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Dra D. RodríguezServicio de Enfermedades Infecciosas Hospital
Vall d´Hebron13 de deciembre de 2007
Epidemiologia y control de las
infecciones producidaspor
Clostridium difficile
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BGP anaerobio productor de esporas
1978: C.D agente responsable de la colitis pseudomembranosa
Produce un amplio abanico de
enfermedad digestiva
Aumento de las estancias
hospitalarias
Aumento de las tasas de
infecciones posteriores
Aumento de los gastos
económicos por hospitalización
Mortalidad :0,6 al 1,5%
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¿Qué cambios se han producido en la
epidemiologia de la diarrea por Clostridium difficile?
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Epidemiologia
Incidéncia
Severidad
Falta de respuesta al tratamiento
Mortalidad
Diseminación cepas epidémicas
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Incidéncia de la infección por C. difficile en hospitales de agudos (USA 1996-2003)
McDonald LC. Emerg Infect Dis 2006
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Pépin J. CMAJ 2004;171(5):466-72
Mortalidad de 4,7 a 13,6 % en 2003
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C. Difficile en Europa
Vonberg RP. Emerg Infect Dis 2007Kuijper EJ. Emerg Infect dis 2006
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C. Difficile en Europa
Estudio prospectivo: 38 hospitales de 14 paisesIncidéncia 2,45/10.000 pts-dia (límites 0,13-7,1/10.000)
Solo 20 aislados PCR 027/NAP1Todas las cepas S a vanco y metro
Mortalidad a los 30 dias 13.4%, 5 casos enfermedadfulminante
20,6% adquirido en la comunidad73,2% medicina, 19% cirugia, 7,7 % ICU
Barbut et al, Microbiol Infect Dis 2007
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¿Porqué se han producidoestos cambios
epidemiológicos?Situación del huésped susceptible
Cambios de las políticas de antibióticos
Aparición de nuevas cepas más agresivas
Cambios en las políticas de control de infección hospitalaria
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¿Cual es la epidemiologia de la DACD en el Vall
d’Hebron?
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H.Vall d’Hebron, Nov 2005-Mayo 2007
Características Valor
Edad, añosPacientes > 65 añosHombres/ mujeresLugar de adquisició DACD
ComundadCentro socio-sanitario/geriatricoAdquisición intra-hospitalaria
Duración de la hospitalización previa (mediana,límites)Servicios donde estaban ingresados los pacientes
MédicosQuirúrgicosUCITrauma
66 años (18-92)48 (51%)
48 (51%) / 46 (49%)
23 (21,6%)11 (10,4%)72 (68%)
17 dias ( 2-170 dias)
47 (44,3%) / 12 (11,3%) a hemato11 (10,4%)11(10,4%)5 (4,8%)
106 episodios de DACD, 94 pacientes adultos
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H. Vall d’Hebron, Nov 2005-Mayo 2007
Características ValorComorbilidad
NingunaDiabetesEPOCDeménciaCorticoides/immunosupresores/QTNeoplasia sólida / hematológicaTrasplantados
Antibiòticos previos**Ninguno1 clase de antibiótico*2 o más antibióticos (combinados o secuenciales)
Duración del tratamiento antibiótico previo (mediana,límites)
17 (16%)19 (18%)
15 (14,1%)18 (17%)
29 (27,3%)7 (6,6%) / 13 (12,3%)
11 (10,4%)
93 (88%)13 (12,3%)67 (63,2%)26 (24,5%)
7 (4-56 días)
Antibióticos más utilizados: B-lactàmicos estables a betalactamasas 45 (42,4%), Quinolonas 20 (18,8%), cefalosporinas 21 (19,8%), carbapenems 12 (11,3%),
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H. Vall d’Hebron, Nov 2005-Maig 2007
Características Valor
OmeprazolNutrición parenteralNutrición enteral Clínica
3 deposiciones al díaMegacolonPortador asinptomático
ColectomiaMuertesRecidivas*
91%16%
13,5%
86 (81,1%)6 (5,7 %)
14 (13,2 %)
4/6 Megacolon15 (14%) / 4/6 (66.6%) megacolon
10 (5,6%)
*9 pacientes 2 episodios, 1 paciente 4 episodios de recidiva
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¿Cúal es la patogénia de la diarrea asociada a C.
Difficile?
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Sunenshine R and McDonald C. Cleveland J Medicine 2006
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Patogénia
Menos del 3% de los adultos sanos estan colonizados per CD. 4-20% de los pacientes ingresados en centros de larga estanciaestan colonizados
McCannell J Clin Microbiol 2006McDonald LC. NEJM 2005
Solo las cepas productoras de toxina son patógenas.Segrega 2 toxinas: enterotóxica (A) i citotóxica (B)
Identificada la cepa NAP-1 productora de 16 veces + toxina A, 23 veces + toxina B y una tercera toxina: toxina binária
Nivel de Ac IgG antitoxina A: determinante
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¿Cúales son los factores de riesgo asociados a la
aparición de diarrea por C.difficile?
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Antibióticos y C. difficile
En un 90% de los casos hay el antecedente de tratamiento antibiótico previo
Descrito + frecuentemente con determinados tipos de antibióticos aunque puede pasar con cualquiera
Riesgo más alto si se combinan diferentes antibióticosy en tratamientos más largos
Meta-análisis: mayor riesgo después de antibióticos de amplio espectro*. Diferentes estudios resaltan la asociación FQ - DACD
*Bignardi GE. J Hosp Infect 1998
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Pépin J. CMAJ 2004;171(5):466-72
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Pépin, J. CID 2005
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intervenciones
La aparición de DACD es una consecuenciaimmediata del uso de antibióticos
Solo los tratamientos antibióticos necesarios
Acortar la duración de las pautas de antibióticos
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Otros factores de riesgo asociados a DACD:Edad>65 añosEstancias hospitalarias largasHistória previa de infecciones por CDHistória previa de Enfermedad Inflamatoria IntestinalAdministración de quimioterapiaAines? Laxantes?Uso de SNGUso de inhibidores de las bombas de protones
Otros factores de riesgo
Pépin , J. CID 2005, Lowe D. CID 2006Dial S, JAMA 2005 y CMAJ 2006
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¿Cúales son las manifestaciones clínicas
de la DACD?
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Manifestaciones clinicas de la DACD
Antecedente frecuente de tratamientosantibióticos previo o QTDiarrea acuosa, dolor abdominal, tenesmo, nauseas y vómitosFiebre, leucocitosis y alteraciones iónicas por deshidrataciónPuede haber sangre en las deposicionesSi progresa el cuadro:Megacolon
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Megacolon tóxico por CD
Incidéncia 1.6% al 3,2%Sospecha si:Ileo paralíticoDilatación del colon >de 6cm
Clínica: Dolor, distensión, fiebre, leucocitosis, perforación. No deposiciones (atonia colon)
Tratamiento: colectomia total
Mortalidad 32-57%
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colectomia urgente menos mortalidad (OR 0,22; CI95 0.07-0.67)
Estudio retrospectivo 2 centros en Quebec165 DACD fueron ingresados a UCI, 40 (24%) eran recidivas38 (23%) colectomiaMortalidad a los 30 dias:
87/165 (53%) 38/87(44%) en las 1ª 48h
Enfermedad fulminante por C. difficile
Lamontagne, F. Ann Surg 2007.
Predictores de la mortalidad a los 30d:
• leucocitosis > 50.000• lactato > 5• edad >= 75 años• immunosupresión• shock con necesidad de agentes inotropos
Colectomia + beneficiosa en: pacientes >65 años, lactato entre 2.2 – 4.9 nmol/L, immunocompetentes, leucocitosis > 20 x 109/L
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Criterios diagnósticos. ¿Son útiles las pruebas
de imagen?
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Criterios diagnósticos
Diarrea
Al menos uno de los 2:Evidencia de la presencia de toxina de CD en las heces y/o Visualización de las pseudomembranasen la endoscopia
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Conclusiones
No es necesaria la realización sistemática de pruebas de imagen
Sólo hacer colonoscópia si es imprescindible (peligroso)
La utilidad de la realización de RX abdomen y la TC queda por determinar
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Diagnósticomicrobiológico
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Diagnóstico microbiológico
Rapidez en el traslado de la muestra / congelar a –20º
Gold standard: test citotoxicidad (S:94-100%, E:89-99%)
Técnicas rápidas basadas en la detección de antigeno: Aglutinación de partículas de látex (Ag no especifico)Enzima inmunoanálisis (detecta toxina a y b)
ELISA (resultados en 2h)Inmunocromatografia (resultados en minutos)
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¿Tiene utilidad determinar la sensibilidad
antimicrobiana de C.difficile?
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Resistencia de C. difficile a metronidazol
Autor año Pais N de cepas % Metro R
Olsson-Liljequist 1981 Suecia 32 1 (3%)
Barbut 1999 Francia 198 6 (3%)
Wong 1999 USA 100 1 (1%)
Peláez 2002 España 415 26 (6%)
Bishara 2006 Israel 49 1 (2%)
Barbut 2007 Europa 354 0
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Resistencias in vitro
No necesidad de realizar sistemáticamenteestudios de sensibilidad in vitro
Si de forma periódica para monitorizar la posible aparición de resistencias a Metronidazol, Vancomicina....
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¿Cúal es el tratamientode la DACD?
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Tratamiento de la DACD
Suspensión del antibiótico causal / sustitución por otro
Corregir las alteraciones hidroelectrolíticas
No dar antidiarreicos ni opiaceos (riesgo megacolon)
SNG si ileo
Tratamiento antibiótico específico (Via oral de elección)
Aslam.Lancet Infect Dis 2005 McFarland. J Med Microbiol 2004 y A J Infect Control 2007
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Tratamiento de la DACD
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Tratamiento del primer episodio de DACD
Metronidazol 250mg /6h-500 mg /8h x 7-14 d90-98% respuestaTratamiento económicoPor la aparición de resistencias
Efectos 2: nauseas, efectoantabús20% recurrencias. Menos efectivo a les recurrencias (13%)
Vancomicina oral 125-500 mg/6h x 7-14 d (= efectividad)Respuesta 95% (86-100%)Más caro que metroNo resistencias a vancoMiedo a seleccionar cepasEnterococo Vanco REfectos 2: rash19% recurrenciasmuy raro falta respuesta
(<4%)
Aslam.Lancet Infect Dis 2005 , McFarland. J Med Microbiol 2004 y A J Infect Control 2007
METRO terápia de primera línea, VANCO si alérgia, gestación o si enfermedad grave o refractaria
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Tratamiento de la DACD
Tasas de respuesta al tratamiento >90% a los 10 dias
Si no respuesta clínica a los 6-7 dias (3%): pasar a Vanco vo
Sunenshine R. Cleveland J Medicine 2006, McFarland. J Medical Microbiol 2005Johnson, S. Ann Intern Med 1992
Si imposible la via oral Metro iv + Vanco intraluminal
severidad metronidazol vancomicina total pLeve-moderadaSeveratotal
34/41(90)2/38 (76)
66/79 (84)
39/40(98)30/31 (97)69/71 (97)
76/81 (94)59/69 (86)
135/150 (90)
0.360.02
0.006
Si DACD severa mejor respuesta clínica en los tratamientos con vancomicina oral respecto metronidazol Zar et al CID 2007
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Tratamiento de la DACD
Si no puede retirarse el antibiótico causante seguir Metronidazol hasta que se pueda retirar
Sunenshine R. Cleveland J Medicine 2006
El tratamiento de los portadores asimtomáticos no se considera efectivo Johnson, S. Ann Intern Med 1992
No indicado realizar detección de toxina al final del tratamiento como test de curación
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Otros fármacos activos
Otros antibióticos:
Teicoplanina vo, Ac. fusídico (buena respuesta, no experiénci
DeLalla AAC 1992, Wenisch CID 1996
Nitazoxanida (tan efectivo como metronidazol)Musher DM. Clin Infect Dis 2006
Bacitracina (eficacia similar a vanco, siguen como portadores)Young Gastroenterology 1989, Dudley Arc Intern Med1986
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Otros fármacos activos
Absorbentes: Polímeros quelants: Tolevamer
(Mc Farland J Med Microbiol 2005 ,Louie, TJ. CID 2006)
Probióticos: S.boulardii, lactobacillus + metronidazol/vanco vo(Surawicz CM. CID 2005, Mc Farland Am J Gastroent 2006)
Bacterioterápia:Colonización intestinal por cepas CD no toxigénicas (enemas)
(Mc Farland J Med Microbiol 2005 )
Ig iv (Flebogamma 200-500 mg/Kg cada 2-3 sm)McPherson S. Dis Colon Rectum 2006
Vacunación con una preparación de toxoide CDAslam. Lancet Infect Dis 2005, Aboudola. A Infect Inmun 2003
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¿Cúal es la estrategia en los casos de DACD
recurrente?
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Recurréncias
12-24% de enfermedad recurrente, 97% en las 2 primeras semanas post tratamiento
11% de les recurrències presenten complicacions ( shock, perforació megacolon)
Si 2 o + recidivas, riesgo de recurrencia posterior 45-60%
No por adquisición de resistencias sino a partir de esporas que germinen o por reinfección
Factores de riesgo: • no exposición a antibióticos• severidad de la enfermedad de base• edad > 65 años• albúmina < 2,5 gr/dl • ingreso en UCI• estancia hospitalaria >16-31 d
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Recurrencias
McFarland. J Medical Microbiol 2007McFarland. Am. J. Gastroenterol 2007Johnson S. CID 2007McPherson S. Dis Colon Rectum 2006
Diferentes estrategies terapéuticas: Nuevas tandas de tratamiento standard más largasVancomicina a dosis decreciente seguido de pulsos
intermitentes de vancoVanco / metro seguidos de rifaximinacolestiramina
Metronidazol no inferior a vanco para el tratamientode la primera recurrenciaPépin J. CID 2006