epatite hbv 2011
DESCRIPTION
Una sintesi dello stato dell'arte sull'epatite BTRANSCRIPT
Epatite da Virus BCosa c’è di nuovo ?
17 dicembre 2011
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Ambulatorio di EpatologiaDivisione di Medicina Interna
Ospedale di Biella
Paolo Scivetti
Acute self-limited HBV infection
subclinical hepatitis
2 4 6 8 10 12 14 16 18
1
10
100
HBV
HB
V-D
NA
co
pie
s x
10
HB
V-D
NA
co
pie
s x
1066 /
mL
/mL
AL
T U
/L1,000
2,000
ALT
0
Poor induction of early
intracellular innate
responses
1
Efficient and timely
induction of adaptive
responses
3
Early HBV-DNA clearance by non-cytolytic mechanisms
4
Liver damage and elimination of
infected cells by cythopatic
mechanisms5
NK cells activation
2
0
Early Immune Events in HBV Infection
Ferrari C, Mondelli M, 2009
Intrahepatic
HBV specific
CD8 – T cells
SELF-LIMITED HBV Infection
Vigorous, Th1-oriented,
multispecific acute phase responses
Long-lasting protective antibody
responses
Occult HBV infection (OBI)
Does HBV infection ever resolve?
The molecular basis of OBI is the persistence of
HBV ccc-DNA in the nuclei of hepatocytes
OBI: diagnosis
• HBsAg negative in serum
• HBV-DNA
• Anti-HBc positive, anti – HBs positive
200 IU ml in serum
positive in liver
OBI: diagnosis
• HBsAg negative in serum
• HBV-DNA
• Anti-HBc positive, anti – HBs positive
200 IU ml in serum
positive in liver
Almost all OBI cases are infected in the liver with replication-competent HBV
A few are due to replication-defective or HBsAgsynthesis-defective HBV mutants
OBI - mechanisms
STRONG IMMUNOLOGICAL SUPPRESSION OF VIRAL REPLICATION AND GENE EXPRESSION
Anti-HBc + : typical protective immunological memory
Resolved infection with immunologic control of the virus
Zerbini, 2008
Graft survival in 316 HCV-RNA positive transplant recipientsaccording to the HBcAb status of the donor – Turin 2002-2009
Centro Trapianto Fegato “E.S.Curtoni”Centro Trapianto Fegato “E.S.Curtoni”
Università degli Studi di TorinoUniversità degli Studi di Torino
Direttore : Prof. M. SalizzoniDirettore : Prof. M. Salizzoni
OBI and HCV
OBI may:
• accelerate progression of chronic hepatitis C to cirrhosis
• promote the development of HCC
• diminish the response to IFN
• increase liver graft failure
Cacciola, 1999Koike, 1999Mrani, 2007
Fukuda, 1999Mrani, 2007
Angelico, 2010Romagnoli, 2011
HBV reactivation risk in immunocompromised subjects
• young
• preexisting liver disease
• male
Type of neoplasia:
• hematological
• solid
Type of therapy:
• Rituximab
• Alentuxumab
• Infliximab
• Vincristine
• Vinblastine
• Antraciclines
• Steroids
• Ciclosporine
• Micofenolate
• Azatioprine
Chronic HBV infection
Highly deficient
HBV-specific T-cell
response
Chronic evolution
Inefficient acute phase immune
responses
Progressive impairment of
protective responses
HBeAg / anti-HBe + chronic HBV
infection
CONCLUSIONS
HBV-DNA
T cell efficiency+++ ++ +
Immune subjects
Asymptomatic carriers
Chronic patients
Chronic HBV infection comprises a wide spectrum of different virological and immunological situations which are the expression of a complex natural history, where levels of virus replication and levels of T cell reactivity appear to be inversely correlated and where HBV persistence is likely caused by the synergistic effect of different mechanisms, including exhaustion by high antigen concentrations.
ALT
Therapeutic strategies for
CHB
AntiviraliInibitori RT e DNApol
Therapeutic strategies for
CHB
AntiviraliInibitori RT e DNApol
Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza
Therapeutic strategies for
CHB
AntiviraliInibitori RT e DNApol
Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza
Therapeutic strategies for
CHB
Interferoni
AntiviraliInibitori RT e DNApol
Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza
Therapeutic strategies for
CHB
Interferoni
AntiviraliInibitori RT e DNApol
Aspecifici molti effetti collateraliTerapia finita obiettivo: anti HBs o anti HBe
Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza
Therapeutic strategies for
CHB
VIRUSVIRUS
Indication to HBV Treatment is an Integrated Decision
LIVERLIVERDISEASEDISEASESTAGESTAGE
PATIENTPATIENTPROFILEPROFILE
Treat active virus withactive disease
Do not treat butobserve carefully
active viruswithout disease
Stresa Guidelines
Individualisedstrategy
Chronic Anti-HBe + Hepatitis B: ALT patternChronic Anti-HBe + Hepatitis B: ALT pattern
0
100
200
300
400
0
100
200
300
400
0
100
200
300
400
0 12 24months
With flares and normalization
Without flares
With flares and without normalization
73 pts 73 pts (44.5%)(44.5%)
59 pts 59 pts (36%)(36%)
32 pts 32 pts (19.5%)(19.5%)
AALLTT
Biochemical patterns in 164 untreated patients,Biochemical patterns in 164 untreated patients,23 months (range 12-36) monthly monitoring23 months (range 12-36) monthly monitoring
Brunetto MR, J Hepatol, 2002Brunetto MR, J Hepatol, 2002
Grading and stagingnecessary before starting treatment
+Not necessary for diagnosisPossible use of non invasive methods
?
Liver Biopsyin the era of non invasive methods
Castera L. et al, Gut 2010
Epatite cronica CirrosiCirrosi
scompensata
Fibrosi No Lieve Moderata Severa
METAVIR
Ishak
F0
S0
F1
S 1-2
F2
S3
F3
S4
F4
S5-6
HBV DNA : >20.000 UI/L >15 UI/mL
ALT: > UNL qualsiasi ALT
Considerare il trattamento
Trattare
Pazienti naïve con epatite cronica HBeAg-positivaPazienti naïve con epatite cronica HBeAg-positiva
PEG IFN otrattamento finito con NA
Trattamento indefinito con NA
Carosi et al. Dig Liver Dis 2011
Pazienti naïve con epatite cronica HBeAg-negativaPazienti naïve con epatite cronica HBeAg-negativa
Epatite cronica CirrosiCirrosi
scompensata
Fibrosi No Lieve Moderata Severa
METAVIR
Ishak
F0
S0
F1
S 1-2
F2
S3
F3
S4
F4
S5-6
HBV DNA : > 2000 UI/mL > 15 UI/mL
ALT: > UNL qualsiasi ALT
Attività necro-infiammatoria
> A2 (METAVIR) qualsiasi
PEG IFNTrattamento indefinito
con analoghi
Considerare il trattamento
Trattare
Carosi et al. Dig Liver Dis 2011
“….therapy must reduce HBV DNA to as low a level as possible….
….to ensure a degree of virological suppression that will lead to
biochemical remission, histological improvement and prevention of
complications…”
L’elevata carica virale si associa ad un’aumentata incidenza di cirrosi
L’elevata carica virale si associa ad un’aumentata incidenza di epatocarcinoma
Trattamento dell’epatite cronica HBeAg-negativa
Real-world study: Italy cohort
Virological response to Entecavir(month 30)
(HBVDNA < 12 UI/ml)
Virological response to Tenofovir(month 18)
(HBVDNA undetectable by PCR)
Pts on f-u 418 399 377 334 255 158
Pts on f-u 178 185 176 160 128 88
Lampertico P. et al, AASLD 2010
Natural Course of HBV Compensated Cirrhosis
Cumulative incidence of HCC and decompensation in 161 untreated Italian patients with compensated HBV cirrhosis
Fattovich G. Am J Gastroenterol 2002;97:2886-2895.
Hepatocellular Carcinoma (HCC)
Incidence per 100 person/year: 2.25-year cumulative incidence: 9% • HBeAg negative/HBV-DNA negative: 8%• HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14%• HBeAg positive: 9%
Liver decompensation
Incidence per 100 person-year: 3.3 5-year cumulative incidence: 16% • HBeAg negative/HBV-DNA negative: 4%• HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14% • HBeAg positive: 16%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0
20
40
60
80
100%
HCC
decompensation
Progressione di malattia nei pazienti trattati con lamivudina rispetto ai trattati con placebo
Per quanto concerne il ruolo della terapia antivirale nei pazienti con cirrosi, già Liaw nel 2004, aveva dimostrando che i pazienti con soppressione virologica con lamivudina avevano un minor numero di complicanze (peggioramento della funzione epatica e incidenza di HCC) sia rispetto ai trattati con placebo, che ai soggetti che perdevano la risposta per comparsa di farmaco-resistenza
Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
Comparsa di HCC nei pazienti con cirrosi in funzione della risposta virologica a lamivudina
• Anche lo studio di Di Marco et al, ha dimostrato come la progressione di malattia, la comparsa di HCC e la sopravvivenza fossero diversi tra i pazienti con soppressione virologica rispetto ai pazienti con farmaco-resistenza
• Lo sviluppo di lamivudino-resistenza è stato identificato come predittore sia di comparsa di HCC che di morte, soprattutto nei pazienti con epatopatia più avanzata e ridotta riserva funzionale
Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
• Gli studi hanno chiaramente dimostrato come, nei pazienti con cirrosi, sia fondamentale iniziare quanto più precocemente possibile un trattamento antivirale soppressivo
Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
• Nei pazienti con cirrosi scompensata l'interferone è controindicato e pertanto questi pazienti devono essere trattati solo con gli analoghi
• Ad oggi, nei pazienti naive con epatopatia avanzata, gli analoghi di terza generazione entecavir e tenofovir - per la loro potenza ed elevata barriera genetica - costituiscono la migliore terapia possibile.
• Il mantenimento di una replicazione virale soppressa riduce lo sviluppo e la progressione delle varici esofagee nei pazienti con cirrosi rispetto ai pazienti che perdono la risposta e sviluppano resistenza clinica
Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
La soppressione virologica durante trattamento riduce lo sviluppo e la progressione di varici esofagee nei pazienti con cirrosi HBeAg negativa
• In uno studio randomizzato su 195 pazienti con cirrosi scompensata, entecavir 1 mg è stato confrontato con adefovir 10 mg
• Dopo un anno, entecavir ha dimostrato sia una maggiore soppressione virale (57% vs 20% p<0,0001) sia un miglioramento della sopravvivenza
rispetto ai trattati con adefovir
• Complessivamente, il MELD è diminuito di 2,6 e 1,7 punti nei pazienti trattati con entecavir e adefovir, rispettivamente
• Il profilo di sicurezza si è dimostrato sovrapponibile nei due gruppi, con un aumento dei livelli sierici di creatinina (> 0,5 mg/dl rispetto al basale) nel 17% e 24% dei pazienti, rispettivamente
Pazienti con cirrosi scompensata
Regressione istologica della cirrosi nei pazienti trattati a lungo termine con entecavir
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Punteggio fibrosiIshak
1
2
3
4
5
6
0
n=10
Pazi
en
ti (
n)
Basale Sett 48 Long-term
1. Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010 (Article in Press) DOI: 10.1002/hep.23785. Data on File. Bristol-Myers Squibb. Princeton, NJ. # BARA 001.
*Miglioramento: riduzione ≥1 punto
• In passato la cirrosi da HBV era considerata un processo irreversibile, ma recenti studi, nei pazienti trattati con successo per lungo tempo, hanno dimostrato che la fibrosi epatica, essendo parte di un processo dinamico di riparazione del danno, è reversibile
Soppressione virologica nella cirrosi
Regressione della cirrosi nei pazienti trattati con entecavir
Take home messages_______________________________________
•OBI
•HBS Ag positività: virus inattivo (carrier inattivo) o attivo
•Virus attivo: quando monitorare e quando (e come) trattare
•Trattare sempre i cirrotici HBs Ag positivi
se viremici (HBV-DNA rilevabile)