЕД. Уровень HbA1c у получавших разные дозы инсулина не различался. Большие значения HOMA-IR(С-пептид) были ассоциированы с более высоким уровнем HbA1c (р = 0,013), молодым возрастом (р = 0,020) и высоким индексом массы тела (р = 0,038).Выводы. Большая суточная доза инсулина не оказывает значимого влияния на уровень HbA1c, но сопряжена с повышенным индексом массы тела и частотой гипогликемических состояний. У пациентов с большей длительностью сахарного диабета 2 типа уровень С-пептида снижен, отмечается также меньшая суточная доза инсулина и индекс массы тела. Высокие значения НОМА-IR(С-пептид) коррелируют с большим индексом массы тела, уровнем HbA1c и длительностью заболевания от 7 до 15 лет.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, инсулинотерапия, С-пептид, инсулинорезистентность, глюкозотоксичность

Первый Санкт-Петербургский

государственный медицинский университет

им. академика И.П. Павлова

А.В. Лискер, Г.В. Семикова, В.С. Мозгунова, Е.В. Волкова, А.Р. Волкова, д.м.н., проф.Адрес для переписки: Анна Ральфовна Волкова, [email protected]

Для цитирования: Лискер А.В., Семикова Г.В., Мозгунова В.С. и др. Показатели инсулинорезистентности и глюкозотоксичности у пациентов с различной длительностью сахарного диабета 2 типа на инсулинотерапии // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 26. С. 24–28.DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-26-24-28


ВведениеСахарный диабет (СД) 2 типа является широко рас-пространенным заболеванием, в основе развития которого лежит формирование периферической инсулинорезистентности и прогрессирующее сни-

жение функции β-клеток поджелудочной железы [1, 2]. Поэтому для поддержания целевых показате-лей гликемии многим пациентам помимо перораль-ных сахароснижающих препаратов требуется ин-сулин. Инсулинотерапию рекомендуется начинать



при превышении индивидуального целевого уров-ня гликированного гемоглобина (HbA1c) более чем на 2,5% [3]. Поскольку СД 2 типа нередко обнару-живают на несколько лет позже дебюта, некоторым пациентам инсулин может быть показан уже на мо-мент постановки диагноза. Как правило, собствен-ная секреция инсулина у таких больных не нару-шена, однако эндогенный инсулин уже не способен компенсировать выраженную инсулинорезистент-ность [4]. Целью такого лечения является преодоле-ние глюкозотоксичности. В дальнейшем оно может быть отменено. В связи с тем что со временем коли-чество функционирующих β-клеток прогрессивно снижается, исходная гиперинсулинемия сменяется секреторной недостаточностью, и введение инсули-на приобретает характер заместительной терапии.Таким образом, получающие инсулин представляют собой гетерогенную популяцию с различной степе-нью собственной секреции инсулина, инсулинорези-стентности и глюкозотоксичности.Изучение показателей инсулинорезистентности и секреторной активности β-клеток при различном стаже СД 2 типа необходимо как для уточнения пред-ставлений о естественном течении заболевания, так и для персонификации лечебной тактики.В настоящий момент времени наиболее чувстви-тельным способом оценки инсулинорезистентнос-ти считается эугликемический глюкозо-инсули-новый клэмп-тест [5]. Однако его использование затруднено у пациентов с тяжелым течением СД 2 типа и лиц на инсулинотерапии. Известно, что функцию β-клеток в достаточной степени отража-ет уровень С-пептида [6], поэтому данный пока-затель можно использовать для косвенной оцен-ки остаточной секреции инсулина, а основанные на нем расчетные показатели – для определения инсулинорезистентности. В частности, одним из таких показателей является рассчитанный по С-пептиду индекс инсулинорезистентности (НОМА-IR).У пациентов с СД 2 типа также представляется важ-ным изучение секреторной активности β-клеток, прогрессивно снижающейся при длительном те-чении заболевания [7]. Для этого применяется ин-декс глюкозотоксичности (НОМА-β). Так, у больных СД 2 типа со стажем заболевания менее года НОМА-β составляет 52% относительно здоровых лиц, более 30 лет – лишь 32% [8]. НОМА-β также можно рассчи-тывать по уровню С-пептида, что актуально у приме-няющих инсулинотерапию.Целью настоящей работы стала оценка остаточной секреции инсулина, показателей инсулинорезистент-ности и глюкозотоксичности у пациентов с различ-ной длительностью СД 2 типа, получавших инсули-нотерапию.

Материал и методыИсследование проводилось с 2017 по 2020 г. на базе отделения эндокринологии клиники Научно-ис-следовательского института сердечно-сосудистых

заболеваний Первого Санкт-Петербургского госу-дарственного медицинского университета им. акаде-мика И.П. Павлова. В исследование было включено 102 пациента, из них 68 женщин, с установленным диагнозом «сахарный диабет 2 типа» и находивших-ся на инсулинотерапии. При поступлении в отделе-ние всем пациентам рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), определяли уровень HbA1c, глюкозы плазмы и С-пептида натощак, суммарную суточную дозу инсулина (СДИ). Целевые значения HbA1c и глюкозы устанавливали индивидуально для каж-дого пациента на основании Алгоритмов специа-лизированной медицинской помощи больным са-харным диабетом [3]. Кроме того, у всех больных исследовали уровень антител к глутаматдекарбок-силазе. Степень инсулинорезистентности рассчи-тывали по формуле: HOMA-IR(C-пептид) = С-пептид × глюкоза : 22,5, глюкозотоксичности – по формуле: НОМА-β(C-пептид) = 20 × С-пептид : (глюкоза -3,5) [8]. У пациентов, контролировавших гликемию не менее двух раз в день, оценивали количество гипоглике-мических состояний (гликемия менее 3,9 ммоль/л) за месяц, предшествовавший госпитализации.Значения представляли в виде медианы и межквар-тильного размаха, различия считались статистиче-ски значимыми при р < 0,05.

РезультатыСредний возраст всех обследованных составил 64,9 ± 8,6 года. Возраст мужчин и женщин не разли-чался. Средний ИМТ составил 32,8 (26,0–38,6) кг/м2. Разницы в значениях ИМТ между мужчинами и жен-щинами не выявлено. Из 102 пациентов 79 (77,4%) не достигали индивидуальных целевых показателей HbA1c. Средний уровень HbA1c составил 9,8 (7,5–11,9)%, минимальный – 5,3%, максимальный – 17,8%. При этом была выявлена отрицательная корреля-ция между значениями HbA1c и длительностью СД 2 типа (коэффици ент ранговой корреляции Спирме-на (rS) составил -0,31; p = 0,020), а также длительно-стью инсулинотерапии (rS = -0,23; p = 0,013).У 77 (75%) пациентов при поступлении в отделе-ние гликемия натощак была вне целевых значе-ний – 11,6 ± 2,8 ммоль/л. У троих зафиксирован низконормальный уровень – 3,7–3,9 ммоль/л, не со-провождавшийся симптомами гипогликемии.Длительность СД 2 типа варьировалась от 2 до 45 лет с медианой 16 (9–24) лет. На момент госпитализа-ции продолжительность инсулинотерапии состави-ла 9 (4–14) лет.Для дальнейшего анализа данных пациенты были распределены на группы в зависимости от длитель-ности СД 2 типа: менее 7, от 7 до 15, от 16 до 25 и более 25 лет.При сопоставлении клинико-лабораторных характе-ристик установлено, что для группы с наименьшей длительностью СД 2 типа были характерны макси-мальные дозы инсулина (вероятно, для преодоле-ния глюкозотоксичности), значения ИМТ и HbA1c (табл. 1).


Различия между группами в отношении уровня HbA1c оказались статистически незначимыми, не-смотря на разные дозы принимаемого инсулина, наи-более высокие из которых были у пациентов с наи-меньшей длительностью СД 2 типа.Суммарная суточная доза инсулина, включавшая условно физиологические и максимально высокие дозы, варьировалась от 24 до 186 ЕД. Медиана СДИ составила 68 (42–88) ЕД.В зависимости от СДИ пациенты были разделены на три группы: менее 40, от 40 до 80 и более 80 ЕД. Клинико-лабораторные показатели указанных групп представлены в табл. 2.Так, меньшую дозу инсулина получали пациенты более старшего возраста, что может быть связано с низкой комплаентностью лечению и большим ри-ском гипогликемических состояний. Значимых раз-личий по уровню HbA1c между группами не отмече-но. Однако частота гликогликемических состояний у получавших инсулин в дозе более 80 ЕД/сут была выше.Выявлена значимая корреляционная зависимость СДИ от ИМТ (rS = 0,68; p < 0,001). В частности, ИМТ у применявших инсулин в дозе более 80 ЕД/сут был значимо больше, чем у получавших его в дозе менее 40 ЕД/сут, – 34,3 (32,3–39,8) и 28,8 (26,7–33,3) кг/м2 соответственно (рисунок).Суточная доза инсулина также коррелировала с длительностью применения инсулина (rS = 0,21; p = 0,028). Полученные данные указывают на ин-тенсификацию инсулинотерапии на догоспиталь-ном этапе, возможно вследствие недостижения целевых показателей глюкозы и гликированно-го гемоглобина.Необходимо отметить, что отдельно исследовали пациентов с крайне высокой СДИ (более 150 ЕД). Значимой связи между уровнем HbA1c и СДИ у по-лучавших инсулин в дозе менее 150 ЕД/сут не уста-новлено. У всех применявших инсулин в дозе более 150 ЕД/сут (n = 8) в анамнезе имели место регулярные эпизоды гликемии менее 3,9 ммоль/л. Это не позволяет исключить вклад гипогликемий в фактический уровень HbA1c в данной когорте пациентов.Для оценки собственной секреции инсулина опреде-ляли уровень С-пептида натощак. У всех пациентов его показатели находились в интервале от 0,01 до 13,9 нг/мл. Средний уровень С-пептида составил 4,9 (2,5–8,1) нг/мл. Низкий уровень С-пептида (< 1,1 нг/мл) выявлялся у 12 пациентов, нормаль-ный (1,1–4,4 нг/мл) – у 51, высокий (> 4,4 нг/мл) – у 39 лиц. При этом не было отмечено корреляции между уровнем С-пептида и СДИ. Таким образом, на момент госпитализации суточная доза инсулина не зависела от функциональной активности подже-лудочной железы и степени секреторного дефицита. Кроме того, у пациентов без признаков секреторного дефицита (нормальный или повышенный уровень С-пептида) зафиксирована значимая связь между уровнем С-пептида и ИМТ (rS = 0,24; p = 0,032).

Таблица 1. Характеристика групп пациентов в зависимости от длительности СД 2 типа

Показатель Длительность СД 2 типа, лет Различия

менее 7 (группа 1, n = 11)

от 7 до 15 (группа 2, n = 30)

от 16 до 25 (группа 3, n = 33)

более 25 (группа 4, n = 28)

ИМТ, кг/м2 30,9 (27,5–34,7)

33,5 (30,2–35,9)

32,0 (29,4–35,0)

29,4 (27,1–32,7)

р2/4 = 0,016

СДИ, ЕД 72 (32–96)

57 (30–73)

48 (26–70)

43 (22–61)

р1/4 = 0,044

HbA1c, % 11,0 (9,8–14,0)

9,5 (8,2–10,6)

9,4 (8,3–10,9)

9,1 (8,2–9,9)

р > 0,05

С-пептид, нг/мл

4,1 (1,9–6,6)

4,5 (2,2–6,3)

4,6 (2,9–7,2)

2,9 (1,8–4,1)

р2/4 = 0,036 р3/4 = 0,007

Таблица 2. Характеристика групп пациентов в зависимости от суточной дозы инсулина

Показатель Суточная доза инсулина, ЕД Различия

менее 40 (группа 1, n = 36)

от 40 до 80 (группа 2, n = 45)

более 80 (группа 3, n = 21)

Возраст, лет 70 (64–79)

65 (56–70)

64 (55–68)

р1/2 = 0,002 р1/3 = 0,001

Длительность СД 2 типа, лет 20 (14–30)

20 (14–26)

15 (11–21)

р1/3 = 0,034

HbA1c, % 9,0 (8,2–10,2)

9,4 (8,3–10,9)

9,7 (9,1–10,8)

р > 0,05

С-пептид, нг/мл 3,9 (2,8–5,4)

4,1 (2,2–6,1)

3,8 (1,9–6,2)

р > 0,05

Частота гипогликемий (≤ 3,9 ммоль/л), абс.

2 (0–3) 3 (1–7) 7 (1–13) р1/3 = 0,003

* р < 0,05 по сравнению с СДИ менее 40 ЕД.

Индекс массы тела пациентов с СД 2 типа, получавших инсулин в разных дозах

Инд

екс м

ассы

тел

а, к

г/м2

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0От 40 до 80

Суточная доза инсулина, ЕДБолее 80Менее 40

28,8 31,6*34,3*



В связи с тем что у пациентов с секреторным дефици-том уровень С-пептида снижен, они не были вклю-чены в анализ степени инсулинорезистентности. У лиц с сохранной секреторной активностью подже-лудочной железы значения НОМА-IR(С-пептид) нах о-дились в диапазоне от 123,8 до 2717,9. В отсутствие данных о референсных значениях НОМА-IR(С-пептид) для дальнейшего анализа 91 пациента раздели-ли на четыре группы в зависимости от величины квартиля. Сравнивали возраст, ИМТ, СДИ, уровень HbA1c, длительность СД 2 типа и инсулинотерапии (табл. 3).Наименьшая степень инсулинорезистентности за-фиксирована у пациентов с наибольшей длитель-ностью заболевания, что может быть связано с по-степенным истощением инсулярного аппарата. «Нормальный» уровень С-пептида у обследованных может отражать не адекватную секреторную актив-ность поджелудочной железы, а период постепенного снижения функции β-клеток, в течение которого по-казатели становятся условно нормальными.Глюкозотоксичность оценивали с помощью НОМА-β(С-пептид), косвенно отражающего степень на-рушения функции β-клеток при гипергликемии. Па-циенты с секреторным дефицитом (низким уровнем С-пептида) из данной части исследования исключа-лись. Значения НОМА-β(С-пептид) находились в диапа-зоне от 572 до 14 392 и составили 3456 (2583–5487).Корреляции с возрастом, ИМТ, уровнем HbA1c, дли-тельностью СД 2 типа и инсулинотерапии выявле-но не было. Кроме того, не было обнаружено связи между СДИ и НОМА-β(С-пептид).Авторы исследования полагают, что расчет НОМА-β(С-пептид) более целесообразен для оценки эф-фективности сахароснижающей терапии, чем при проведении поперечного исследования.

Обсуждение результатовВ исследовании проведен косвенный анализ состо-яния секреторной активности β-клеток и инсулино-резистентности у пациентов с СД 2 типа, находив-шихся на инсулинотерапии. Естественное течение заболевания предполагает постепенное снижение активности инсулярного аппарата поджелудочной железы в условиях сохраняющейся инсулинорези-стентности [9, 10].Инсулинотерапия у таких больных не всегда успешна и имеет некоторые особенности в зави-симости от длительности СД и ИМТ. Так, в анали-зируемой группе 77,4% пациентов не достигали индивидуаль ных целевых значений HbA1c.С клинической точки зрения у страдающих СД 2 типа важно анализировать показатели ИМТ, HbA1c и С-пептида, а также частоту гипогликеми-ческих состояний. В обследованной группе паци-енты с длительностью заболевания менее 15 лет имели больший ИМТ, СДИ, HOMA-IR(C-пептид) при нормальном или повышенном уровне С-пептида. Каких-либо пре имуществ в контроле гликемии на фоне высоких доз инсулина не установлено.

Лица с длительностью СД 2 типа более 20 лет были старше. Кроме того, для них были характерны меньший ИМТ, суммарная СДИ, а также показате-ли С-пептида и HOMA-IR(C-пептид). Вероятно, выяв-ленные закономерности обусловлены снижением секреторной активности β-клеток. Таким пациен-там показана заместительная инсулинотерапия. Меньшая длительность СД 2 типа ассоциировалась с выраженной инсулинорезистентностью, адап-тивной гиперинсулинемией (у 41,2% пациентов уровень С-пептида был выше нормы) и, как след-ствие, неоправданно высокими нефизиологически-ми дозами инсулина.Таким образом, подбор дозы инсулина и режима его введения должен быть персонифицирован, посколь-ку избыточная доза инсулина приводит к увеличе-нию массы тела и риска развития гипогликемических состояний.

ВыводыРезультаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы:1) высокая СДИ у пациентов с СД 2 типа не оказывает

значимого влияния на уровень HbA1c и сопряжена с повышением ИМТ и частоты гипогликемических состояний;

2) у пациентов с длительностью СД 2 типа более 25 лет снижен уровень С-пептида, СДИ и ИМТ, такие больные чаще достигают индивидуальных целевых значений HbA1c;

3) высокие значения НОМА-IR(С-пептид) ассоциирова-ны с увеличением ИМТ, уровня HbA1c и харак-терны для пациентов с длительностью СД от 7 до 15 лет.

Таблица 3. Характеристика групп пациентов в зависимости от значения индекса инсулинорезистентности

Показатель НОМА-IR(С-пептид) Различия

310 (192–340) (группа 1)

535 (455–570) (группа 2)

759 (711–870) (группа 3)

1322 (1108–1625) (группа 4)

Возраст, лет 69 (59–79)

68 (67–72)

66 (54–71)

62 (54–69)

р > 0,05

ИМТ, кг/м2 31,2 (27,2–33,3)

30,0 (28,7–35,0)

31,6 (28,2–34,3)

35,2 (30,5–36,9)

р1/4 = 0,038

Длительность СД 2 типа, лет

24 (14–34)

25 (14–31)

16 (12–20)

15 (10–20)

р1/4 = 0,020р2/4 = 0,019

Длительность инсулинотерапии, лет

8 (5–16)

12 (6–20)

9 (6–14)

9 (5–13)

р > 0,05

HbA1c, % 9,5 (8,1–10,7)

8,9 (8,2–10,2)

9,4 (8,1–10,9)

10,3 (9,4–11,2)

р2/4 = 0,013

СДИ, ЕД 60 (44–68)

40 (24–76)

42 (30–64)

60 (39–84)

р > 0,05




1. Аметов А.С. Роль бета-клеток в регуляции гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2008. Т. 11. № 4. C. 6–11.

2. Masini M., Martino L., Marselli L. et al. Ultrastructural alterations of pancreatic beta cells in human diabetes mellitus // Diabetes Metab. Res. Rev. 2017. Vol. 33. № 6. DOI 10.1002.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. М., 2019.

4. Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 2011. Т. 14. № 1. С. 35–45.

5. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. 2009. № 2. C. 19–23.

6. Reaven G.M. HOMA-beta in the UKPDS and ADOPT. Is the natural history of type 2 diabetes characterised by a progressive and inexorable loss of insulin secretory function? Maybe? Maybe not? // Diab. Vasc. Dis. Res. 2009. Vol. 6. № 2. Р. 133–138.

7. Greenbaum C.J., Mandrup-Poulsen T., McGee P.F. et al. Mixed-meal tolerance test versus glucagon stimulation test for the assessment of beta-cell function in therapeutic trials in type 1 diabetes // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. № 10. Р. 1966–1971.

8. Wang C., Liu Z., Zhang P. et al. The differences in homeostasis model assessment values in type 2 diabetic patients with different lengths of history of diabetes // Arch. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 63. № 3. Р. 222–227.

9. Guzik T.J., Cosentino F. Epigenetics and immunometabolism in diabetes and aging // Antioxid. Redox Signal. 2018. Vol. 29. № 3. Р. 257–274.

10. Eizirik D.L., Pasquali L., Cnop M. Pancreatic β-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure // Nat. Rev. Endocrinol. 2020. Vol. 16. № 7. Р. 349–362.

Insulin Resistance and Glucose Toxicity in Di� erent Duration of Type 2 Diabetes Mellitus on Insulin Therapy

A.V. Lisker, G.V. Semikova, V.S. Mozgunova, E.V. Volkova, A.R. Volkova, MD, PhD, Prof. Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Contact person: Anna R. Volkova, [email protected]

Type 2 diabetes mellitus is a widespread disease, based on peripheral insulin resistance and a progressive decrease of β-cells functions. � e majority of patients with type 2 diabetes mellitus do not achieve target glycemic values even with insulin therapy.Summary: to assess the residual insulin secretion, insulin resistance and glucose toxicity in patients with di� erent duration of type 2 diabetes mellitus on insulin therapy.Material and methods. 102 patients with type 2 diabetes mellitus on insulin therapy were examined. � e patients were divided into groups depending on the duration of type 2 diabetes mellitus and the dose of insulin. In all patients, we determined body mass index, the level of glycated hemoglobin (HbA1c) and C-peptide were measured, the index of insulin resistance (HOMA-IR(C-peptide)) and the index of glucose toxicity (HOMA-β(C-peptide)) were calculated. Results. Among the patients with type 2 diabetes mellitus on insulin therapy, 77.4% did not achieve the individual target values of HbA1c. � e daily dose of insulin in patients with a duration of type 2 diabetes mellitus less than 7 years was higher than in patients with a duration of diabetes mellitus more than 25 years: 72 (32–96) and 43 (22–61) IU, respectively (p = 0.044). � e highest body mass index 33.5 (30.2–35.9) kg/m2 was determined in patients with a duration of type 2 diabetes mellitus 7–15 years: and in patients with a daily dose of insulin more than 80 IU. � e level of HbA1c in patients did not di� er. High value of the HOMA-IR(C-peptide) index was associated with a higher level of HbA1c (p = 0.013), young age of patients (p = 0.020) and the highest body mass index (p = 0.038).Conclusions. A high daily dose of insulin has no signi� cant e� ect on the level of HbA1c; it is associated with an increase in body mass index and an indicator of hypoglycemic conditions. Patients with a longer duration of type 2 diabetes mellitus have a lower C-peptide level, a lower daily insulin dose and a lower body mass index. High values of the insulin resistance index HOMA-IR(C-peptide) are associated with an increase in body mass index, HbA1c and are typical for patients with type 2 diabetes mellitus lasting 7–15 years.

Key words: type 2 diabetes mellitus, insulin therapy, C-peptide, insulin resistance, glucose toxicity



Высокая эффективность и безопасность инсулинотерапии возможны

Сахарный диабет характеризуется хронической гипергликемией и инсулинорезистентностью различной степени. Кроме того, данная патология часто сочетается с такими нарушениями, как артериальная гипертензия и дислипидемия. В совокупности это повышает сердечно-сосудистый риск и, как следствие, способствует раннему развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы. Достижение целевого гликемического контроля ассоциируется со снижением риска развития поздних осложнений сахарного диабета. Однако многим пациентам для поддержания адекватного контроля требуется инсулинотерапия. Своевременное назначение инсулина может предотвратить прогрессирование диабета, уменьшить риск развития его осложнений и иметь менее выраженные побочные эффекты. Базальный инсулин является предпочтительным вариантом лечения в большинстве случаев недостижения целевой гликемии. Более длительное действие, сниженная вариабельность глюкозы в крови и риск гипогликемий, наблюдаемые при использовании аналогов базального инсулина последнего поколения, упрощают титрацию дозы и могут повысить приверженность пациентов лечению.

Ключевые слова: сахарный диабет, базальный инсулин, гликемический контроль, гипогликемия, аналоги инсулина, инсулинотерапия

Московский государственный

медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова

А.М. Мкртумян, д.м.н., проф., Д.В. Килейников, к.м.н.Адрес для переписки: Ашот Мусаелович Мкртумян, [email protected]

Для цитирования: Мкртумян А.М., Килейников Д.В. Высокая эффективность и безопасность инсулинотерапии возможны // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 26. С. 30–37.DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-26-30-37


В последние десятилетия рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) сравнивают с неин-фекционной пандемией. Так, в Российской

Федерации за 20 лет число пациентов увеличилось в 2,5 раза [1].При СД лидирующими осложнениями являются сер-дечно-сосудистые. Они же остаются главной причи-ной смерти пациентов с СД 2 типа. Установлено, что около 68% лиц старше 65 лет умирают от заболева-ний сердца, 16% – от инсульта [2, 3].Сахарный диабет часто сочетается с такими наруше-ниями, как артериальная гипертензия и дислипиде-мия, что в совокупности обусловливает повышенный сердечно-сосудистый риск, раннее развитие заболе-ваний сердечно-сосудистой системы, а также серь-езных осложнений, нередко с фатальным исходом. Наиболее часто СД ассоциируется с ишемической бо-

лезнью сердца, инсультом, облитерирующим атеро-склерозом сосудов нижних конечностей, кардиомио-патией, сердечной недостаточностью [4]. Увеличение сердечно-сосудистой смертности при СД можно объяснить несколькими причинами: гипергликеми-ей, гипогликемией, снижением парасимпатической активности вегетативной нервной системы. При проведении метаанализа базы данных MEDLINE за 31 год E. Barkaudah и соавт. установили, что более вы-сокие показатели смертности также ассоциировались с более высоким артериальным давлением [5].Связь между гипергликемией и сердечно-сосудисты-ми заболеваниями была доказана в исследовании DECODE [6]. Так, гликемия более 8 ммоль/л увеличи-вала риск развития сердечно-сосудистой патологии в два раза. Снижение этого показателя на 2 ммоль/л уменьшало риск смертельного исхода на 20–30%.



Уровень постпрандиальной глюкозы в крови, так же как уровень глюкозы плазмы натощак и гликиро-ванного гемоглобина (HbAlc), признан достоверным предиктором развития микрососудистых осложне-ний СД. В ряде исследований также отмечена его роль в развитии макрососудистых осложнений [7, 8].Задолго до гипергликемии обнаруживается такой метаболический дефект, как инсулинорезистент-ность [9]. Инсулинорезистентность считается клю-чевым звеном не только нарушения толерантности к глюкозе или СД 2 типа, но и абдоминального ожи-рения, артериальной гипертензии, атерогенной дис-липидемии, что обозначается как метаболический синдром [10].Инсулинорезистентность в печени и жировой ткани сопровождается гиперпродукцией липопротеинов низкой плотности, нарушением катаболизма ате-рогенных липопротеиновых остатков (ремнантных частиц) и гиперкатаболизмом липопротеинов вы-сокой плотности, что ведет к развитию атерогенной дислипидемии. Для последней характерно повыше-ние уровня богатых триглицеридами липопротеинов (очень низкой плотности, промежуточной плотно-сти), уменьшение содержания липопротеинов высо-кой плотности и увеличение – липопротеинов низ-кой плотности [11].Утилизация глюкозы миокардом при СД значитель-но снижается, приводя к активации β-окисления свободных жирных кислот. Причиной тому слу-жит уменьшение активности глюкозных транспор-теров 1 и 4. Повышенное поступление свободных жирных кислот в кардиомиоциты превосходит возможность их окисления, что сопровождается накоплением триглицеридов в миокарде, его со-кратительной дисфункцией и гипертрофией [12]. Свободные жирные кислоты ингибируют пируват-дегидрогеназу, что нарушает энергетический обмен в миокарде и ведет к накоплению промежуточных продуктов гликолиза, воспалительных цитокинов, церамидов и усилению апоптоза [13]. Оксидатив-ный стресс, тканевая гипоксия из-за разреже-ния микроциркуляторного русла, инфильтрация провос палительными иммунокомпетентными клетками, накопление конечных продуктов глико-зилирования и липотоксичность приводят к гибе-ли кардиомиоцитов с исходом в заместительный фиброз [14]. Кроме того, гипергликемия вызывает активацию протеинкиназы С в фибробластах, что обусловливает увеличение продукции и отложения коллагена [15].Эндотелиальная дисфункция, присущая СД уже на ранних стадиях, характеризуется снижением био-доступности оксида азота (NO) и сопутствующим повышением образования супероксид-аниона. По-теря биодоступности NO предшествует развитию атеросклероза и служит независимым фактором не-благоприятных сердечно-сосудистых событий [16]. В настоящее время известно несколько путей влия-ния избытка свободных радикалов на эндотелиаль-ную функцию:

■ супероксид-анион быстро инактивирует NO и пре-вращает его в пероксинитрит – мощный оксидант, который легко проникает через фосфолипидные мембраны и вызывает нитрование субстратов, бло-кируя регуляторные рецепторы, ферменты-инакти-ваторы свободных радикалов и ключевые кофакто-ры эндотелиальной NO-синтазы;

■ митохондриальная продукция супероксид-аниона повышает внутриклеточное образование продук-тов конечного гликозилирования, что усиливает образование свободных радикалов и провоспа-лительных цитокинов в клетках сосудов, а также эндотелиальную экспрессию различных молекул адгезии, участвующих в атерогенезе;

■ активация рецепторов продуктов конечного гли-козилирования повышает внутриклеточное об-разование супероксид-аниона, что играет важную роль в развитии атеросклеротического поражения.

Накопление конечных продуктов гликозилирования при СД приводит к микрососудистому ремоделиро-ванию с утолщением базальной мембраны и образо-ванием микроаневризм. Эти структурные изменения сопровождаются развитием эндотелиальной дис-функции, снижением плотности сосудов и повыше-нием их проницаемости [17]. Инсулинорезистентность независимо от других факторов значительно увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистой патологии. При дан-ном нарушении отмечается более высокая частота множественного атеросклеротического поражения коронарных сосудов, чем при сохраненной чувстви-тельности к инсулину [18].Атеросклероз и инсулинорезистентность имеют схожие патофизиологические механизмы, главным образом за счет действия двух главных провоспа-лительных цитокинов: фактора некроза опухо-лей α и интерлейкина 6 [19].Повышение уровня маркеров воспалительной реак-ции, эндотелиальной дисфункции признаны факто-рами высокого риска развития острых атеротромбо-тических событий [20].Степень активности системного воспаления у паци-ентов с ишемической болезнью сердца и СД можно рассматривать как наиболее важную характери-стику ускорения повреждения сосудистой стенки и деструктивных изменений в атеросклеротических бляшках.Важность воспаления в развитии и прогрессирова-нии атеросклероза доказана в ряде исследований. Так, установлена связь между маркерами воспале-ния, показателями ремоделирования сердечно-сосу-дистой системы и тяжестью атеросклероза [21, 22].Сахарный диабет 2 типа ассоциируется с провос-палительным иммунным статусом и увеличени-ем уровня циркулирующих маркеров воспаления, в частности фибриногена, интерлейкинов 1 и 6, вы-сокочувствительного С-реактивного белка, фактора некроза опухолей α [23–25].У больных СД атеросклероз коронарных артерий развивается в более молодом возрасте и поражает


дистальные сегменты коронарных артерий. Кроме того, у таких пациентов коллатеральное кровообра-щение развивается хуже, что может быть вызвано нарушением продукции или ответа на сосудистые факторы роста [26]. Резерв коронарного кровотока у них также снижен, даже без обструктивного ате-росклероза коронарных артерий. Это объясняется тем, что гипергликемия увеличивает синтез вазокон-стрикторных простагландинов эндотелием и активи-рует протеинкиназу С [27].Независимым фактором риска развития сердеч-но-сосудистых заболеваний также является ожи-рение [28]. В настоящее время жировая ткань рас-сматривается как эндокринный орган, в котором вырабатываются адипокины, такие как лептин, ади-понектин, резистин, оментин, висфатин. Адипокины участвуют в системном воспалении, развитии ин-сулинорезистентности, атерогенной дислипидемии и СД 2 типа. В частности, уровень лептина положи-тельно коррелировал с содержанием триглицеридов и свободных жирных кислот у лиц с СД 2 типа и ожи-рением [29]. Это в свою очередь свидетельствовало о связи лептина с липотоксичностью.Дислипидемия и ожирение ассоциируются с атеро-склерозом, а последний – с ишемической болезнью сердца.Хроническая гипергликемия непосредственно влия-ет на структуру и функцию миокарда [14]. Общеприз-нанного определения диабетической кардиомио-патии не существует. Часто она характеризуется как нарушение структуры или функции миокарда без по-ражения эпикардиальных коронарных артерий, ар-териальной гипертензии и значимых клапанных по-роков [27]. В настоящее время описаны структурные и функциональные различия между двумя фенотипа-ми диабетической кардиомиопатии: рестриктивным и дилатационным. Так, при рестриктивном фенотипе развивается гипертрофия кардиомиоцитов с сохра-нением нормальной структуры саркомеров и реак-тивным фиброзом. При дилатационном фенотипе повреждение кардиомиоцитов сопровождается утра-той саркомеров, повышается количество межклеточ-ного коллагена, развивается заместительный фиброз. При обоих фенотипах наблюдается редукция микро-циркуляторного русла и отложение в нем конечных продуктов гликозилирования. Среди патогенетиче-ских механизмов диабетической кардиомиопатии особая роль отводится нарушению метаболизма сво-бодных жирных кислот с развитием липотоксично-сти, ускорению апоптоза, автономной невропатии, микрососудистым поражениям и эндотелиальной дисфункции на фоне инсулинорезистентности и ги-перинсулинемии [14].Сахарный диабет 2 типа также является независимым фактором риска развития сердечной недостаточности. Еще в исследовании UKPDS были получены данные об увеличении риска ее развития на 16% при возра-стании уровня HbA1с на 1% [8]. Согласно результатам Фремингемского исследования, наличие СД ассоци-ировалось с увеличением риска развития сердечной

недостаточности в два раза у мужчин и пять раз у жен-щин [30]. В популяционном исследовании, включав-шем 1,9 млн пациентов с СД 2 типа без явных при-знаков сердечно-сосудистых заболеваний, за пять с половиной лет наблюдения частота возникновения сердечной недостаточности оказалась выше, чем ча-стота инфаркта миокарда или инсульта [31]. Риск раз-вития сердечной недостаточности после перенесен-ного инфаркта миокарда у больных СД увеличивался в два-три раза [32]. Прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью и СД был хуже, чем у лиц без СД.D.S.H. Bell рассматривал сердечную недостаточность как частое, забытое и зачастую фатальное осложне-ние СД [33].В основе патогенеза сердечной недостаточности при СД лежит кардиотоксическая тетрада: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, диабети-ческая кардиомиопатия и увеличение объема внекле-точной жидкости [33].Сахарный диабет 2 типа приводит к развитию сердеч-ной недостаточности через механизмы как опосредо-ванные атеросклерозом, так и не зависящие от него. В связи с этим выделяют два фенотипа се рдечной недостаточности – со сниженной и сохранной фрак-цией выброса. Сердечная недостаточность со сни-женной фракцией выброса рассматривается как следствие прямого повреждения миокарда (некроз, апоптоз) в результате ишемии и других факторов, сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса – как системное заболевание, характеризу-ющееся воспалением, микрососудистой и эндотели-альной дисфункцией [34].Важную роль в развитии сердечно-сосудистых забо-леваний при СД играет кардиальная автономная не-вропатия. Поражение блуждающего нерва приводит к относительному преобладанию симпатической ак-тивности и активации ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы, что сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений, ударного объема, периферического сосудистого сопротивления, за-держкой натрия и воды. Как следствие, развивается дисфункция миокарда левого желудочка [35].Микроальбуминурия не только ранний маркер развития диабетической нефропатии, но и фактор риска возникновения сердечно-сосудистого заболе-вания [36]. Диабетическая нефропатия характеризу-ется увеличением задержки натрия [37].Согласно рекомендациям экспертов Европейского общества кардиологов [38], лица с СД и сердечно-со-судистыми заболеваниями или с СД и поражением органов-мишеней, такими как протеинурия или по-чечная недостаточность (расчетная скорость клубоч-ковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2), отно-сятся к группе очень высокого риска (десятилетний риск фатального исхода от сердечно-сосудистого за-болевания превышает 10%). Пациенты с СД и тремя основными факторами риска и более (возраст, арте-риальная гипертензия, дислипидемия, курение, ожи-рение) или с продолжительностью СД более 20 лет также относятся к группе очень высокого риска.



Профилактика развития перечисленных диабети-ческих осложнений требует проведения своевре-менной и эффективной сахароснижающей терапии. Несмотря на значительные достижения в лечении СД 2 типа, контроль заболевания нельзя признать оптимальным. Это в свою очередь приводит к дли-тельному воздействию повышенного уровня глюко-зы на организм.В исследовании J.B. Brown и соавт. показано, что на момент инициации инсулинотерапии в среднем пациенты имели в течение десяти лет уровень HbA1c более 7%, в течение пяти лет – более 8% (рис. 1) [39].В российском исследовании A1chieve показано, что при инициации базальной инсулинотерапии сред-ний уровень HbA1c у пациентов был равен 9,7%, го-товыми смесями инсулинов – 10,1%, базис-болюсной терапии – 10,4% [40]. Полученные данные свиде-тельствуют о тенденции начинать инсулинотерапию только при уровне HbA1c более 9%. Такая клиниче-ская пассивность/инертность приводит к неудовлет-ворительным результатам в отношении достижения целевых значений гликемии даже при возможности применения высокоэффективных препаратов.Аналоги базального инсулина пролонгированно-го дей ствия внесли существенный вклад в лечение больных с СД в связи с более длительным и значи-тельно более ровным профилем действия [41]. Бла-годаря особенностям препаратов нового поколения удалось уменьшить частоту гипогликемий. Как след-ствие, началось их широкое внедрение в клиниче-скую практику.При постановке диагноза СД 2 типа необходимо предупреждать пациентов, что инсулинотерапия неизбежна из-за значительного снижения функции β-клеток и очень важно, чтобы переход на нее прои-зошел своевременно. Основное преимущество инсу-линотерапии заключается в компенсации недостатка эндогенной секреции инсулина и, как следствие, про-грессирующей дисфункции β-клеток.Влияние раннего начала инсулинотерапии на функ-цию β-клеток изучалось в рандомизированном ис-следовании, в которое были включены 382 пациента с впервые выявленным СД 2 типа, индексом массы тела 25 кг/м2. Средний их возраст составил 51 года. На момент включения в исследование уровень HbA1c в среднем достигал 9,7%.Больные были рандомизированы на несколько групп терапии: непрерывной подкожной инфузии инсули-на, ежедневных инъекций инсулина или приема пе-роральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Нормогликемия поддерживалась в течение двух не-дель [42]. Результаты исследования свидетельствова-ли о восстановлении функции β-клеток у получавших инсулин в отличие от применявших ПССП (рис. 2).В настоящее время в Российской Федерации применя-ются два инновационных инсулина второго поколе-ния – гларгин 300 ЕД (Туджео СолоСтар®) и деглудек (Тресиба®). В отличие от гларгина 100 ЕД/мл концен-трация активного вещества в Туджео СолоСтар® со-ставляет 300 ЕД/мл, то есть в три раза выше на 1 мл

раствора. Поэтому при введении одинакового коли-чества единиц объем гларгина 300 ЕД/мл соответству-ет одной трети объема гларгина 100 ЕД/мл. В резуль-тате уменьшения площади поверхности преципитата скорость высвобождения гларгина 300 ЕД/мл мень-ше, чем гларгина 100 ЕД/мл [43]. Следует отметить, что именно этим обусловлены лучшие фармакокине-тические и фармакодинамические профили инсули-на гларгин 300 ЕД/мл.Клиническая эффективность и безопасность ин-сулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина гларгин 100 ЕД/мл оценены в исследовании EDITION. Туджео СолоСтар® продемонстрировал явное преимущество перед Лантусом [44]. Результаты трех исследований EDITION показали сопоставимость эффектов глар-гина 300 и 100 ЕД/мл в отношении показателя «до-стижение гликемического контроля в течение шести месяцев». Тяжелая гипогликемия на фоне примене-ния обоих препаратов встречалась редко, однако преимущество сохранялось за гларгином 300 ЕД/мл. Разница между препаратами в отношении кумуля-тивного количества случаев ночной подтвержден-ной или тяжелой гипогликемии составила 14%. Это можно объяснить более длительным депонировани-ем гларгина 300 ЕД/мл в подкожной жировой клет-чатке и увеличением ферментативной инактивации тканевыми пептидазами в месте инъекции.

Примечание. МЕТ – метформин.Рис. 1. Показатели HbA1c на момент инициации инсулинотерапии

Примечание. МЕТ – метформин.Рис. 2. Влияние раннего начала инсулинотерапии на сохранение функции β-клеток

Сре

дний

уро

вень

HbA

1c

на п

осле

днем

виз

ите,

%

10

9

8

7

61098765432Постановка

диагноза Годы

Целевой уровень < 7

8,69,0

9,6

Диета/физические

нагрузки

Инсулино-терапия

Монотерапия ПСМ или МЕТ

Комбинированная терапия

Фун

кция

β-к

лето

к,

пмол

ь/л/

мин

Непрерывные подкожные инфузии инсулина (помпа) Многократные инъекции инсулина ПССП (ПСМ + МЕТ)

140012001000

800600400200

0-200

Через годПосле леченияДо лечения

p < 0,0001p = 0,006



Особый интерес представляют результаты исследо-вания BRIGHT.BRIGHT – первое прямое сравнительное иссле-дование клинической эффективности и безопас-ности гларгина 300 ЕД/мл и деглудека 100 ЕД/мл. В 24-недельном исследовании приняли участие па-циенты с неконтролируемым СД 2 типа, ранее не по-лучавшие инсулин. Больные были рандомизирова-ны в соотношении 1:1 в группу гларгина 300 ЕД/мл (n = 466) или группу деглудека 100 ЕД/мл (n = 463).Оба препарата вводили в вечернее время.Дозу инсулина подбирали до достижения уров-ня глюкозы плазмы натощак 4,4–5,6 ммоль/л при са-мостоятельном измерении пациентом.Первичной конечной точкой служила динамика НbА1с к концу 24-й недели. В конце исследования в обеих группах наблюдалось сопоставимое сниже-

ние показателей HbА1с по сравнению с исходными – с 8,7% в группе гларгина 300 ЕД/мл и 8,6% в группе деглудека 100 ЕД/мл до 7,0%. Наименьшие квадраты средних различий составили 0,05% (95%-ный дове-рительный интервал (ДИ) -0,15–0,05), что свидетель-ствовало о не меньшей эффективности гларгина, чем деглудека (р < 0,0001). Доля пациентов с эпизо-дами гипогликемий, зафиксированными в ходе ис-следования, и частота эпизодов гипогликемий через 24 недели были также сопоставимы в обеих группах. Однако в течение периода активной титрации дозы (с начала терапии и до 12-й недели) доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии (≤ 3,9 и < 3,0 ммоль/л) в любое время суток были ниже в группе гларгина 300 ЕД/мл [45].Таким образом, одного из самых значимых барьеров для старта инсулинотерапии можно избежать с по-мощью инициации длительно действующих аналогов базального инсулина второго поколения.В отношении достижения целевой гликемии ключе-вым является подбор дозы инсулина в течение 12 не-дель. Именно в этом промежутке титрации желатель-но достичь необходимых доз инсулина и целевых показателей глюкозы в крови.В исследовании BRIGHT в обеих группах титра-ция дозы инсулина была эффективной. В целом в каждой группе 47% достигли целевого уровня HbA1c < 7,0% (рис. 3). Однако доля достигших этого показателя без гипогликемий к 12-й неделе была выше среди получавших гларгин 300 ЕД/мл (рис. 4).

Рис. 3. Количество пациентов, достигших целевого уровня HbA1c < 7,0% на фоне титрации дозы инсулина в первые две недели

Гипогликемия Количество пациентов, % Частота событий, пациенто-годГларгин

300Деглудек

100ОР

(95% ДИ)p В пользу

гларгина 300

В пользу деглудека

100

Гларгин 300

Деглудек 100

ОР(95% ДИ)

p В пользу гларгина

300


100

Весь период исследования (0–24-я неделя):≤ 3,9 ммоль/л

< 3,0 ммоль/л

66,5

14,7

69,0

18,4

0,88 (0,66–1,17)

0,76 (0,53–1,08)

0,371

0,123

9,34

0,61

10,83

0,88

0,86 (0,71–1,04)

0,69 (0,45–1,08)

0,130

0,104

Период титрации(0–12-я неделя):≤ 3,9 ммоль/л

< 3,0 ммоль/л

47,4

7,8

54,3

11,7

0,74 (0,57–0,97)

0,63 (0,40–0,99)

0,030

0,044

8,08

0,49

10,47

0,86

0,77 (0,62–0,96)

0,57 (0,34–0,97)

0,023

0,038

Поддерживающий период (13–24-я неделя):≤ 3,9 ммоль/л

< 3,0 ммоль/л

54,1

9,8

55,8

11,2

0,93 (0,72–1,22)

0,86 (0,56–1,33)

0,618

0,505

10,64

0,73

11,21

0,91

0,95 (0,76–1,19)

0,81 (0,48–1,39)

0,650

0,448

0,3 1,0 0,3 0,3 1,0 0,3ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ)

Рис. 4. Частота подтвержденных гипогликемий в любое время суток в обеих группах

Коли

чест

во

паци

енто

в, %

Гларгин 300 Деглудек 100

Исходно 12 недель 24 недели

605040302010

0




Частота случаев подтвержденных гипогликемий, %Гипогликемия Гларгин

300Деглудек

100ОР

(95% ДИ)p В пользу

гларгина 300


100

≤ 3,9 ммоль/л:с ПСМ/глинидом

без ПСМ/глинида

75,0

47,9

76,2

53,7

0,94 (0,65–1,35)

0,79 (0,50–1,26)

0,578

< 3,0 ммоль/л:с ПСМ/глинидом

без ПСМ/глинида

19,0

5,5

23,2

8,2

0,78 (0,53–1,14)

0,65 (0,26–1,65)

0,733

0,1 1,0 3,0ОР (95% ДИ)

Рис. 5. Гликемический контроль и частота гипогликемий в обеих группах в течение 24 недель

Снижение HbA1c (среднее ± SE)

Cре

дняя

раз

ница

по

мет

оду

наим

еньш

их

квад

рато

в H

bA1c

, %

0,0

-0,4

-0,8

-1,2

-1,6

-2,0

ПСМ/глинид Гларгин 300 Деглудек 100

-0,09 (95% ДИ 0,21–0,03)

Да Нет

p = 0,626

0,04 (95% ДИ -0,14–0,22)

Таблица 1. Вариабельность глюкозы плазмы в обеих группах, %Средний коэффициент вариации глюкозы плазмы Гларгин 300 Деглудек 10024-часовой самоконтрольИсходно 22,5 23,424-я неделя 27,6 28,0Изменение среднего значения по методу наименьших квадратов

3,7 4,0

Самоконтроль натощакИсходно 13,8 14,624-я неделя 16,5 17,0Изменение среднего значения по методу наименьших квадратов

1,5 2,0

Таблица 2. Динамика массы тела в обеих группах, кг (среднее ± SD)Масса тела Гларгин 300 Деглудек 100Исходно 90,6 ± 16,1 88,7 ± 15,924-я неделя 92,5 ± 16,6 91,4 ± 16,7Изменение от исходного 2,0 ± 3,8 2,3 ± 3,6

Рис. 6. Восьмиточечный профиль самоконтроля глюкозы в плазме в обеих группах (среднее ± SE)

Гларгин 300 исходно Деглудек 100 исходно

Гларгин 300 24-я неделя Деглудек 100 24-я неделя

Глю

коза

, мг/

дл

Глю

коза

, ммо

ль/л

220200180160140120100

12,511,510,59,58,57,56,55,5

После завтрака

После обеда

До ужина

После ужина

Перед сномДо обеда

До завтрака03.00

Подтвержденная гипогликемия включала задокумен-тированную симптоматическую или бессимптом-ную гипогликемию (≤ 3,9 или < 3,0 ммоль/л) или тя-желые события, если они имели место. Только одна пациентка перенесла тяжелую гипогликемию (одно событие) в группе гларгина 300 ЕД/мл из-за пропуска вечернего приема пищи без соответствующей кор-рекции дозы инсулина. Это случилось после нетяже-лого эпизода двумя днями ранее.В течение 24 недель в группах гларгина 300 ЕД/мл и деглудека 100 ЕД/мл наблюдались сопостави-мые гликемический контроль и частота гипогли-кемий независимо от использования на скринин-ге таких секретогенов эндогенного инсулина, как производные сульфонилмочевины (ПСМ) и гли-ниды (рис. 5).Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод, что между гларгином 300 ЕД/мл и де-глудеком 100 ЕД/мл больше сходства, чем различий [45]. Это подтверждалось и сопоставимым восьми-точечным профилем самоконтроля глюкозы в крови и профилем вариабельности (рис. 6 и табл. 1).Как видно на рис. 6 и в табл. 1, через 24 недели в двух группах анализируемые профили были сопоста вимы.Аналогичная динамика в обеих группах зафиксиро-вана и в отношении массы тела (табл. 2).Таким образом, аналоги пролонгированного инсули-на второго поколения имеют ряд преимуществ. Так, увеличение концентрации гларгина до 300 ЕД/мл позволило обеспечить более длительное действие и более ровный суточный профиль, имитирующий физиологическую секрецию базального инсулина. Как следствие, повысились эффективность и без-опасность лечения препаратом.Результаты прямого сравнительного исследования BRIGHT по оценке эффективности и безопасности инновационных аналогов базального инсулина про-лонгированного действия второго поколения сви-детельствуют о сходном снижении уровня HbA1c на фоне применения гларгина 300 ЕД/мл и деглудека 100 ЕД/мл. Однако доля пациентов с подтвержден-ной гипогликемией и частота эпизодов подтвержден-

ной гипогликемии в любое время суток были ниже в группе гларгина 300 ЕД/мл [45].Как следствие, применение гларгина 300 ЕД/мл может позволить избежать одного из самых значимых барь-еров для старта инсулинотерапии.




1. Мкртумян А.М. Роль ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 в профилактике и лечении сердечно-сосудистых и почечных осложнений сахарного диабета 2 типа // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 13. С. 12–20.

2. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics-2016 update: a report from the American Heart Association // Circulation. 2016. Vol. 133. № 4. P. e38–360.

3. Fox C.S., Golden S.H., Anderson C. et al. Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association // Circulation. 2015. Vol. 132. № 8. P. 691–718.

4. Buse J.B., Ginsberg H.N., Bakris G.L. et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. № 1. P. 162–172.

5. Hogea C.M., Serban V., Rosu M. et al. Predictive mortality risk factors in diabetes mellitus (review) // TMJ. 2012. Vol. 62. № 1–2. P. 30–33.6. Аметов А.С., Курочкин И.О., Зубков А.А. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Русский

медицинский журнал. 2014. Т. 22. № 13. С. 954–958.7. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular

complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study // Diabetes Res. Clin. Pract. 1995. Vol. 28. № 2. P. 103–117.

8. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321. № 7258. P. 405–412.

9. Defronzo R.A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58. № 4. P. 773–795.

10. Соколова Л.А., Иевская Е.В. Инсулинорезистентность как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Трансляционная медицина. 2015. № 2. С. 32–38.

11. Nolan C.J., Ruderman N.B., Kahn S.E. et al. Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes // Diabetes. 2015. Vol. 64. № 3. P. 673–686.

12. Gonzalez A., Ravassa S., Beaumont J. et al. New targets to treat the structural remodeling of the myocardium // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 58. № 18. P. 1833–1843.

13. Rijzewijk L.J., van der Meer R.W., Lamb H.J. et al. Altered myocardial substrate metabolism and decreased diastolic function in nonischemic human diabetic cardiomyopathy: studies with cardiac positron emission tomography and magnetic resonance imaging // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. № 16. P. 1524–1532.

14. Seferovic P.M., Paulus W.J. Clinical diabetic cardiomyopathy: a twofaced disease with restrictive and dilated phenotypes // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. № 27. P. 1718–1727, 1727a–1727c.

15. Asbun J., Villarreal F.J. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47. № 4. P. 693–700.

16. Wever R.M., Lüscher T.F., Cosentino F., Rabelink T.J. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase // Circulation. 1998. Vol. 97. № 1. P. 108–112.

17. Dei Cas A., Khan S.S., Butler J. et al. Impact of diabetes on epidemiology, treatment, and outcomes of patients with heart failure // JACC Heart Fail. 2015. Vol. 3. № 2. P. 136–145.

18. Квиткова Л.В., Еленская Т.С., Благовещенская О.П. и др. Влияние инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена на течение острого периода инфаркта миокарда // Проблемы эндокринологии. 2011. № 2. С. 9–13.

19. Груздева О.В., Барбараш О.Л., Акбашева О.Е. Маркеры инсулинорезистентности и воспаления при инфаркте миокарда // Цитокины и воспаление. 2012. № 2. С. 44–50.

20. Голухова Е.З., Кузнецова Е.В. Реваскуляризация миокарда у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: обзор современных технологий // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 5. С. 406–413.

21. Ammirati E., Moroni F., Norata G.D. et al. Markers of inflammation associated with plaque progression and instability in patients with carotid atherosclerosis // Mediators Inflamm. 2015. Vol. 2015. ID 718329.

22. Soeki T., Sata M. Inflammatory biomarkers and atherosclerosis // Int. Heart J. 2016. Vol. 57. № 2. P. 134–139.23. Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н. и др. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим

воспалением низкой интенсивности, у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 4. С. 295–302.24. Wang Z., Shen X.H., Feng W.M. et al. Analysis of inflammatory mediators in prediabetes and newly diagnosed type 2

diabetes patients // J. Diabetes Res. 2016. Vol. 2016. ID 7965317.25. Yamamoto Y., Yamamoto H. RAGE-mediated inflammation, type 2 diabetes, and diabetic vascular complication // Front.

Endocrinol. (Lausanne). 2013. Vol. 4. P. 105.26. Chou E., Suzuma I., Way K.J. et al. Decreased cardiac expression of vascular endothelial growth factor and its receptors

in insulin-resistant and diabetic states: a possible explanation for impaired collateral formation in cardiac tissue // Circulation. 2002. Vol. 105. № 3. P. 373–379.

27. Aneja A., Tang W.H., Bansilal S. et al. Diabetic cardiomyopathy: insights into pathogenesis, diagnostic challenges, and therapeutic options // Am. J. Med. 2008. Vol. 121. № 9. P. 748–757.



High E� cacy and Safety of Insulin Therapy Are Possible

A.M. Mkrtumyan, MD, PhD, Prof., D.V. Kileynikov, PhD A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Contact person: Ashot M. Mkrtumyan, [email protected]

Diabetes mellitus is characterized by chronic hyperglycemia and insulin resistance of varying degrees. In addition, this pathology is o� en combined with disorders such as hypertension and dyslipidemia. In combination, this increases the cardiovascular risk and, as a result, contributes to the early development of diseases of the cardiovascular system. Achieving targeted glycemic control is associated with the reduced risk of late complications developing of diabetes mellitus. However, many patients require insulin therapy to maintain adequate control. Timely administration of insulin can prevent the progression of diabetes, reduce the risk of its complications and have less pronounced side e� ects. Basal insulin is the preferred treatment option in most cases of non-achievement of the target glycemia. Longer-lasting e� ects, reduced blood glucose variability and the risk of hypoglycemia observed with the use of basal insulin analogues of the latest generation simplify dose titration and can increase patient adherence to treatment.

Key words: diabetes mellitus, basal insulin, glycemic control, hypoglycemia, insulin analogues, insulin therapy

28. Аметов А.С., Прудникова М.А. Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные аспекты фармакотерапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 15–21.

29. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р., Черникова Н.А. и др. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Медицинский совет. 2013. № 6. С. 84–91.

30. Kannel W.B., Hjortland M., Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study // Am. J. Cardiol. 1974. Vol. 34. № 1. P. 29–34.

31. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E. et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. № 2. P. 105–113.

32. Stone P.H., Muller J.E., Hartwell T. et al. The effect of diabetes mellitus on prognosis and serial left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. The MILIS study group // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. Vol. 14. № 1. P. 49–57.

33. Bell D.S.H. Heart failure: the frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 8. P. 2433–2441.

34. Lindman B.R. The diabetic heart failure with preserved ejection fraction phenotype: is it real and is it worth targeting therapeutically? // Circulation. 2017. Vol. 135. № 8. P. 736–740.

35. Perin P.C., Maule S., Quadri R. Sympathetic nervous system, diabetes, and hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2001. Vol. 23. № 1–2. P. 45–55.

36. Преображенский Д.В., Маревич А.В., Романова И.Е. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение. Ч. 2 // Российский кардиологический журнал. 2000. № 4. С. 78–85.

37. Seferović P.M., Petrie M.C., Filippatos G.S. et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology // Eur. J. Heart Fail. 2018. Vol. 20. № 5. P. 853–872.

38. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V. и др. 2019 Рекомендации ЕSC/EASD по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25. № 4.

39. Brown J.B., Nichols G.A., Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. № 7. P. 1535–1540.40. Шестакова М.В. Программа A1chieve в России: многоцентровое проспективное наблюдательное исследование

эффективности и безопасности начала и интенсификации инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших инсулин, в повседневной клинической практике // Сахарный диабет. 2012. Т. 15. № 1. С. 63–70.

41. Heise T., Mathieu C. Impact of the mode of protraction of basal insulin therapies on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and resulting clinical outcomes // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19. № 1. P. 3–12.

42. Weng J., Li Y., Xu W. et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial // Lancet. 2008. Vol. 371. № 9626. P. 1753–1760.

43. Steinstraesser A., Schmidt R., Bergmann K. et al. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16. № 9. P. 873–876.

44. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M. et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. № 10. P. 2755–2762.

45. Rosenstock J., Cheng A., Ritzel R. et al. More similarities than differences testing insulin glargine 300 Units/ml versus insulin degludec 100 Units/ml in insulin-naive type 2 diabetes: the randomized head-to-head BRIGHT trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41. № 10. P. 2147–2154.


Центральный несахарный диабет: этиопатогенез, подходы к диагностике и лечению

Нарушение водно-солевого баланса нередко определяет симптоматику и тяжесть течения многих заболеваний. Одним из клинических проявлений изменения водно-электролитного обмена являются полиурия и полидипсия. Они же признаны основными признаками центрального несахарного диабета – редкого нейроэндокринного заболевания, вызываемого недостаточностью выработки антидиуретического гормона, в результате чего снижается почечная реабсорбция воды и экскретируется большое количество мочи с низкой относительной плотностью, при этом компенсаторно увеличивается потребление жидкости. Для диагностики заболевания применяются тесты с сухоедением и десмопрессином. При недостаточности продукции антидиуретического гормона жизненно необходима заместительная терапия. Заместительная терапия центрального несахарного диабета может осуществляться разными лекарственными формами десмопрессина: интраназальной, таблетированной и сублингвальной. Независимо от варианта лечения терапевтическая доза подбирается индивидуально.

Ключевые слова: водно-электролитный обмен, антидиуретический гормон, полиурия – полидипсия, центральный несахарный диабет, десмопрессин

1 Московский государственный

медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова

2 Московский клинический научно-практический центр

им. А.С. ЛогиноваЕ.В. Бирюкова, д.м.н., проф.1, 2, М.В. Шинкин2

Адрес для переписки: Елена Валерьевна Бирюкова, [email protected]

Для цитирования: Бирюкова Е.В., Шинкин М.В. Центральный несахарный диабет: этиопатогенез, подходы к диагностике и лечению // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 26. С. 38–48.DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-26-38-48


ВведениеНарушение водно-электролитного гомеостатическо-го механизма представляет значимую клиническую проблему. Организм человека чрезвычайно чувст-вителен к дегидратации. Быстрая потеря 1/5 общего количества жидкости может быть смертельной [1].Одной из причин синдрома полиурии – полидипсии является центральный несахарный диабет (ЦНД), или нейрогенный несахарный диабет. Центральный несахарный диабет – тяжелая нейроэндокринная па-тология с поражением гипоталамо-гипофизарной си-стемы. В основе развития заболевания лежит дефект синтеза или секреции антидиуретического гормона (АДГ), ведущий к неспособности почек реабсорбиро-вать воду, концентрировать мочу, что проявляется вы-раженной жаждой, выделением большого количества мочи с низким удельным весом [2–4]. Второе название этого гормона – вазопрессин (аргинин-вазопрессин), поскольку он регулирует сосудистый тонус, стиму-лируя сокращение гладкомышечных клеток сосудов и повышение артериального давления.

Антидиуретический гормон – это нонапептид из шести аминокислот, замкнутых в кольцо дисуль-фидным мостиком с боковой цепью из трех амино-кислот. Он играет важную роль в регуляции вод-но-осмотического баланса, артериального давления и работы почек [4–6], поэтому дефекты его синтеза, секреции и действия имеют большое клиническое значение.Синтез АДГ главным образом происходит в ней-росекреторных клетках супраоптического и па-равентрикулярного ядер гипоталамуса, в значи-тельно меньшей степени – в супрахиазматическом ядре, в медиальных ядрах миндалины, сосудистом сплетении, гиппокампе. С помощью аксонального транспорта АДГ вместе с нейрофизином мигрирует в виде нейросекреторных гранул в заднюю долю ги-пофиза (нейрогипофиз), где накапливается в контак-тирующих с капиллярами окончаниях аксонов [4, 7]. Вазопрессин хранится в нейрогипофизе. После сти-муляции около 10–20% может быть выделено в кро-воток. Секреция АДГ из нейросекреторных гранул



в кровеносную систему происходит путем экзоци-тоза и опосредуется кальций-зависимым механиз-мом. Концентрация АДГ в крови зависит от времени суток. В ночное время она выше, поэтому ночью вы-деляется меньший объем мочи с более высокой осмо-ляльностью [4, 5].Секрецию АДГ регулируют расположенные в гипота-ламусе осморецепторы, реагирующие на изменение осмоляльности плазмы крови (ОПК) (рис. 1). Кроме того, продукция АДГ зависит от объема циркулиру-ющей крови и уровня артериального давления. Од-нако секреция вазопрессина более чувствительна к минимальным изменениям ОПК, чем к высвобо-ждению гормонов, связанных с гиповолемией, гипо-тензией, что требует больших изменений давления и объема [2, 5, 7]. Повышение ОПК на 1–2% изменяет объем осморецепторных клеток и электрическую ак-тивность нейронов и приводит к выраженному уве-личению уровня вазопрессина в плазме.У взрослых начальная точка секреции АДГ в норме находится в пределах 280–290 мОсм/кг. Пороговый уровень секреции может меняться при ряде физио-логических и патологических состояний. В частно-сти, беременность, недостаточное питание, острый психоз, онкологические заболевания иногда сопро-вождаются смещением этой точки к более низким значениям [4, 5, 7].Одновременно с секрецией АДГ в случае повыше-ния ОПК (гиперосмия) активируется механизм утоления жажды. В совокупности это приводит к увеличению потребления воды и препятству-ет дегидратации организма [4, 7]. Высвобождение АДГ тормозится при уровне ОПК ниже порогово-го, что приводит к выведению большого количества максимально разведенной мочи. При нарушении секреции аргинин-вазопрессина потеря воды об-условливает гипернатриемию. Жажда и потребле-ние жидкости усиливаются в той степени, которая достаточна для восстановления и сохранения ОПК. Следует напомнить, что в пожилом возрасте умень-шаются количество осморецепторов, а также чувст-вительность гипоталамических ядер к повышению ОПК, поэтому вероятность обезвоживания увели-чивается [1, 5].Как было отмечено ранее, на секрецию АДГ влияет изменение объема и давления крови [1, 6, 7]. Умень-шение внутрисосудистого объема крови на 10–15% существенно изменяет высвобождение АДГ, при этом снижается осмотический порог его секреции, но сохраняется линейная связь между ОПК и кон-центрацией пептида. Данный механизм реализуется посредством растяжения волюморецепторов легоч-ных вен, нервные импульсы от которых через nervus vagus и ретикулярную формацию головного мозга достаточно эффективно влияют на секрецию АДГ ги-поталамическими ядрами [4–6]. Гемодинамическое воздействие опосредуется и афферентными волокна-ми, идущими от каротидных, аортальных барорецеп-торов и барорецепторов легочных артерий. Тошнота, боль и стресс, в том числе в послеоперационном пе-

риоде, являются мощными стимуляторами секреции АДГ. И если в организм поступает избыточное коли-чество свободной жидкости, может сформироваться угрожающая для жизни пациента гипонатриемия. Стимуляция АДГ происходит при болевых раздра-жениях, которые могут привести к рефлекторной анурии при эмоциональном возбуждении [5].Главным физиологическим эффектом АДГ является сохранение воды в организме, поддержание ОПК по-средством регуляции экскреции/реабсорбции воды почками путем снижения выделения мочи. Помимо традиционного гидроосмотического эффекта АДГ регулирует системную гемодинамику (прессорное действие), гемостаз, высвобождение ренина, синтез простагландинов в почках и, наконец, способность к обучению, а также поведение [1, 2, 8].Эффекты АДГ реализуются за счет взаимодействия в тканях-мишенях с двумя типами мембранных ре-цепторов – V1 и V2 [6, 8].Способность АДГ повышать водную проницае-мость стенки собирательных канальцев почек, кон-центрирование мочи, уменьшать экскрецию воды (увеличивать реабсорбцию) в значительной степе-ни обусловлена стимуляцией V2-рецепторов (V2R) базолатеральной мембраны канальцев. Связывание АДГ с гладкомышечными клетками сосудов опосре-довано V1а-рецепторами, что приводит к сосудосу-живающему эффекту [6, 8]. Связывание с рецепто-ром запускает внутриклеточный путь циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который вызывает фосфорилирование транспортных белков – аквапо-ринов 2 (AQP2), их транспорт к апикальной мембране и встраивание в нее, формирование водных каналов, увеличение проницаемости люминальной мембра-ны по отношению к воде. В итоге это обеспечивает пассивную реабсорбцию воды в гипертоническое

Рис. 1. Взаимосвязь между уровнем АДГ и осмоляльностью крови

Осмоляльность крови,

мОсм/кг H2O2

Осмоляльность мочи,

мОсм/кг H2O2

Объем мочи, л/сут

Пор

ог

осмо

ляль

ност

и дл

я ж

ажды

Пор

ог

осмо

ляль

ност

и дл

я си

нтез

а А

ДГ

Концентрация вазопрессина,

пг/мл

300298296294292290288286284282280278276274272270

12001000

800600400200

0100

24201612840

109876543210


мозговое вещество почек (рис. 2) [9, 10]. В результате образуется концентрированная моча с высокой ос-моляльностью, диурез уменьшается [9, 11].Таким образом, чем выше концентрация АДГ в крови, тем выше концентрация образующейся мочи. При снижении концентрации АДГ моча становится более разбавленной. После достижения водного гомео-стаза уровень АДГ снижается, AQP2 подвергаются эндоцитозу, водонепроницаемость плазматической мембраны восстанавливается [1, 11].

Этиология и патогенезЦентральный несахарный диабет – редко встреча-ющееся заболевание. Так, его распространенность в популяции в среднем составляет 0,004–0,01% и не различается у мужчин и женщин [2, 4].В зависимости от механизма развития выделяют пер-вичный (врожденный), вторичный (приобретенный) и идиопатический ЦНД (рис. 3), от тяжести дефици-та АДГ – полный и частичный ЦНД [2, 3, 12].В большинстве случаев причину заболевания уста-новить не удается. Так, на идиопатический ЦНД приходится 25–30%. Однако благодаря повышению чувствительности визуализирующих методик и ос-ведомленности об аутоиммунной воспалительной и сосудистой природе патологии удалось уменьшить долю идиопатического ЦНД [3, 4, 12].Наследственные формы заболевания встречаются примерно в 5% случаев.К частым причинам ЦНД относят транскраниаль-ные, транссфеноидальные оперативные и лучевые вмешательства [13–15]. На их долю приходится 20% случаев. Острый послеоперационный ЦНД наблюда-ется не менее чем у 30% пациентов. У более половины больных он носит транзиторный характер. Транзи-торный или постоянный характер ЦНД обусловлен анатомической локализацией повреждения [2, 12, 13]. При поражении области над срединным возвышени-ем с вовлечением вазопрессин-синтезируемых кле-ток супраоптического и паравентрикулярного ядер функция нейросекреторных клеток, как правило, утрачивается навсегда. Напротив, при локализации патологического процесса в нижележащих отделах процесс нередко оказывается обратимым [13, 16].Другими распространенными причинами заболева-ния являются патологические изменения гипотала-мо-гипофизарной области (внутричерепные опухоли, инфильтративные изменения и др.), повреждение ги-поталамуса, ножки гипофиза, нейрогипофиза при различных черепно-мозговых травмах (травма го-ловы, глазницы, перелом костей черепа) [4, 14, 15]. Примерно у трети взрослых развитие ЦНД связано с первичной или метастатической опухолью в ги-поталамо-гипофизарной области [12, 16]. Среди первичных опухолей следует отметить кранио-фарингиому, герминому, пинеалому, менингиому, опухоли области хиазмы зрительных нервов, воронки и третьего желудочка. Аденомы гипофиза, сопрово-ждающиеся развитием ЦНД, как правило, имеют зна-чительный супраселлярный рост [12, 15, 16]. Ввиду повышения выживаемости пациентов с онкологиче-ской патологией благодаря совершенствованию диаг-ностических и лечебных мероприятий чаще стали вы-являть метастазы опухоли в гипофиз. Возникновение ЦНД у онкологических больных в 90% случаев связа-но с метастазированием опухоли. Нередко метастазы в гипофиз могут быть первым проявлением опухоле-вого процесса. В гипофиз чаще метастазируют лим-фома, рак молочной и щитовидной желез, бронхов, почек, гепатоцеллюлярный рак, колоректальная кар-цинома, меланома [12, 16, 17].

Примечание. ПКА – протеинкиназа А, AQ-CB – комплекс аквапорина и водных каналов, содержащих везикулы, CD – собирательные канальцы.Рис. 2. Механизм действия АДГ на уровне почечных канальцев

Базолатеральная мембрана

Апикальная мембрана

Выделение мочи

АДГ

V2R

Gs

Аденил ат-циклаза

цАМФ ПКА

+

CD

AQ-CB

AQ-CB

H2O

H2OH2O

H2O

H2OH2O

AQP2

Первичный Наследственный Аутосомно-доминантныйАутосомно-рецессивный Синдром Вольфрама

Нарушение развития мозга

Септо-оптическая дисплазияМикроцефалия

Идиопатический –

Вторичный Травматический После хирургических вмешательств После черепно-мозговых травм

Опухолевый/метастатический

Краниофарингиома, герминома, глиома, метастазы в гипофиз и т.д.

Воспалительный Саркоидоз, гистиоцитозЛимфоцитарный инфундибулярный нейрогипофизитАутоиммунный ЦНДИнфекцииМенингит, энцефалит Синдром Гийена – Барре

Сосудистый АневризмаИнфарктСиндром Шиена (апоплексия гипофиза)Серповидно-клеточная анемия

Рис. 3. Классификация центрального несахарного диабета в зависимости от причины развития


Экзоцитоз

Эндоцитоз

AQP2


Аутоиммунное поражение гипоталамо-гипофизар-ной области также сопровождается развитием ЦНД. Лимфоцитарный инфундибуло-нейрогипофизит (инфильтрация задней доли гипофиза лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами) может объяснить ЦНД примерно у половины пациентов с идиопатической формой заболевания и сочетать-ся с лимфоцитарной инфильтрацией аденогипофи-за [1, 18]. Заболевание нередко возникает во время беременности и в послеродовом периоде. В данной клинической ситуации магнитно-резонансная то-мография (МРТ) позволяет обнаружить увеличен-ный в размерах гипофиз и утолщение гипофизарной ножки [3, 19].Среди более редких причин ЦНД необходимо от-метить системные инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез), гемобластозы (лейкоз, лимфогранулематоз и др.). Известны случаи ЦНД, вызванные сосудистой патологией – централь-ным аневризмом, тромбозом или кровоизлияни-ем, послеродовым некрозом гипофиза (синдромом Шиена – Симмондса) [2, 4, 12].Причиной ЦНД могут быть и генетические дефек-ты, существование которых подтверждается нали-чием семейных форм заболевания. Таковые встре-чаются в 5% случаев [2, 20, 21]. Например, синдром Вольфрама, или DIDMOAD-синдром, представляет собой сочетание сахарного и несахарного диабетов, нейросенсорной тугоухости и атрофии зрительного нерва. Считается, что в основе дефицита АДГ лежит аплазия нейросекреторных клеток [22].

Клиническая картина и диагностикаКлиническая манифестация ЦНД отмечается при значительном (на 80–90%) снижении секреторной активности аргинин-вазопрессин-секретирующих нейронов нейрогипофиза [2, 23]. Начало заболевания обычно острое, внезапное, с развитием полиурии и полидипсии. Иногда развитию ЦНД предшествует полидипсия без нарушения концентрационной спо-собности почек, что может отражать начальную, еще не критическую потерю секретирующих нейронов.ЦНД в результате травмы, инфекции обычно прояв-ляется или непосредственно после пускового факто-ра, или спустя две – четыре недели [2–4].Классификация несахарного диабета по степени тя-жести представлена в табл. 1.Основными клиническими проявлениями заболева-ния являются повышенное выделение разведенной мочи (гипотоническая полиурия), выраженная жажда (полидипсия) (более 2 л/м2/сут), которая после приема жидкости возвращается и не прекращается в ночные часы (никтурия). Объем мочи увеличивается до 5–6 л, нередко достигает 10–12 л [2, 23]. При этом осмоляль-ность мочи (ОМ) ниже, чем ОПК (менее 290 мОсмоль/кг), а цвет мочи почти не отличается от воды. Гипер-осмоляльность плазмы, обусловленная выраженной полиурией, стимулирует жажду. Больные выпивают от 5 до 15 л жидкости, отдавая предпочтение охла-жденным напиткам. Длительные перерывы в приеме

воды для них практически невозможны [2, 24]. Ко-личество выделяемой мочи и выпиваемой жидкости обычно не различается. При недостаточном воспол-нении потери жидкости появляется сухость кожных покровов и слизистых оболочек. Нередко наблюдается уменьшение пото- и слюноотделения. Со стороны ды-хательной и сердечно-сосудистой систем нарушений, как правило, не фиксируется. Из-за систематическо-го употребления больших количеств жидкости могут наблюдаться патологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (растяжение и опуще-ние желудка, запоры). Часто снижены секреторная деятельность и аппетит. В редких случаях осложне-нием длительной полиурии (при несвоевременной диагностике) может стать гидронефроз, когда на фоне тех или иных причин (атония мочевого пузыря и др.) пациент не в состоянии полностью опорожнить моче-вой пузырь [2, 4].Характерны психические и эмоциональные наруше-ния – головные боли, бессонница, эмоциональная неуравновешенность вплоть до психозов, снижение умственной активности [12, 23, 24]. У пациентов с внутримозговой опухолью (герминома, краниофа-рингиома, глиома и др.) могут наблюдаться невроло-гические (головные боли, птоз, косоглазие, наруше-ние походки и др.) и зрительные (снижение остроты и/или выпадение поля зрения, диплопия) нарушения, а также симптомы, связанные с изменением тропных функций гипофиза [14–16].Из-за бессонницы вследствие полиурии и полидип-сии может возникнуть физическая и психическая астенизация.Без адекватного восполнения потери жидкости на фоне продолжающейся полиурии нарастают про-явления дегидратации, такие как сухость слизистых оболочек и кожи, тахикардия, снижение артериаль-ного давления, выраженная слабость [2, 23]. При тя-желой дегидратации быстро снижается масса тела, появляются головная боль, тошнота, рвота, лихорад-ка, судороги, коллапс, падает фильтрационная спо-собность почек, сгущается кровь.В типичных случаях постановка диагноза ЦНД не вызывает трудностей. Следует учитывать, что при неполном дефиците АДГ клиническая симптоматика может быть не столь яркая, что требует тщательной диагностики во избежание выбора неправильной тактики ведения пациентов.Обязательное обследование на наличие ЦНД реко-мендуется пациентам после перенесенных нейрохи-рургических вмешательств, черепно-мозговых травм, субарахноидальных кровоизлияний. Манифестация ЦНД чаще происходит в первые дни после опера-ции. Однако его появление регистрируется на про-

Таблица 1. Степени тяжести несахарного диабета и критерии их оценкиСтепень тяжести Количество выделяемой мочи без лечения, л/сутЛегкая До 6–8 Средняя До 8–14 Тяжелая Более 14



тяжении нескольких недель [3, 12, 14]. Подтвержде-нием диагноза служат полиурия (выделение мочи более 3 л/сут или более 40 мл/кг/сут), полидипсия и наличие таких маркеров, как гиперосмоляльность плазмы (более 300 мОсм/кг) и/или гипернатриемия (более 145 ммоль/л) в сочетании с гипоосмоляльно-стью мочи (менее 300 мОсм/кг), относительная плот-ность мочи менее 1005 г/л во всех порциях разовой мочи или при анализе мочи по Зимницкому [3, 12].В отсутствие характерных диагностических марке-ров в клинической практике используют тест с су-хоедением (концентрационный тест, дегидратацион-ная проба), который позволяет дифференцировать ЦНД и первичную полидипсию, когда изменение секреции АДГ и чувствительности к нему отсутству-ет [3, 12, 25]. Проведение указанного теста противо-показано при наличии гипернатриемии.Суть теста заключается в том, что больные под по-стоянным медицинским наблюдением лишаются любой жидкости, желательно также ограничение пищи, по крайней мере в течение первых восьми часов его проведения. При кормлении пища не долж-на содержать много воды и легкоусвояемые углеводы, предпочтительны вареные яйца, зерновой хлеб, не-жирные сорта мяса и рыбы. До и в ходе проведения теста (каждые один-два часа) измеряют массу тела, артериальное давление, пульс, осмоляльность крови и мочи, объем мочи, содержание натрия в плазме [12]. Длительность пробы с сухоедением зависит от при-чины и выраженности полидипсии. Проба с сухоеде-нием прекращается при потере более 5% массы тела, невыносимой жажде, объективно тяжелом состоя-нии пациента, нарастании содержания натрия, ОПК выше границ нормы и ОМ более 600 мОсм/кг [3, 25].В норме или при психогенной (первичной) поли-дипсии (ПП) на фоне дегидратации самочувствие пациента существенно не меняется, происходит

концентрирование мочи (ОМ более 600 мОсм/кг), осмоляльность и натрий крови остаются в пределах референсных значений.Результаты пробы с сухоедением свидетельству-ют о несахарном диабете (табл. 2), если ОМ в ответ на дегидратацию не превышает ОПК и остается менее 300 мОсм/кг, осмоляльность крови и натрий повышаются, объем мочи существенно не уменьша-ется, отмечаются выраженная жажда, сухость слизи-стых оболочек, тахикардия [3, 12, 25].Тест с десмопрессином проводится для дифференци-альной диагностики центрального и нефрогенного несахарного диабета (ННД). Пациенту дается или 0,1 мг таблетированного десмопрессина (под язык до полного рассасывания), или 60 мкг в виде подъ-язычных лиофилизированных таблеток, или 10 мкг интраназально в виде спрея, спустя два и четыре часа определяют объем мочи и ОМ (см. табл. 2). Тест по-зволяет оценить чувствительность к действию экзо-генного десмопрессина, то есть сохранение функцио-нальной активности V2R [2, 3, 25].Тест с десмопрессином проводится сразу после окон-чания теста с сухоедением, когда достигнут максимум возможности секреции/действия эндогенного АДГ.В ходе теста пациенту разрешается пить (не более по-луторакратного объема выделенной мочи на пробе с сухоедением).Результаты пробы с десмопрессином свидетельству-ют о наличии ЦНД, если после введения препарата ОМ увеличивается более чем на 50% относительно величин, достигнутых на фоне дегидратации. Отсут-ствие эффекта, то есть прирост ОМ менее 50%, может указывать на ННД [2, 3, 25].На практике точная диагностика полиуритического состояния не всегда легка. Трудности возникают при дифференциальной диагностике ПП и частичных форм ЦНД и ННД. С одной стороны, у многих паци-ентов с ПП наблюдаются незначительные нарушения почечной концентрационной функции за счет посто-янного вымывания минеральных веществ и мочеви-ны из интерстициального пространства мозгового вещества почек, с другой – у пациентов с частичными формами заболевания отмечается остаточная секре-ция (при ЦНД) или чувствительность к аргинин-ва-зопрессину (при ННД) [3, 25].Частичные формы несахарного диабета и первичную полидипсию в большинстве случаев легко разграни-чить с помощью назначения низких доз десмопресси-на (0,1 мг два-три раза в день перорально, или 60 мкг лиофилизированных таблеток подъязычных два-три раза в день, или 10 мкг в сутки интраназально) в те-чение пяти – семи дней [3, 25].Осмоляльность и натрий крови, осмоляльность мочи, суточный диурез и самочувствие оцениваются до и во время проведения пробного лечения.При назначении низких доз десмопрессина у паци-ентов с ЦНД симптомы купируются, у больных ННД состояние в целом не меняется, у лиц с дипсогенной ПП может развиться гипотоническая гипонатрие-мия (табл. 3).

Таблица 2. Интерпретация результатов тестов с сухоедением и десмопрессиномОсмоляльность мочи, мОсм/кг Диагнозпосле дегидратации после введения десмопрессина< 300 > 600 ЦНД< 300 < 300 ННД300–600 < 600 Частичный ЦНД

Частичный ННДПП

> 600 > 600 НормаПП

Таблица 3. Интерпретация результатов диагностического лечения десмопрессиномДинамика симптомов

Вес Осмоляльность мочи

Осмоляльность крови

Диагноз

Улучшение Без изменений или

ЦНД

Без изменений Без изменений Без изменений Без изменений ННДМинимальные изменения, возникновение отечности

ПП



Определенную помощь в диагностике может оказать проведение пробы Зимницкого, предполагающей ди-намическое наблюдение относительной плотности мочи в течение суток. Эта проба характеризует со-стояние концентрационной и выделительной функ-ции почек. Исследование проводится в условиях сво-бодного приема жидкости (исключение избыточного потребления воды). В течение суток каждые три часа мочу собирают в отдельные банки, измеряют количе-ство и определяют относительную плотность. В эти же временные промежутки учитывают объем вы-питой жидкости. Пробу следует оценивать с учетом возможных экстраренальных потерь [26].При сохраненной способности почек к осмотическо-му разведению и концентрированию мочи отмеча-ются: ■ значительные колебания объема мочи в отдель-

ных порциях (50–250 мл); ■ максимальная относительная плотность мочи, ха-

рактеризующая способность почек концентриро-вать мочу, не ниже 1020–1025 г/л;

■ минимальная относительная плотность мочи, от-ражающая способность почек к осмотическому разведению мочи, ниже осмотической концент-рации (осмоляльности) безбелковой плазмы, она обычно составляет 1003–1006 г/л;

■ значительные колебания относительной плотно-сти мочи (разница между максимальными и ми-нимальными показателями) должны составлять не менее 12–16 г/л (например, от 1006 до 1020 или от 1010 до 1026 г /л и т.д.);

■ значительные суточные колебания относитель-ной плотности мочи связаны с сохранной способ-ностью почек то концентрировать, то разводить мочу в зависимости от постоянно меняющихся потребностей организма;

■ преобладание дневного диуреза над ночным (со-отношение 3:1).

С целью выявления и последующего специализиро-ванного лечения патологии, являющейся причиной

ЦНД (маркер патологии гипоталамо-гипофизарной области), также используются инструментальные методы [3, 12, 15]. МРТ головного мозга имеет ряд преимуществ перед другими методами визуализа-ции. Она необходима для исключения органиче-ской природы заболевания, на которую приходит-ся около 50% случаев. Метод позволяет распознать опухолевые или воспалительные образования, а также аномалии развития гипоталамо-гипофи-зарной области. Известно, что в норме на T1-взве-шенных изображениях нейросекреторные гранулы вызывают образование высокоинтенсивного яркого пятна нейрогипофиза. Отличительная особенность ЦНД – отсутствие изображения нейрогипофиза или визуализация более тусклого свечения вследствие сниженного синтеза АДГ [27]. В отсутствие пато-логических изменений рекомендуется проведение МРТ в динамике, поскольку нередки случаи, когда ЦНД развивается за несколько лет до обнаружения самой опухоли.Для гипофизита характерно значительное утолще-ние ножки гипофиза, которая после контрастного усиления приобретает гиперинтенсивный сигнал на T1-взвешенных изображениях [3, 15, 27].

ЛечениеПри недостаточности продукции АДГ необходима заместительная терапия аналогами гормона. Она на-правлена на восстановление и поддержание водно-солевого гомеостаза.Наибольшей антидиуретической активностью среди синтезированных синтетических аналогов вазопрес-сина обладает 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрес-син, десмопрессин – селективный агонист V2R [2, 3] (рис. 4).Клинические эффекты препарата обусловлены вза-имодействием десмопрессина со специфическими V2R почечных канальцев, способность активировать которые у него в 1,6 раза выше, чем у нативного вазо-прессина [28, 29].

Рис. 4. Структурные формулы вазопрессина и десмопрессина

ВазопрессинДесмопрессин

1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин

Cys – Tyr – Phe

Cys – Ans – Gln

Pro – Arg – Gly – NH2

S

S

CH2 – CH2 – CO – Tyr – Phe

S

S

H2N

H2N

H2N

HN

HN

NH

NH

СH

NH

NH2

NH2N

N

NN

H

H

SS

O

O

OO

OO

O

O

O O O


Pro – D-Arg – Gly – NH2

Cys – Ans – Gln


Особенности химической структуры десмопресси-на обеспечивают не только устойчивость молекулы к разрушению, но и ряд важных клинических пре-имуществ по сравнению с природным гормоном. Так, замещение L-аргинина в восьмом положении цепи D-аргинином обусловливает пониженную сосудосу-живающую активность (отношение антидиуретиче-ской активности к прессорной составляет примерно 2000:1 против 1:1 у природного пептида). Дополни-тельное дезаминирование цистеина в первом поло-жении цепи еще больше повышает соотношение ан-тидиуретической активности пептида к прессорной и увеличивает продолжительность действия десмо-прессина.Итак, антидиуретическое действие десмопрессина по сравнению с природным АДГ выражено в боль-шей степени, как по силе, так и по продолжительно-сти. При этом препарат практически лишен прессор-ной активности [28, 30].При лечении де смопрессином важным моментом считается подбор минимально оптимальной дозы для конкретной лекарственной формы с целью устранения жажды и мочеизнурения. На фоне при-менения десмопрессина возможно развитие гипона-триемии и водной интоксикации, поэтому с учетом преимущественно пожизненного характера терапии крайне важны вопросы ее безопасности [2, 12, 31].Разнообразие лекарственных форм десмопрессина (интраназальный спрей, пероральные таблетки, та-блетки подъязычные) обеспечивает выбор наиболее эффективного варианта лечения в соответствии с со-стоянием больного и другими значимыми факторами [3, 30, 31].Биодоступность существующих препаратов десмо-прессина различается, что нивелировано разнообра-зием доз в разных формах выпуска (табл. 4).Длительное время в качестве заместительной тера-пии ЦНД десмопрессин применялся в виде интра-назального спрея (независимо от приема пищи) [29, 31]. При впрыскивании препарат распределяется по передней поверхности слизистой оболочки но-совых ходов, фиксируется на ней, что обеспечивает длительный терапевтический эффект. Высокая ин-траиндивидуальная вариабельность действия этой формы десмопрессина может затруднять подбор дозы и повышать риск развития гипонатриемии [28, 29]. Следует учитывать, что абсорбция может нарушаться у пациентов с патологией слизистой оболочки носа, что, безусловно, ограничивает при-менение этой формы лекарственного средства при

хроническом рините или катаральных явлениях. Противопоказаниями для интраназального при-менения десмопрессина являются аллергический ринит, заложенность носа, отек, рубцовые измене-ния слизистой оболочки носа, инфекции верхних дыхательных путей.Начальная доза интраназальной формы десмопрес-сина для взрослых составляет по 10 мкг один-два раза в день. В дальнейшем ее изменяют в зависимо-сти от эффекта. Терапевтическая доза десмопрессина индивидуальна – от 10 до 40 мкг/сут в один или не-сколько приемов.Интраназальная форма наиболее часто применяется во время операций, в послеоперационном периоде, при резко выраженном негативизме к таблетирован-ным препаратам [2, 3, 31].Важным этапом фармакотерапии ЦНД стала раз-работка таблетированных форм десмопрессина – пероральной и подъязычной. Преимуществами таблетированных форм являются более широкие возможности изменения и подбора оптимальных доз, в большинстве случаев хорошая комплаентность пациентов лечению [1, 2, 31].До недавнего времени на российском фармацевтиче-ском рынке были представлены в основном импорт-ные препараты десмопрессина.На современном этапе развития здравоохране-ния РФ применение генерических препаратов, в том числе десмопрессина, в клинической практике явля-ется обоснованным как с медицинской, так и с эконо-мической точек зрения.Безусловно, при выборе препарата следует учитывать соблюдение производителем стандартов качества, процедур медико-биологического контроля (оценка биоэквивалентности).Препарат вазопрессина Ноурем российского произ-водителя «Канонфарма продакш» выпускается в виде таблеток пероральных по 0,1 и 0,2 мг и подъязыч-ных по 60 и 120 мкг. Он разрешен для применения и у детей с пяти лет.Широкий диапазон доз и наличие разных форм вы-пуска позволяют достаточно точно подбирать тера-пию с учетом индивидуальных характеристик паци-ентов с ЦНД.Биоэквивалентность гарантирует схожесть тера-певтического эффекта генерика и оригинального препарата. Сравнение фармакокинетики и терапев-тической эквивалентности генерика Ноурем и рефе-рентного препарата продемонстрировало полную их биоэквивалентность [32, 33].

Таблица 4. Сравнительная характеристика разных форм десмопрессинаФорма выпуска Доза Начало

действияДлительность действия

Особенности и ограничения применения

Таблетки пероральные 0,1 и 0,2 мг 1–2 ч 8–12 ч Низкая биодоступность при приеме с пищей, при патологии желудочно-кишечного тракта

Таблетки подъязычные 60, 120 и 240 мкг 15–45 мин 8–12 ч –Спрей назальный дозированный

10 мкг 15–30 мин 8–12 ч Заболевания, сопровождающиеся отеком слизистой оболочки носа



Согласно рекомендациям фармацевтического произ-водителя, доза препарата Ноурем подбирается инди-видуально, исходя из клинической ситуации и состо-яния больного с учетом сопутствующей патологии.Прием с пищей снижает абсорбцию пероральной формы десмопрессина на 40%, в силу чего препарат рекомендуется принимать за 30 минут до или через два часа после еды.Для больных ЦНД доза десмопрессина составляет 0,1–0,2 мг два-три раза в день [34].Биодоступность десмопрессина при сублингвальном применении выше, чем при пероральном, и доста-точна для того, чтобы обеспечить продолжительный антидиуретический эффект.Сублингвальная форма десмопрессина быстро рас-творяется в ротовой полости и характеризуется ста-бильной фармакокинетикой. Это дает возможность лечить больных ЦНД с использованием меньших доз, что снижает риск развития гипонатриемии [34]. В целом риск гипонатриемии выше у лиц пожилого возраста, за счет повышения чувствительности по-чечных канальцев к АДГ, нарушения осморегуляции, недостаточно выраженного чувства жажды и нару-шения способности почек сохранять натрий [2, 4]. Развитию данного осложнения способствует избы-точное потребление жидкости.Другим значимым преимуществом сублингвальной формы является отсутствие влияния приема пищи на абсорбцию и необходимости запивать препа-рат. Оптимальная поддерживающая доза составля-ет 60–120 мкг три раза в день [35, 36].Клинический опыт применения сублингвальной формы десмопрессина продолжает накапливаться. Со-гласно регистру больных ЦНД Дании, три четверти па-

циентов получали сублингвальную форму. Ни об одном серьезном побочном эффекте не сообщалось [37].С целью реализации терапевтического эффекта для каждой конкретной формы десмопрессина должны быть соблюдены определенные условия назначения (табл. 5) [3].Особого внимания заслуживает начальный этап те-рапии десмопрессином с титрацией дозы до дости-жения клинического результата, что может сопрово-ждаться увеличением риска гипонатриемии и водной интоксикации. На данный момент времени сущест-вуют несколько алгоритмов старта терапии десмо-прессином в зависимости от лекарственной формы (табл. 6) [3]. Интраназальный спрей десмопрессина содержит сравнительно большую дозу, чем таблети-рованные формы, без возможности снижения, что делает ее избыточной для части пациентов с ЦНД. Поэтому применение интраназального спрея для инициации терапии может быть связано с большим риском водной интоксикации [37].При необходимости смены одной лекарственной формы десмопрессина на другую (отсутствие эффек-та, низкая приверженность терапии, сопутствую-щая патология) можно воспользоваться следующим ориентировочным перерасчетом дозы: клиническая эффективность 0,2 мг десмопрессина в пероральных таблетках равна эффективности 120 мкг десмопрес-сина в подъязычных таблетках и 10 мкг десмопресси-на в виде интраназального спрея.Следует рекомендовать пациентам потреблять жид-кость в количестве, необходимом для удовлетво-рения жажды. Приема жидкости по любой другой причине следует избегать, так как в отличие от лиц с нормальной секрецией АДГ больные ЦНД не могут

Таблица 6. Схемы назначения десмопрессина на старте терапии

Вид алгоритма Схема назначения

По средней дозе Десмопрессин назначается в средней дозе для таблеток подъязычных по 60 мкг 3 раза в день, таблеток пероральных по 0,1 мг 3 раза в день, дозированного спрея по 10 мкг (одна доза) 2 раза в день с дальнейшей титрацией дозы в зависимости от клинических симптомов

По потребности Десмопрессин назначается в разовой дозе 60 мкг для таблеток подъязычных, 0,1 мг для таблеток пероральных, 10 мкг для интраназального спрея, последующая доза принимается по окончании действия предшествующей (появлении полиурии и чувства жажды), через 2–3 дня рассчитывается суточная доза препарата и перераспределяется на удобное время приема

Таблица 5. Принципы использования разных лекарственных форм десмопрессинаФорма выпуска Принципы использованияТаблетки пероральные Прием натощак, за 30 минут до или через два часа после еды, поскольку прием

с пищей снижает всасывание приблизительно на 40%Таблетки подъязычные Положить под язык, для оптимизации всасывания необходимо выдержать

15-минутный интервал перед приемом пищиСпрей назальный дозированный Инсуффляция в носовой ход, располагая дозирующее устройство параллельно

спинке носа для более полного орошения слизистой оболочки, при применении важно следить за тем, чтобы трубочка дозирующего устройства была погружена в раствор с препаратом, для некоторых торговых марок важно хранение в холодильнике




1. Ball S.G. Vasopressin and disorders of water balance: the physiology and pathophysiology of vasopressin // Ann. Clin. Biochem. 2007. Vol. 44. Pt. 5. P. 417–431.

2. Laczi F. Diabetes insipidus: etiology, diagnosis, and therapy // Orv. Hetil. 2002. Vol. 143. № 46. P. 2579–2585.3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Федеральные клинические рекомендации

по диагностике и лечению несахарного диабета у взрослых // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15. № 2. С. 56–71.4. Baylis P.H., Cheettham T. Diabetes insipidus // Arch. Dis. Child. 1998. Vol. 79. № 1. P. 84–89.5. Demiselle J., Fage N., Radermacher P., Asfar P. Vasopressin and its analogues in shock states: a review // Ann. Intensive Care.

2020. Vol. 10. № 1. P. 9.6. Aoyagi T., Koshimizu T.A., Tanoue A. Vasopressin regulation of blood pressure and volume: findings from V1a receptor-

deficient mice // Kidney Int. 2009. Vol. 76. № 10. P. 1035–1039.7. Baylis P.H., Thompson C.J. Osmoregulation of vasopressin secretion and thirst in health and disease // Clin. Endocrinol.

(Oxf.). 1988. Vol. 29. № 5. P. 549–576.8. Juul K.V., Bichet D.G., Nielsen S., Nørgaard J.P. The physiological and pathophysiological functions of renal and extrarenal

vasopressin V2 receptors // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2014. Vol. 306. № 9. P. F931–940.9. Nielsen S., Frokiaer J., Marples D. et al. Aquaporins in the kidney: from molecules to medicine // Physiol. Rev. 2002. Vol. 82.

№ 1. P. 205–244.10. Verkman A.S. Aquaporins in clinical medicine // Annu. Rev. Med. 2012. Vol. 63. P. 303–316.11. Sands J.M., Layton H.E. The physiology of urinary concentration: an update // Semin. Nephrol. 2009. Vol. 29. № 3. P. 178–195.12. Fenske W., Allolio B. Clinical review: Current state and future perspectives in the diagnosis of diabetes insipidus: a clinical

review // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. № 10. P. 3426–3437.13. Capatina C., Paluzzi A., Mitchell R., Karavitaki N. Diabetes insipidus after traumatic brain injury // J. Clin. Med. 2015. Vol. 4.

№ 7. P. 1448–1462.14. Schreckinger M., Szerlip N., Mittal S. Diabetes insipidus following resection of pituitary tumors // Clin. Neurol. Neurosurg.

2013. Vol. 115. № 2. P. 121–126.15. Varan A., Atas E., Aydin B. et al. Evaluation of patients with intracranial tumors and central diabetes insipidus // Pediatr.

Hematol. Oncol. 2013. Vol. 30. № 7. P. 668–673.16. Моргунов Л.Ю. Несахарный диабет: малоизвестные факты // Исследования и практика в медицине. 2019. Т. 6. № 2.

С. 100–109.17. Castle-Kirszbaum M., Goldschlager T., Ho B. et al. Twelve cases of pituitary metastasis: a case series and review

of the literature // Pituitary. 2018. Vol. 21. № 5. P. 463–473.

быстро увеличить диурез в ответ на увеличение по-требления жидкости [3, 37]. Важно, чтобы на фоне фармакотерапии ЦНД суточный диурез не был ниже нормального уровня (15–30 мг/кг/сут).При декомпенсации заболевания обязательно веде-ние дневника объема выпитой и выделенной жид-кости.Пациенты должны быть проинформированы о необ-ходимости ограничить потребление жидкости и пре-кращения приема десмопрессина в случае рвоты, диареи, системных инфекционных заболеваний и повышения температуры и не возобновлять прием препарата до нормализации водно-электролитного баланса.В процессе лечения осуществляется мониторинг эффективности назначенной терапии: контроль ди-уреза, частоты мочеиспускания ночью, массы тела, уровня электролитов (натрия, калия) в сыворотке крови [2, 3, 12]. Все эти мероприятия проводятся до стабилизации состояния.Не следует считать терапевтической целью обяза-тельное повышение относительной плотности мочи, особенно в каждой из проб анализа мочи по Зимниц-кому, поскольку не у всех пациентов с ЦНД на фоне клинической компенсации заболевания достигаются нормальные показатели концентрационной почеч-

ной функции (учет суточной физиологической вари-абельности концентрации мочи, возраста, заболева-ния почек и др.).При идиопатической форме ЦНД рекомендуется проведение МРТ головного мозга через 6 и 12 меся-цев, далее ежегодно в течение пяти – семи лет после дебюта заболевания на предмет выявления возмож-ной опухоли [3, 12].

ЗаключениеНесмотря на то что ЦНД относится к редкой ней-роэндокринной патологии, он всегда должен оста-ваться в фокусе внимания врачей, поскольку на-рушается способность сохранять воду в организме и существует риск развития тяжелой дегидрата-ции. Ранняя диагностика заболевания на основа-нии клинических признаков, анализа характера водно-электролитных нарушений с проведением диагностических тестов позволяет избежать тяже-лой дегидратации и вовремя назначить адекватную терапию.Наличие различных форм десмопрессина обеспе-чивает персонализированный подход к выбору ле-карственного средства, что максимально оптимизи-рует лечебный процесс, повышает приверженность терапии.


Рекл

ама



18. Bellastella A., Bizzarro A., Coronella C. et al. Lymphocytic hypophysitis: a rare or underestimated disease? // Eur. J. Endocrinol. 2003. Vol. 149. № 5. P. 363–376.

19. Zak I.T., Dulai H.S., Kish K.K. Imaging of neurologic disorders associated with pregnancy and the postpartum period // Radiographics. 2007. Vol. 27. № 1. P. 95–108.

20. De Fost M., van Trotsenburg A.S., van Santen H.M. et al. Familial neurohypophyseal diabetes insipidus due to a novel mutation in the arginine vasopressin-neurophysin II gene // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165. № 1. P. 161–165.

21. Turkkahraman D., Saglar E., Karaduman T., Mergen H. AVP-NPII gene mutations and clinical characteristics of the patients with autosomal dominant familial central diabetes insipidus // Pituitary. 2015. Vol. 18. № 6. P. 898–904.

22. Ghirardello S., Dusi E., Castiglione B. et al. Congenital central diabetes insipidus and optic atrophy in a Wolfram newborn: is there a role for WFS1 gene in neurodevelopment? // Ital. J. Pediatr. 2014. Vol. 40. ID 76.

23. Maghnie M. Diabetes insipidus // Horm. Res. 2003. Vol. 59. Suppl. 1. P. 42–54.24. Verbalis J.G. Diabetes insipidus // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003. Vol. 4. № 2. P. 177–185.25. Fleseriu M., Hashim I.A., Karavitaki N. et al. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society

Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocr. Metab. 2016. Vol. 101. № 11. P. 3888–3921.26. Наточин Ю.В. Введение в нефрологию / под ред. Ю.В. Наточина, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.27. Tien R., Kucharczyk J., Kucharczyk W. MR imaging of the brain in patients with diabetes insipidus // Am. J. Neuroradiol.

1991. Vol. 12. № 3. P. 533–542.28. Kim R.J., Malattia C., Allen M. et al. Vasopressin and desmopressin in central diabetes insipidus: adverse effects and clinical

considerations // Pediatr. Endocrinol. Rev. 2004. Vol. 2. Suppl. 1. P. 115–123.29. Carraro A., Fano M., Porcella E. et al. Treatment of central diabetes insipidus using oral DDAVP. Comparison with intranasal

treatment // Minerva Endocrinol. 1991. Vol. 16. № 3. P. 141–145.30. Mendoza M.F., Cоrdenas T.H., Montero G.P., Bravo R.L. Desmopressin tablets in treatment of patients with central diabetes

insipidus // Cir. Ciruj. 2002. Vol. 70. № 2. P. 93–97.31. Walle J.V., Stockner M., Raes A., Nørgaard J.P. Desmopressin 30 years in clinical use: a safety review // Curr. Drug Saf. 2007.

Vol. 2. № 3. P. 232–238.32. Проспективное открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики

и биоэквивалентности препаратов Ноурем®, таблетки подъязычные 240 мкг (ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия) и Минирин®, таблетки подъязычные 240 мкг (Ферринг АГ, Швейцария) у здоровых добровольцев после однократного приема натощак // https://clinline.ru/reestr-klinicheskih-issledovanij/158-20.03.2017.html.

33. Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Ноурем, таблетки 0,2 мг (ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия) и Минирин®, таблетки 0,2 мг (Ферринг АБ, Швеция) // https://clinline.ru/reestr-klinicheskih-issledovanij/906-23.04.2012.html.

34. Инструкция по медицинскому применению препарата Ноурем®, таблетки 0,1 и 0,2 мг (ЛП-003031).35. Osterberg O., Savic R.M., Karlsson M.O. et al. Pharmacokinetics of desmopressin administrated as an oral lyophilisate dosage

form in children with primary nocturnal enuresis and healthy adults // J. Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 46. № 10. P. 1204–1211.36. Инструкция по медицинскому применению препарата Ноурем®, таблетки подъязычные 60 и 120 мкг (ЛП-005279).37. Juul K.V., Schroeder M., Rittig S., Nørgaard J.P. National Surveillance of Central Diabetes Insipidus (CDI) in Denmark: results from 5 years

registration of 9309 prescriptions of desmopressin to 1285 CDI patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. № 6. P. 2181–2187.

Central Diabetes Insipidus: Etiopathogenesis, Approaches to Diagnosis and Treatment

Ye.V. Biryukova, MD, PhD, Prof.1, 2, M.V. Shinkin2 1 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry 2 A.S. Loginov Moscow Clinical Scienti� c and Practical Center

Contact person: Yelena V. Biryukova, [email protected]

Violation of the water-salt balance o� en determines the symptoms and severity of many diseases course. One of the clinical manifestations of changes in water-electrolyte metabolism is polyuria-polydipsia. It is also recognized as the main indication of central diabetes insipidus – a rare neuroendocrine disease caused by insu¢ cient production of antidiuretic hormone, as a result of which the renal reabsorption of water decreases and the large amount of urine with a low relative density is excreted, while the £ uid intake compensatorily increases. To diagnose the disease, the dry-eating test and the desmopressin test are used. In the case of all forms of the disease with insu¢ cient production of antidiuretic hormone, replacement therapy is vital. Substitution therapy for central diabetes insipidus can be carried out with di� erent dosage forms of desmopressin: intranasal, tablet and sublingual. With any treatment option, the therapeutic dose is selected individually.

Key words: water-electrolyte metabolism, antidiuretic hormone, polyuria-polydipsia, central diabetes insipidus, desmopressin

Рекл

ама


Возможности фармакотерапии синдрома гипогонадизма у мужчин

Мужской гипогонадизм, определяемый как снижение уровня тестостерона в сыворотке крови в сочетании с симптомами половой дисфункции, может наблюдаться при патологических изменениях яичек и/или гипофиза, а также при идиопатических, метаболических или ятрогенных нарушениях, приводящих к дефициту андрогенов. Развитие данного патологического состояния требует назначения андрогенной терапии, так как гипогонадизм крайне негативно влияет на качество жизни пациентов. Для андрогенной терапии, когда нет необходимости в проведении репродуктивной реабилитации, используются препараты тестостерона. В настоящее время в России зарегистрированы следующие препараты: трансдермальный тестостерон в виде геля, смесь эфиров тестостерона для внутримышечного введения, раствор тестостерона ундеканоата для внутримышечного введения. Эти препараты имеют определенные различия. В статье сделан акцент на смеси эфиров тестостерона, которая наиболее давно используется при синдроме гипогонадизма у мужчин.

Ключевые слова: мужчины, гипогонадизм, тестостерон, смесь эфиров

1 Воронежский государственный

медицинский университет

им. Н.Н. Бурденко 2 Национальный

медицинский исследовательский

центр эндокринологии

Д.И. Есауленко, к.м.н.1, О.В. Золотухин, д.м.н.1, Р.В. Роживанов, д.м.н.2

Адрес для переписки: Дмитрий Игоревич Есауленко, [email protected]

Для цитирования: Есауленко Д.И., Золотухин О.В., Роживанов Р.В. Возможности фармакотерапии синдрома гипогонадизма у мужчин // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 26. С. 50–54.DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-26-50-54


Гипогонадизм у мужчин – клинический и био-химический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также с нечувст-

вительностью рецепторного аппарата к нему и его метаболитам, способный оказывать нега-тивное воздействие на множество органов и си-стем, ухудшая качество и прогноз жизни [1, 2]. Гипогонадизм обусловлен нарушением функции яичек и/или гонадотропин-продуциру ющей функции гипофиза, а также регуляторным пре-рыванием определенных звеньев гипоталамо-ги-пофизарно-гонадной цепи. Если нарушена функ-ция только яичек, такой гипогонадизм является первичным и гипергонадотропным (избыточная секреция гонадотропинов при низком уровне тестостерона). Если нарушена только гипоталамо-гипофизарная функция, гипогонадизм считается

вторичным и гипогонадотропным (недостаточная секреция гонадотропинов при низком уровне тес-тостерона) [3]. Если нарушены обе функции и/или наблюдается нечувствительность рецепторного аппарата, гипогонадизм признается смешанным [4]. Еще один тип гипогонадизма, связанный с на-рушением механизмов отрицательной обратной связи «гипофиз – гонады», развивается на фоне метаболических нарушений, что предполагает его потенциальную обратимость при их устранении в отличие от первичного (гипергонадотропного), вторичного (гипогонадотропного) или смешан-ного типов гипогонадизма, которые являются не-обратимыми [1, 2].Распространенность гипогонадизма среди моло-дых мужчин без сопутствующих хронических за-болеваний составляет около 5% [2]. Однако с воз-



растом и при развитии хронических заболеваний, в особенности висцерального ожирения и сахар-ного диабета 2 типа, она повышается до 30% [3, 5].Клиническая картина, признаки и симптомы ги-погонадизма могут быть скрыты вследствие фи-зиологической фенотипической вариабельности. Вероятность возникновения большинства сим-птомов возрастает по мере уменьшения уровня плазменного тестостерона [6]. У большинства пациентов снижается либидо и развивается эрек-тильная дисфункция [6]. Кроме того, при гипого-надизме часто отмечаются многие компоненты метаболического синдрома, а именно: ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нару-шение углеводного обмена и инсулинорезистент-ность [7, 8].Поскольку гипогонадизм оказывает разноплано-вое негативное влияние на большинство органов и систем мужского организма, необходимость его лечения не вызывает сомнений. Целью лечения является облегчение симптомов гипогонадизма путем восстановления сывороточных уровней тестостерона до нормальных физиологических значений (более 12 нмоль/л для общего и более 243 пмоль/л для свободного тестостерона) [1, 2]. Пациент должен быть проинформирован о пред-полагаемой пользе лечения и побочных эффектах каждого метода [9]. Немедикаментозная терапия назначается в случае потенциально обратимо-го гипогонадизма, обусловленного нарушением отрицательной обратной связи в системе «гипо-физ – гонады» из-за другого заболевания, напри-мер висцерального ожирения, то есть лечится не гипогонадизм, а вызвавшее его заболевание. В отсутствие положительной динамики показаны препараты тестостерона [10].Препараты тестостерона используются при не-обратимых типах гипогонадизма: первичном ги-пергонадотропном, вторичном гипогонадотроп-ном, а также смешанном [11, 12]. Если для мужчины актуально сохранение репродуктивной функции или проводится репродуктивная реабилитация, препараты тестостерона не назначаются [13]. По-скольку при экзогенном введении тестостерона возможно подавление сперматогенеза вследствие отрицательной обратной связи в системе «гипота-ламус – гипофиз – гонады», для репродуктивной реабилитации (мужского бесплодия) следует рас-сматривать терапию гонадотропинами или анти-эстрогенами, а также использование методов вспомогательных репродуктивных технологий [13]. В иных случаях назначаются именно препа-раты тестостерона [1, 2, 14].В настоящее время в России для лечения гипо-гонадизма зарегистрированы следующие препа-раты тестостерона: трансдермальный тестосте-рон в виде геля, смесь эфиров тестостерона для внутримышечного введения, раствор тестосте-рона ундеканоата для внутримышечного вве-дения. Данные препараты имеют определенные

различия. Одно из них – длительность действия. Трансдермальный тестостерон в виде геля дей-ствует в течение одного-двух дней, смесь эфиров тестостерона – в течение двух – четырех недель, раствор тестостерона ундеканоата – в течение 12–14 недель. При инициации терапии гипого-надизма не рекомендуется использовать препа-раты длительного действия, поскольку таковая, как правило, проводится в зрелом или пожилом возрасте и применение короткодействующих пре-паратов позволяет быстро прекратить лечение в случае возникновения любых нежелательных явлений [1, 2, 14]. Следовательно, трансдермаль-ный тестостерон и смесь эфиров тестостерона для инъекций имеют преимущество перед раствором тестостерона ундеканоата.Некоторым пациентам из-за частого изменения режима дня, переездов, а также из-за элементар-ной забывчивости бывает затруднительно ис-пользовать трансдермальную терапию ежеднев-но. В этом случае удобной опцией является смесь эфиров тестостерона. Препарат, содержащий смесь эфиров тестостерона, применяется внутри-мышечно каждые две – четыре недели. Время оценки уровня тестостерона также через две – че-тыре недели с момента инъекции [15, 16].Согласно российским и зарубежным рекоменда-циям по лечению синдрома гипогонадизма, необ-ходимо восстанавливать сывороточный уровень тестостерона до средненормальных значений, из-бегать супрафизиологических уровней тестосте-рона в крови [1, 2, 14]. Поскольку препарат состоит из смеси эфиров с разной скоростью высвобожде-ния тестостерона, концентрация гормона в крови является стабильной. Если отмечаются супрафи-зиологические пики концентрации тестостерона, они коротки. Кроме того, существует возмож-ность изменения как дозы, так и интервала между инъекциями [9].Следует отметить, что терапия смесями эфиров тестостерона является наиболее изученной. Дан-ные препараты применяются с 1970-х гг., и про-блем с безопасностью не установлено [17]. Их попу-лярность также обусловлена низкой стоимостью. На сегодняшний день это наиболее экономичный вариант лечения.Для демонстрации эффективности и безопасно-сти смеси эфиров тестостерона приведем два кли-нических случая.Клинический случай 1. Мужчина, 19 лет, обратился к эндокринологу с жалобами на увеличение груд-ных желез, избыточную массу тела, общую сла-бость и утомляемость. При осмотре обнаружен маленький размер яичек, а также их плотная консистенция, скудное половое оволосение. При обследовании выявлен кариотип 47 XXY, ги-пергонадотропный гипогонадизм. У пациента диагностирован синдром Клайнфельтера с пер-вичным гипогонадизмом. Назначена смесь эфиров тестостерона (препарат Сустанон) 1 мл внутримы-


шечно один раз в три недели. После трех месяцев терапии в срок через три недели после очередной инъекции определена концентрация тестостеро-на, которая составила 8,7 нмоль/л. Далее интервал между инъекциями был сокращен до двух недель. При очередном контроле к концу установленного интервала концентрация тестостерона составила 12,3 нмоль/л. Пациент продолжил получать тера-пию с интервалом две недели между инъекциями. Побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено.Приведенная в описанном выше клиническом слу-чае методика коррекции интервала между инъек-циями является универсальной для всех смесей эфиров тестостерона. Срок первого контроля – через три месяца терапии, время анализа – перед очередной инъекцией, то есть в день окончания назначенного интервала. Оптимальный интервал тот, при котором уровень тестостерона к концу интервала находится на нижней границе нормы.Клинический случай 2. Мужчина, 53 года, обра-тился к эндокринологу с жалобами на слабость, утомляемость, снижение либидо. Жалобы появи-лись после удаления аденомы гипофиза по поводу акромегалии. В исходе операции – гипогонадо-тропный гипогонадизм. В сохранении репродук-тивной функции пациент не был заинтересован, поэтому назначена терапия смесью эфиров тес-тостерона (препаратом Сустанон) 1 мл внутримы-шечно один раз в три недели. В срок проведения контроля, то есть к концу назначенного интер-вала, уровень тестостерона оказался оптималь-ным – 12,5 нмоль/л, что не требовало коррекции интервала. Наряду с устранением первичных жалоб пациент указал на подъем артериального давления в первые два дня после инъекции пре-парата тестостерона. Уровень тестостерона в эти дни составлял 37 нмоль/л, что является супрафи-зиологической величиной. Естественно, это тре-бовало коррекции и дозы препарата, и интервала его введения – 0,5 мл Сустанона внутримышечно один раз в две недели. На фоне такой схемы ле-чения пациент был физиологически компенси-рован.Данный пример подтверждает легкость титрации дозы смеси эфиров тестостерона.Еще одним преимуществом препаратов, пред-ставляющих собой смесь эфиров тестостерона,

является то, что они разрешены к применению в педиатрической практике [15]. Если у пациента врожденный гипогонадизм, речь идет об индук-ции пубертата. Как правило, индукцию пубер-тата проводят в 14–16 лет, однако ориентируют-ся не столько на возраст, сколько на зоны роста и дальнейший ростовой прогноз [18]. Лечение начинают с 0,5 мл препарата внутримышечно один раз в три-четыре недели в течение полугода, далее переходят на схему титрации и дозирова-ния у взрослых, которая приведена в клинических примерах.Длительность лечения препаратами тестостеро-на не ограничивается возрастом пациента [1, 2]. При назначении любого препарата тестостеро-на проводится исключение противопоказаний, таких как рак простаты, рак грудной железы и уровень гематокрита более 54%. Кроме того, осу-ществляется мониторинг динамик и клинических проявлений дефицита тестостерона: в первый год терапии один раз в три месяца, далее ежегодно [1, 2]. В те же сроки мониторируется уровень ге-матокрита [19]. Оценивается состояние грудной и предстательной желез (у мужчин старше 40 лет на основании результатов ультразвукового иссле-дования и/или пальцевого ректального исследова-ния, а также на основании показателя общего про-статического специфического антигена) исходно, в первый год терапии один раз в три месяца, далее ежегодно [20, 21].Терапия тестостероном не увеличивает риск раз-вития рака простаты. Однако она может выявить скрытый рак простаты. Признаком тому служит повышение уровня простатического специфиче-ского антигена в течение шести – девяти месяцев применения препаратов тестостерона [22].Как продемонстрировано в большинстве иссле-дований, терапия препаратами тестостерона является эффективной и безопасной [1, 2, 14]. На фоне лечения улучшается не только половая функция, но и композитный состав тела, сила, выносливость, общая активность, настроение. Препараты тестостерона позволяют достичь указанных эффектов с минимальным риском развития нежелательных реакций. Поэтому при выявлении гипогонадизма терапия препа-ратами тестостерона должна быть рекомендо-вана.


1. Wu F.C.W., Tajar A., Beynon J.M. et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. № 2. P. 123–135.

2. Tajar A., Huhtaniemi I.T., O’Neill T.W. et al. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. № 5. P. 1508–1516.

3. Agarwal P.K., Singh P., Chowdhury S. et al. A study to evaluate the prevalence of hypogonadism in Indian males with type 2 diabetes mellitus // Indian J. Endocr. Metab. 2017. Vol. 21. № 1. P. 64–70.

4. Beatrice A., Dutta D., Kumar M. et al. Testosterone levels and type 2 diabetes in men: current knowledge and clinical implications // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2014. Vol. 7. P. 481–486.


Рекл

ама


5. Ding E.L., Song Y., Malik V.S., Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2006. Vol. 295. № 11. P. 1288–1299.

6. Zitzmann M., Faber S., Nieschlag E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. № 11. P. 4335–4343.

7. Tan W.S., Ng C.J., Khoo E.M. et al. The triad of erectile dysfunction, testosterone deficiency syndrome and metabolic syndrome: findings from a multi-ethnic Asian men study (The Subang Men's Health Study) // Aging Male. 2011. Vol. 14. № 4. P. 231–236.

8. Tsujimura A., Miyagawa Y., Takezawa K. et al. Is low testosterone concentration a risk fact or for metabolic syndrome in healthy middle-aged men? // Urology. 2013. Vol. 82. № 4. P. 814–849.

9. Роживанов Р.В. Эндокринные нарушения половой функции у мужчин // Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2-е изд., испр. и доп. М., 2013. С. 754–775.

10. Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Парфенова Н.С., Савельева Л.В. Комплексный подход к лечению ожирения и метаболического синдрома у мужчин // Ожирение и метаболизм. 2009. Т. 6. № 4. С. 38–41.

11. Tracz M.J., Sideras K., Bolona E.R. et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. № 6. P. 2011–2016.

12. Isidori A.M., Giannetta E., Greco E.A. et al. Effects of testosterone on body composition, body metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 63. № 3. P. 280–293.

13. Ohlander S.J., Lindgren M.C., Lipshultz L.I. Testosterone and male infertility // Urol. Clin. North Am. 2016. Vol. 43. № 2. P. 195–202.

14. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands // http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/.15. Инструкция по применению препарата Сустанон-250 // grls.rosminzdrav.ru.16. Giagulli V.A., Triggiani V., Corona G. et al. Evidence-based medicine update on testosterone replacement therapy (TRT)

in male hypogonadism: focus on new formulations // Curr. Pharm. Des. 2011. Vol. 17. № 15. P. 1500–1511.17. Rastrelli G., Maggi M., Corona G. Pharmacological management of late-onset hypogonadism // Expert Rev. Clin. Pharmacol.

2018. Vol. 11. № 4. P. 439–458.18. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М.: Колор Ит Студио, 2002.19. Saad F., Aversa A., Isidori A.M. et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects

are achieved // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165. № 5. P. 675–685.20. Taber J.K.A., Morisy L.R., Osbahr A.J., Dickinson B.D. Male breast cancer: risk factors, diagnosis, and management

(Review) // Oncol. Rep. 2010. Vol. 24. № 5. P. 1115–1120.21. Shabsigh R., Crawford E.D., Nehra A., Slawin K.M. Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer

risk: a systematic review // Int. J. Impot. Res. 2009. Vol. 21. № 1. P. 9–23.22. Parizi M.K., Abufaraj M., Fajkovic H. et al. Oncological safety of testosterone replacement therapy in prostate cancer

survivors after definitive local therapy: A systematic literature review and meta-analysis // Urol. Oncol. 2019. Vol. 37. № 10. P. 637–646.

Possibilities of Pharmacotherapy for Male Hypogonadism

D.I. Esaulenko, PhD1, O.V. Zolotukhin, MD, PhD1, R.V. Rozhivanov, MD, PhD2 1 N.N. Burdenko Voronezh State Medical University2 National Medical Research Center for Endocrinology

Contact person: Dmitry I. Esaulenko, [email protected]

Male hypogonadism, defined as the decrease in the level of testosterone in the blood serum in combination with symptoms of sexual dysfunction, can be observed with pathological changes in the testicles and/or pituitary gland, as well as with idiopathic, metabolic or iatrogenic disorders leading to androgen deficiency. The development of this pathological condition requires the appointment of androgen therapy, as hypogonadism has the extremely negative effect on the quality of patients’ life. For androgen therapy, when there is no need for reproductive rehabilitation, testosterone preparations are used. Currently, there are registered the following testosterone preparations in Russia: transdermal testosterone in the form of the gel, the mixture of testosterone esters for intramuscular administration, the solution of testosterone undecanoate for intramuscular administration. These drugs have certain differences. The review focuses on the mixture of testosterone esters, which has been used most for a long time in hypogonadism syndrome in men.

Key words: men, hypogonadism, testosterone, mix of ethers


Рекл

ама

Журнал для врачей«Национальная онкологическая программа 2030»

Журнал для организаторов здравоохраненияHi + Med. Высокие технологии в медицине

+7 (495) 234-07-34127422, Москва, ул. Тимирязевская, д. 1, стр. 3

[email protected]

✓ Акушерство и гинекология✓ Аллергология и иммунология✓ Гастроэнтерология✓ Дерматовенерология и дерматокосметология✓ Кардиология и ангиология✓ Неврология и психиатрия

✓ Онкология и гематология✓ Педиатрия✓ Пульмонология и оториноларингология✓ Ревматология, травматология и ортопедия✓ Урология и нефрология✓ Эндокринология

Журнал для врачей различных специальностей «Эффективная фармакотерапия»

Рекл

ама

Рекл

ама

endo 04 2021 block cover

Documents