Endometriose : Messer und /

oder Medikamente?

Dr. Cornelia Urech-RuhKantonsspital Baden

Was ist Endometriose ?

Alle ausserhalb der anatomischen Grenzen derGebärmutterschleimhaut vorkommenden Inseln von

Endometriumdrüsen in Verbindung mit endometrialemStroma

Entstehung: Rolle der retrograden Menstruation

• Ausmass der Exposition:– Stärke, Dauer, Häufigkeit

• OH ↓• Müllersche Fehlbildungen:

Vertikale Fusionsdefekte ↑↑

ProliferationInfiltration

Regression

Retrogrademenstruum

Implantation

Endometriosislesions

ApoptosisPhagocytosis

- Genetic predisposition- Environment- Immunity

Macrophages

HormonesCytokines

Neovascularisation

Ungleichgewicht zwischen Zellproliferation und Apoptose

Peritoneale Endometriose

Metaplasie ?oder

retrograde Menstruation ?

• Endometriale Stroma- und Drüsenzellen binden sichans Mesothel innert 1 Stunde

Witz, 1999 & 2001

• Transmesotheliale Invasionnach 18 Stunden

- Selten urogenit. Missbildungen- 8ung! Kompression durch:- Hydrocolpos - Haemato-

colpos - Endometriose

Vertikale Fusionsdefekte

→ Transverse Vaginalsepten

(Fusionsfehler: Müllergänge-Urogenitalsinus)

• Inzidenz: 1 : 2‘000 – 1 : 72‘000

� PeritonealeEndometriose

� RectovaginaleEndometriose

� OvarielleEndometriose

Hauptmanifestationen

Endometriose des Spatium-Rectovaginale

Entsteht durch Metaplasievon Resten der Müllerschen Gänge

Rektovaginale Endometriose

88 Patientinnen65.2 ± 26.6 Monate follow up

2 Pat. symptomatisch4 Pat. Grössenzunahme

Fedele,L.et al, Am. J.Obstet. Gynecol 2004; 191:1538-42

asymptomatisch

• Dyschezie

• Tiefe Dyspareunie → Hohl 2005, 34 Pat.18 Kolektomie16 Partielle Exzision

• Dysmenorrhoe mit Ausstrahlung ins Rektum

Adenomyosis uteri

Endometriumdrüsen und endometriales Stroma

im Myometrium

Wo kommen Endometriose-Herde vor ?

Ureter- und Blasenendometriose

• Blasenendometriose: 50% Status nach Operation (Sectio)

• Ureterendometriose: bei 25 – 30% bereits Verlust der Niere

Jubanyik.KJ. et al. 1997

Endometriose: Seltene Formen

Epidemiologie

2 – 18%Inzidentell bei Tubensterilität

20 – 50%Bei Sterilität

25 - 40%Frauen mit chronischen Unterbauchschmerzen

50%Adoleszente mit therapieresistenten Unterbauchschmerzen

Ballweg, M., Endometriosis Assoc. 1997Hummelshoj L., Medical needs in endometriosis, review article Gyn. Forum 2010

Ca. jede 10. Frau im fertilen Alter leidet unter Endometriose

Endometriose: Symptome"Women`s Health"

Endometriosis Assoc. Surveys

Endometriose: Symptomdauer

• Symptomdauer bis Arztbesuch ~ 1 Jahr

• Symptomdauer bis Diagnosestellung ~ 5 Jahre

Endometriose: Diagnostik

• Klinische Untersuchung

• Bildgebung: – Vaginalsonographie– MRI– CT nicht geeignet

• Biochemische Marker (Ca 125) nicht verlässlich, ev. als Verlaufsparameter

• Goldstandard: Diagnostische Laparoskopie

Bildgebung

Sonographie MRI• phased array coils• negat. Kontrast

Goldstandard: Laparoskopie

� rAFS Klassifikation: I = minimale EndometrioseII = milde “III = mässige “IV = schwere “

weiss

schwarz

rot Aktive Herde

Management der Endometriose

• Keine Therapie ohne laparoskopische Diagnose

• Keine Laparoskopie ohne Therapie

• Keine Therapie ohne Spezialfertigkeiten undMikro-Armamentarium(+-CO2 Laser)

Chirurgische Therapie

• Eckstein der Therapie in den meisten Fällen

• Problem des Rezidivs– Peritoneal– Ovarial

Peritoneale EndometrioseTechnik

Exzision oder Evaporisation

Pathogenese der Endometriome

Oocytes

Inclusion cystEndometriomaGlandular epithelium

StromaChocolate fluid

• Inversion, Invagination oberflächlicher Herde• Kolonisation funktioneller Zysten• Coelomepithelmetaplasie

Endometriome

• Exzision → kleinere Zysten

• 3-Stufentherapie (Donnez 1996)

• Cave: Ovarialreserve (Busacca2004)

• Rezidive 8 – 20%

• Aggressive Form

• Harmloses Epiphänomen

• Jeweils mit oder ohne Symptome

Probleme mit Endometriose

Probleme durch Endometriose

• Kinderlosigkeit (Sterilität)

• Chronische Schmerzen(Zyklus un- und abhängig)

• Organzerstörung (Infiltration)- Uterus, Ovarien, Tuben- Darm- Urogenital

Therapie der Endometriose

• Medikamente

• Chirurgie• Kombinationen

Medikamentöse Therapie

• "Burn out" oder reversible Atrophie ?

• Balance: Wirkung-Nebenwirkung

→→→→Teil eines Therapiekonzepts

• GnRH Analoga

• Ovulationshemmer

• Gestagene: – Dienogest („Visanne ®“)– Hormonspirale („Mirena ®“)– MPA („Depot Provera ®“)– Implantat („Implanon ®“)– Gestrinon („Nemestra ®“)

• Danazol („Danatrol ®“)

Endometriose: Medikamentöse Therapie

Suppression der hypophysär-ovariellen Achse:

Endometriose: Medikamentöse Therapie

• Aromatasehemmer („Femara ®“)

• Angiogenesehemmer

• Immunmodulatoren: Pentoxifyllin („Trental ®“)

Zukunft:

Endometriose: Medikamentöse Therapie

• Ovulationshemmer (kombiniert oder reines Gestagen, ev. kontinuierlich)

• Dienogest: „Visanne ®“

• Hormonspirale: „Mirena ®“

• GnRH Analoga: max. 6 Mte ev. mit add-back(NW: Oestrogenmangelcave Demineralisation der Knochen)

in

Endometriose: Medikamentöse Therapie

• Danazol: „Danatrol ®“(NW: Androgenisierung, Lipidstoffwechsel, Gewicht)

• Medroxyprogesteronacetat: Depot-Provera ®“(NW: Prolongierte Amenorrhoe, Gewicht ↓↑)

• Gestrinone: „Nemestran ®“

out

Endometriose und junge Frau

Dysmenorrhoe - ohne Sono-Befund: OH

- mit Sono-BefundLSC

- Persistenz trotz OH

(Lockhat MB 2004)

Endometriose und Sterilität

operative Laparoskopie:• Exzision, Evaporisation• Wiederherstellung der Anatomie

Suppression?

SSexspektativ6 – 12 Monate Keine SS ART

Rezidiv

Endometriose und ART

• Gute Resultate, falls Operation erfolglos

• Operative Entfernung von Endometriomen vor IVF?– bei Zysten > 4-6 cm– bei Zysten als Follikelpunktionshindernis

Cave: - Ovarielle Reserve !(bestimmbar mit FSH, AFC, AMH)

- Aktivierung der Endometriosedurch hormonelle Stimulation?

Endometriose und Schmerzen

• Medikamente besser als Placebo-MPA, Danazol, OH, GnRHa(Farquhar 2000)

• Medikamente nach Chirurgie: + Telimaa 2003,Soysal 2004- Hornstein 199, Parazzini 1994

• Exzision plus:LUNA: - Vercellini 2003, Sutton 2001PSN: + Zulli 2003

Visanne® (2 mg Dienogest):

Ein neues Medikament

im Einsatz gegen die Endometriose

L.CH.WHC.02.2011.0049-DE

Raus aus den Schmerzen: Visanne

Visanne:2 mg Dienogest – 1x täglich1

Deutliche Schmerzreduktion bei guter Verträglichkeit2,3

Speziell entwickelt und zugelassen für die Indikation „Behandlung der Endometriose“1

1. Visanne Fachinformation, Stand November 2010, Arzneimittelkompendium der Schweiz

2. Strowitzki T. et al., Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151:193-1983. Strowitzki T. et al., Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multi-centre, open-label trial, Hum Reprod 2010;25(3):633-641

Visanne : Starke Wirkung auf das Endometrium 1

1. Oettel M. et al., A 19-Norprogestin without 17-alpha Ethinyl Group II: Dienogest from a pharmacodynamic point of view, Drugs of Today 1995;31(7):517-536

Visanne : Wirksame Schmerzreduktion

# p<0,0016 nach 4 Wochen,

*p<0,0001 nach 8 und 12 Wochen

VA

S (

mm

)

Mit

telw

ert

±± ±±S

EM

0 4 8 12

20

40

60

80

0

Behandlungswochen

Dienogest 2 mg

Placebo

*

#

*

-15.1

-27.4

∆∆∆∆ 12.3}

1. Strowitzki T. et al., Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151:193-198

Veränderung der Unterleibsschmerzen gemäss VAS – 2 mg Visanne vs. Placebo1

4

Internationale, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie, 198 Patientinnen mit histologisch gesicherter Endometriose (rASRM Stadium I-IV)

n=198

Visanne : Langanhaltende Schmerzreduktion

Signifikante Reduktion der Endometriose-bedingten Schmerzen im Beobachtungszeitraum von 15 Monaten1

1. Petraglia F. et al., The role of progestogens in endometriosis therapy. Gynaecology Forum 2010;15(2):13-17

1. Köhler G. et al., A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis, Int J Gynecol Obstet 2010;108:21-25

Visanne : Signifikante Reduktion der Läsionen

Nach 24 Wochen1:Bei über 75% der Patientinnen konnten am Ende der Behandlung keine Läsionen oder lediglich kleine Läsionen im Endometriose-Stadium I nachgewiesen werdenSignifikante Reduktion des mittleren rAFS-Scores (revised American Fertility Society; neu: rASRM = revisedAmerican Society for Reproductive Medicine)

Unverblindete, randomisierte, multizentrische Studie, 68 Frauen mit histologisch bestätigter Endometriose

Visanne : Auch länger gut verträglich 1,2,3

Die Behandlung mit Visanne zeigt ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil:

Keine signifikanten hypoöstrogenen Nebenwirkungen wie Verringerung der Knochendichte oder menopausale Symptome (z.B. Hitzewallungen)2

Keine Assoziation mit klinisch signifikanten androgenen Effekten2

Keine negative Wirkung auf den Lipidspiegel1

Keine relevante Gewichtsveränderung2

1. Strowitzki T. et al., Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151:193-1982. Strowitzki T. et al., Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multi-centre, open-label trial, Hum Reprod 2010;25(3):633-6413. Petraglia F. et al., The role of progestogens in endometriosis therapy. Gynaecology Forum 2010;15(2):13-17

Visanne : Auch länger gut verträglich 1,2,3

Menstruelles

Blutungsmuster

Erster 90-Tage-

Behandlungszeitraum

(n=290)

Vierter 90-Tage-

Behandlungszeitraum

(n=149)

Amenorrhoe 2% 28%

Seltene Blutung 27% 24%

Häufige Blutung 13% 3%

Unregelmässige

Blutung35% 22%

Verlängerte Blutung 38% 4%

Normale Blutungen 20% 23%

Blutungsmuster1,2:Veränderung des Blutungsmusters unter Visanne möglich (z.B. Spottings, unregelmässige Blutungen oder Amenorrhoe)

Inzidenz und Intensität der Blutungen nehmen mit der Anwendungsdauer ab

Gepoolte Analyse von Daten über das Blutungsmuster aus dem klin. Studienprogramm zu Visanne

1. Strowitzki T. et al., Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151:193-198; 2. Strowitzki T. et al., Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treatingthe painful symptoms of endometriosis: a 24-week, andomized, multi-centre, open-label trial, Hum Reprod 2010;25(3):633-641; 3. Petraglia F. et al., The role of progestogens in endometriosis therapy. Gynaecology Forum 2010;15(2):13-17

Visanne : Günstigeres Nebenwirkungsprofil vs. GnRH-Analoga. 1

24-Wochen-Vergleichsstudie – Visanne vs. Leuprorelinacetat1

1. Strowitzki T. et al., Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multi-centre, open-label trial, Hum Reprod 2010;25(3):633-641

Unverblindete, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie252 Frauen (18 bis 47 Jahre) mit laparoskopisch nachgewiesener Endometriose

Visanne : Endlich wieder selbstbestimmt.

Deutliche Schmerzreduktion1,2

Günstiges Verträglichkeitsprofil2,3

Geeignet für die Langzeittherapie*2,3

Einfache Einnahme: 1x täglich4

1. Strowitzki T. et al., Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151:193-1982. Strowitzki T. et al., Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multi-centre, open-label trial, Hum Reprod 2010;25(3):633-6413. Petraglia F. et al., The role of progestogens in endometriosis therapy. Gynaecology Forum 2010;15(2):13-174. Visanne Fachinformation, Stand November 2010, Arzneimittelkompendium der Schweriz

*Studiendaten über 15 Monate

Kassenzulässig

Visanne : Wirkung auf die ovarielle Funktion 1.

Dienogest 2 mg unterdrückt die Ovulation

Kontrazeptives Potential von Dienogest2 mg bei mässiger Estradiolsuppressionbestätigt

Visanne wurde bisher nicht gezielt auf seine kontrazeptive Wirksamkeit untersucht – eine nicht-hormonale Verhütungsmethode (Barrieremethode wie z.B. Kondom) ist zusätzlich anzuwenden

Rasches Wiederauftreten der Ovulation nach Ende der Behandlung mit Dienogest

1. Klipping C et al. Pharmacodynamic study fo four oral dosages of dienoget, Fertil Steril2010;94 (4):S181

Endometriose - Therapiekosten

• Zoladex® CHF 776.25

• Visanne ® CHF 189.95(+ Kondome)

• Meliane 21® CHF 52.35

3 Monate 5 Jahre

Mirena ® ~ CHF 450.-

Meliane 21® ~ CHF 970.-

Visanne® ~ CHF 3‘800.-(+ Kondome)

Endometriose – medikamentöse Therapie(Therapiekonzept Frauenklinik Baden)

• Symptome und Wunsch nach AC: -OH (ev. kontinuierlich, Cave: Ovarielle Reserve! Langzyklus oder reines Gestagen)

-Mirena®-Implanon

• Symptome und/oder Rezidivprophylaxe - OHbei abgeschlossener Familienplanung: - Mirena®

• HRT postmenopausal oder nach -Oestrogen u. GestagenHysterektomie und Adnexektomie: wenn möglich kontinuierlich

ohne Kinderwunsch:

Endometriose – medikamentöse Therapie(Therapiekonzept Frauenklinik Baden)

• Präoperativ bei sichtbarem Endometriom: nicht indiziert

• Postoperative Kurztherapie entzündungshemmend (3-4 Monate):– Visanne®– Ovulationshemmer

• „Dreistufentherapie“: 1. Diagnostische LSC Endometriomeröffnung2. - GnRH-Analog 3 Monate ev. add back

- Visanne® 3 Monate ?3. Therapeutische LSC (Laser)

• Zwischen ART-Zyklen: Ev. Visanne® ?

mit Kinderwunsch:

R. Seracchioli, M. Mabrouk, L. Manuzzi, C Vicenzi, C. Frascà, A. Elmakky, and S. Venturoli, Human Reprod., Vol24, No.11 pp. 2729-2735, 2009

T. Strowitzky, J. Marr, C. Gerlinger, T. Faustmann, and C. Seitz,Human Reprod., Vol.25, No.3 pp. 633-641, 2010