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ESTUDIO COMPUTACIONAL DE RMN DEL ACETAMINOFÉN

Y SUS PRECURSORES QUÍMICOS

NMR COMPUTATIONAL STUDY OF ACETAMINOPHEN AND ITS CHEMICAL PRECURSORS

Sebastián Cuesta H.1, Shirley Morocho P.2 & Lorena Meneses O.2

Recibido: 8 febrero 2018 / Aceptado: 26 marzo 2018DOI: 10.26807/ia.v6i2.75

Palabras claves: Acetaminofén, espectroscopia, Gaussian03, modelación,RMN.

Keywords: Acetaminophen, Gaussian03, modeling, NMR, spectroscopy.

RESUMEN En este artículo, se presenta un estudio espectroscópico computacional de Re-sonancia Magnética Nuclear del acetaminofén y sus principales precursoresquímicos: el 4-nitrofenol y el 4-aminofenol. Se realizó la optimización mole-cular de todas las estructuras de interés y, con estas estructuras, se calcularonlas propiedades espectroscópicas de resonancia magnética nuclear (RMN).Todos los cálculos fueron realizados utilizando el programa de cálculo elec-trónico estructural GAUSSIAN 03®. Para los espectros de protón y carbono seutilizó trimetilsilano (TMS) como compuesto de referencia, para los espectrosde oxígeno se utilizó como referencia agua y para los de nitrógeno, amoniaco.Los espectros computacionales de 1H-RMN, 13C-RMN, 17O-RMN y 15N-RMN

1 Laboratorios LIFE, Quito, Ecuador ([email protected] )2 Pontificia Universidad Católica del Ecuador, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Escuela de

Ciencias Químicas, Quito, Ecuador ([email protected]; [email protected] )

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fueron comparados con espectros experimentales y tablas de absorción RMNde diferentes átomos y grupos funcionales obtenidos de la literatura, y se en-contró que los espectros calculados presentan las mismas bandas de absorción.Las principales diferencias encontradas se deben al estado de agregación, yaque los cálculos computacionales se realizaron en estado gaseoso, sin presen-cia de solvente, mientras que los obtenidos de la literatura se encuentran ensoluciones deuteradas. Esto demuestra que es posible realizar análisis espec-troscópico de RMN mediante cálculos electrónicos computacionales, con unalto nivel de satisfacción, lo que puede ayudar en la elucidación estructural,en los casos en los que resulta imposible utilizar la técnica experimental.

ABSTRACTIn this research, a Nuclear Magnetic Resonance spectroscopic computationalstudy of acetaminophen and its main chemical precursors: 4-nitrophenol and4-aminophenol is presented. An optimization of all the molecular structureswas performed. With the optimized structures, spectroscopic properties of nu-clear magnetic resonance (NMR) were calculated. All calculations were per-formed using the structural electronic program GAUSSIAN 03®. For theHydrogen and Carbon spectra, Trimethylsilane (TMS) was used as the referencecompound, for the Oxygen spectra water was used as reference and for Nitro-gen, ammonia was used. The computational spectra of 1H-NMR, 13C-NMR, 17O-NMR and 15N-NMR were compared with experimental spectra and NMRabsorption tables of different atoms and functional groups obtained from the li-terature, showing the same absorption peaks in the calculated spectra. The maindifferences were due to the state of aggregation, since the computational cal-culations were carried out in the gas phase, without a solvent, while those ob-tained from the literature are obtained in deuterated solutions This shows thatit is possible to perform NMR spectroscopic analysis using computational elec-tronic calculations, with a high level of satisfaction, which can help in structuralelucidation, in cases where it is impossible to use the experimental technique.

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La química computacional es unarama de la química que utiliza orde-nadores para ayudar a resolver proble-mas químicos. Utiliza los resultadosde la química teórica, incorporadosen algún programa computacional,para calcular las estructuras y las pro-piedades de moléculas y cuerpos só-lidos. Mientras sus resultados normal- mente complementan la informaciónobtenida en experimentos químicos,pueden, en algunos casos, predecirfenómenos químicos no observados ala fecha. La química computacionales ampliamente utilizada en el diseñode medicamentos y materiales (Mora-les, 2013).

Los estudios computacionales pue-den llevarse a cabo con el fin de en-contrar un punto de partida para lasíntesis de laboratorio, ayudar en elentendimiento de datos experimenta-les, predecir moléculas desconocidaso explorar mecanismos de reacciónque no han sido fáciles de estudiarmediante experimentos (Morales,2013). En todos los casos, el tiempode cómputo aumenta rápidamente amedida que el tamaño del sistema es-tudiado crece.

El acetaminofén o paracetamol, esuno de los medicamentos más utili-zados en el mundo. Es mundialmentereconocido por su efectividad paracombatir el dolor muscular y la cefa-lea (dolor de cabeza persistente). Esun analgésico suave cuya principalac tividad farmacológica es reducir latemperatura de los pacientes con fie-bre; además, posee una pequeña ac-tividad antinflamatoria. El acetami-nofén se aplica también para el dolorgeneral, como uno de sus principalesusos (Fernández et al., 2012).

El acetaminofén está consideradocomo el tratamiento de eleccióncomo antipirético y analgésico frentea otros AINES (antiinflamatorios noesteroideos) y en especial, frente a laaspirina, ya que no presenta muchosde los efectos adversos que estos pro-ducen, como hemorragia digestivaalta (Fernández et al., 2012). Además,tiene un perfil de seguridad ade-cuado por sus propiedades, en com-paración con otros fármacos (ElColombiano, 2015).

En la actualidad, hay más de 90 pro-ductos que contienen acetaminofén,

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INTRODUCCIÓN

que están disponibles en el mostra-dor de las farmacias como medica-mentos de libre venta (OTC por sussiglas en inglés). Muchos de ellos sevenden como tratamientos para elalivio del resfriado, gripe y puedenser comprados en una serie de dife-rentes formulaciones (Ellis, 2002).

El acetaminofén (nombre IUPAC N-(4-hidroxifenil)etanamida), cuya es-tructura química se observa en laFigura 1, se encuentra dentro de losantinflamatorios no esteroideos de-bido a sus acciones analgésicas y an-tipiréticas, dentro del grupo de losderivados del p-aminofenol. El aceta-minofén se sintetizó a finales de 1800y su actividad analgésica fue repor-tada por Josef von Mering en 1893.Sin embargo, no fue hasta la segundamitad del siglo XX, que llegó a serampliamente utilizado (Ellis, 2002;Kaplowits & Deleve, 2013). Hoy endía, se lo puede encontrar con unainfinidad de nombres que dependende la casa farmacéutica y del país. Al-gunos nombres son: Analgan Parabay,acetaminofén MK, Agudol, etc. (PLM,2011).

Figura 1. Estructura de acetaminofén

La Resonancia Magnética Nuclear(RMN) es la herramienta analíticaque proporciona la mayor informa-ción estructural, incluyendo la este-reoquímica, en un tiempo asequible.La técnica no es destructiva y tieneaplicaciones en todas las áreas de laQuímica. La RMN es una espectros-copía de absorción, cuyo funda-mento es la absorción de energía deradiofrecuencias, por un núcleo mag-néticamente activo. Este, orientadoen el seno de un campo magnético,cambia su orientación al absorberenergía de cierta longitud de onda(Universidad de Sevilla, 2010).

Las partes fundamentales de un es-pectrómetro de RMN son un imán,un oscilador de radiofrecuencias quesuministra la energía necesaria paracambiar la orientación de los nú-cleos, una bobina detectora que re-cibe las señales y un sistemainformatizado que gobierna todo el


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equipo y que incluye un sistema deamplificación y registro (Universidadde Sevilla, 2010).

Entre los núcleos magnéticamenteactivos más frecuentes en los com-puestos orgánicos se encuentran:protón 1H, carbono 13C, nitrógeno15N y fósforo 31P (Universidad de Se-villa, 2010).

El propósito de este trabajo fue reali-zar un estudio de resonancia magné-tica nuclear computacionalmente,para identificar las principales ban-das de absorción del acetaminofén ysus precursores de síntesis, a fin decompararlos con los espectros de laliteratura y comprobar la eficienciade la técnica computacional para laelucidación estructural.


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MATERIALES Y MÉTODOS

Todos los cálculos se realizaron en elestado fundamental optimizado delas moléculas al nivel de teoríaB3LYP/6-311G(d,p), implementadoen el paquete de programas Gaussian03 (Frisch et al., 2003) . Se utilizó elprograma Gauss View 4.1 como soft-ware de visualización. Para obtenerlos espectros 1H-RMN, 13C-RMN,17O-RMN, 15N-RMN, se utilizó la en-trada #NMR=all dentro del modelo

GIAO (orbitales atómicos que inclu-yen calibración).

Para que los espectros de hidrógenoy de carbono sean comparables conlos de la literatura, se utilizó TMScomo compuesto de referencia. Paralos espectros de oxígeno se utilizóagua como compuesto de referenciay para los espectros de nitrógeno seutilizó amoniaco.

RESULTADOS

Como se puede observar en la Figura2, el espectro RMN es un gráfico queregistra las señales de resonancia enforma de picos. Para la interpretaciónde un espectro RMN, se deben tomar

en cuenta cuatro aspectos: el nú-mero, la posición, la multiplicidad yel área de las señales. El número deseñales presentes en un espectro co-rresponden al número de tipos de hi-

drógeno, carbonos, oxígenos y nitró-genos distintos existentes en la molé-cula (Palop, 2009).

Se obtuvieron los espectros RMNpara las especies principales de la re-acción: 4-nitrofenol, 4-aminofenol y

acetaminofén, como producto final. En la Figura 2 se aprecian los espec-tros 1H-RMN para estas tres molécu-las, donde se pueden observar lasprincipales bandas de absorción y losnúmeros de los átomos de hidrógenoque representan.


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Figura 2. Espectros computacionales de 1H-RMN de las moléculas en estudio.

a) 4-nitrofenol, b) 4-aminofenol, c) acetaminofén

Para el caso del 4-nitrofenol, se pue -de observar que aproximadamente a4,0 ppm de desplazamiento químicoaparece la banda correspondiente alhidrógeno del grupo hidroxilo (hidró-

geno 12), mientras que entre 6,5 y8,0 ppm se observan los cuatro hi-drógenos del anillo aromático (hidró-genos 7, 8, 9 y 10).

Para el caso del 4-aminofenol, sepuede observar que los hidrógenos 7,8, 9, 10 y 12 están en las mismas po-siciones que para el 4-nitrofenol, peroademás, existen dos bandas adiciona-les a 3,3 ppm aproximadamente, co-rrespondientes a los hidrógenos delgrupo amino (hidrógenos 14 y 15).

Para el acetaminofén, se puede ob-servar que aparecen las mismas ban-das indicadas para el 4-nitrofenol,con ligeras variaciones en la posi-ción, debido al ambiente químico, yademás, tres bandas muy cercanas,alrededor de 2,0 ppm, correspon-dientes a los tres hidrógenos del me-tilo del grupo acetilo (hidrógenos 18,19 y 20), y una banda a 6,0 ppm co-rrespondiente al hidrógeno del grupoamido (hidrógeno 14).

En la Figura 3 se muestran los espec-tros computacionales de RMN decarbono (13C-RMN) para las tres mo-léculas estudiadas, donde se puedenobservar las principales bandas deabsorción y los números de los áto-mos de carbono a los que representacada banda.

En el caso del 4-nitrofenol, se puedenobservar seis bandas que aparecen

en un desplazamiento que va de 115a 165 ppm aproximadamente, co-rrespondientes a los seis carbonos delanillo aromático. Se puede ver laequivalencia de los cuatro carbonosenlazados únicamente a hidrógenos(carbonos 2, 3, 5 y 6) en un despla-zamiento de 115 a 130 ppm, mien-tras que el carbono enlazado alnitrógeno del grupo nitro (carbono 1)se observa a 145 ppm aproximada-mente, y el enlazado al oxígeno delgrupo hidroxilo (carbono 4) a 165ppm.

Para el 4-aminofenol, las bandas apa-recen de manera similar que para el4-nitrofenol, con ligeros desplaza-mientos debidos al ambiente quí-mico de la molécula. Se observantambién seis bandas, pero en estecaso, las bandas de los carbonos en-lazados a hidrógeno están superpues-tas totalmente (carbonos 2, 3, 5 y 6),alrededor de 115 ppm aproximada-mente. El carbono enlazado al nitró-geno del grupo amino se observa a145 ppm, mientras que el enlazadoal oxígeno del grupo hidroxilo alre-dedor de 155 ppm.

En el caso del acetaminofén, el es-pectro presenta varias diferencias con


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respecto a los dos precursores de sín-tesis. Por un lado, los carbonos delanillo aromático enlazados a hidró-geno ya no son equivalentes, el car-bono 6 está a 160 ppm aproximada-mente, muy alejado de los carbonos2, 3 y 5, que aparecen entre 115 y135 ppm. Luego, el carbono 1, enla-zado al nitrógeno del grupo amido,se observa alrededor de 120 ppm, di-ferente al caso del 4-aminofenol y del

4-nitrofenol. Así mismo, el carbono4, enlazado al oxígeno del grupo hi-droxilo está a 130 ppm, muy debajodel valor observado para los precur-sores. En este caso, además, existendos bandas adicionales, correspon-dientes a los carbonos del grupo ace-tilo, en 165 ppm el carbono enlaza-do al oxígeno (carbono 15) y en 20ppm el carbono del grupo metilo(carbono 17).


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a)

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Figura 3. Espectros computacionales de 13C-RMN de las moléculas estudiadas.

a) 4-nitrofenol, b) 4-aminofenol, c) acetaminofén

Computacionalmente, el programapermite obtener el espectro de RMNdel 17O y de 15N. Estos espectros sepresentan en las Figuras 4 y 5. Sepue den observar los picos de absor-ción y la numeración de los átomosa los que corresponde cada banda.

En la Figura 4 se puede observar queaparecen tres bandas para el caso del4-nitrofenol, correspondientes al oxí-geno del grupo hidroxilo a 150 ppm(oxígeno 11) y a los dos oxígenos del

grupo nitro alrededor de 640 ppm(oxígenos 14 y 15). Para el caso del4-aminofenol aparece una sola bandaalrededor de 125 ppm correspon-diente al oxígeno del grupo hidro-xilo. En el espectro del acetaminofénse pueden observar dos bandas, unacorrespondiente al oxígeno del grupohidroxilo aproximadamente a 140ppm, y otra correspondiente al oxí-geno del grupo acetilo alrededor de440 ppm.


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c)

Figura 4. Espectros computacionales de 17O-RMN de las moléculas estudiadas. a) 4-nitrofenol, b) 4-aminofenol, c) acetaminofén

En la Figura 5 se pueden observar lostres espectros de 15N-RMN. En cadacaso, se puede apreciar solo unabanda de absorción, ya que cada mo-lécula contiene únicamente un nitró-geno en su estructura. En el 4-nitro-fenol, el nitrógeno corresponde al del

grupo nitro, y aparece a 395 ppmaproximadamente. En el caso del 4-aminofenol, el nitrógeno correspondeal grupo amino y aparece a 85 ppm.En el acetaminofén, el nitrógeno co-rresponde al grupo amido, y apareceaproximadamente a 150 ppm.


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a)

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Figura 5. Espectros computacionales de 15N-RMN de las moléculas estudiadas. a) 4-nitrofenol, b) 4-aminofenol, c) acetaminofén

En los espectros de RMN obtenidoscomputacionalmente, se puede ob-servar claramente e identificar losdistintos tipos de átomos en una mo-lécula orgánica. El programa distin-gue los hidrógenos alifáticos de losaromáticos, los de hidroxilo de losdel grupo amino, y con mayor deta-lle, los hidrógenos del grupo aminode los del grupo amido. Cada hidró-geno aparece a un desplazamientoquímico distinto, considerando todoel ambiente químico de la molécula.

También se diferencian los distintostipos de carbono, oxígeno y nitró-geno, en función del grupo funcionalal que pertenecen. En los espectros,el número de señales presentes co-rresponde con el número de átomosdistintos existentes en la molécula. En la Figura 2, el acetaminofén pre-senta nueve hidrógenos en su molé-cula que se pueden ver en elespectro. Los hidrógenos 10, 12 y 14se presentan como singletes, es decirseñales compuestas de un únicopico. También, es frecuente encontrarespectros con señales múltiples con-teniendo varios picos con una pro-porción definida, lo que se conoce

como acoplamiento spin-spin, estose puede apreciar en los hidrógenos9 y 7 correspondientes al anillo ben-cénico, y en los hidrógenos 18 y 17correspondientes al -CH3 del grupoacetilo. Este efecto de acoplamientospin-spin solo es visible entre hidró-genos de carbonos vecinos (Palop,2009).

El espectro 1H-RMN del acetamino-fén obtenido computacionalmentefue comparado con el espectro expe-rimental. En la Figura 6 se muestra elespectro 1H-RMN experimental delacetaminofén obtenido de la litera-tura (Universidad Nacional de Co-lombia, s.f.).

Figura 6. Espectro experimental de1H-RMN de acetaminofén (Universidad

Nacional de Colombia, s.f.)


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DISCUSIÓN

Al comparar ambos espectros se pue-den observar varias diferencias. Laprincipal se encuentra en el númerode picos que poseen los espectros;mientras el espectro experimentalposee cinco picos, el obtenido com-putacionalmente presenta ocho. Enel espectro experimental, se puedeevidenciar que el pico obtenido a los2 ppm contiene una señal múltiple,lo mismo que el pico a los 6,5 ppm yel pico a los 7,5 ppm. Estas señalesmúltiples indican que la señal produ-cida por varios hidrógenos está su-perpuesta, ya que son químicamenteiguales. En el espectro computacio-nal, ya que se basa en un cálculo ma-temático, se pueden identificar conmayor detalle pequeñas diferenciasen el ambiente químico, mostrandodiferentes picos en los casos en losque en el espectro experimental sesuperponen.

Esto se puede observar en el grupometilo. A simple vista, se podría decirque los tres hidrógenos del grupometilo tienen el mismo ambiente quí-mico, por lo tanto es correcto queproduzcan una sola señal a los 2ppm. Al observar más detenida-mente, el ambiente químico del hi-drógeno 20 es ligeramente diferente

a los otros dos, ya que tiene influen-cia del oxígeno 16. Lo mismo pasacon el hidrógeno 18, que podría estarinfluenciado ligeramente por el hi-drógeno 14 y el nitrógeno 13. Lomismo sucede con los hidrógenosque se encuentran en el grupo aro-mático.

En los espectros representados en laFigura 3, cada tipo de carbono apa-rece con un pico a un ppm especí-fico. El acetaminofén presenta 8carbonos en su molécula los cualesson claramente observables en el es-pectro. Con este tipo de átomo, lasseñales también pueden ser singletescomo las observadas para el carbono17, 15, 3 y 6. De igual manera, losátomos de carbono presentan aco-plamientos spin-spin como se ve enlos carbonos 2-4 y 5-6 correspon-dientes al anillo bencénico.

En la Figura 7 se muestra el espectroexperimental de 13C-RMN obtenidode la literatura (Universidad Nacionalde Colombia, s.f.).

En el espectro experimental se pue-den apreciar seis señales, mientrasque en el espectro computacionalaparecen siete, esto se debe a que


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igual que en el caso del espectro dehidrógeno, existen señales super-puestas. Además, se puede ver quelos picos en el espectro computacio-nal están recorridos hacia un mayordesplazamiento en comparación alexperimental, lo cual podría deberseprincipalmente a la diferencia en elestado de agregación, ya que los cál-culos computacionales se los hicie-ron en estado gaseoso y el experi-mental se realizó en solución.

Figura 7. Espectro experimental de13C-RMN del acetaminofén (Universidad

Nacional de Colombia, s.f.)

A los 120 ppm aparece una señalmúltiple en el espectro experimental,en cambio en el computacional apa-rece a los 130 ppm, correspondientea los carbonos del anillo bencénico.Sin embargo, ambos espectros son

comparables notándose el mismo pa-trón; un primer pico a 20 ppm corres-pondiente al carbono 17 del grupometilo (en el espectro experimentalaparece alrededor de los 24 ppm),luego no existe ningún pico hasta pa-sado los 100 ppm donde se muestrael resto de señales hasta antes de los170 ppm.

En los espectros de la Figura 4, el nú-mero de señales corresponde al nú-mero de oxígenos presentes en lamolécula con un ambiente químicodiferente. Así, en el espectro del 4-ni-trofenol, los oxígenos 14 y 15 presen-tan el mismo ambiente químico. En elcaso de tener un espectro de17O-RMN experimental de esta molé-cula, estos oxígenos se presentaríancomo una sola señal. En el caso delespectro computacional, la señal estácasi superpuesta. El espectro del4-aminofenol presenta una sola ban -da, debido a que presenta solo unoxígeno en su estructura. El acetami-nofén presenta dos oxígenos en sumolécula que se encuentran en dosambientes totalmente diferentes, unoperteneciente al oxígeno del fenol yel otro al del grupo acetil, por lo queaparecen dos señales singletes en elespectro. En los tres casos, el oxígeno


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del grupo hidroxilo en el anillo aro-mático en la posición para debe apa-recer entre los 126 y 146 ppm(Prestch y Badertscher, 2009). En elespectro computacional de 17O-RMNdel 4-nitrofenol, 4-aminofenol y elacetaminofén, estos oxígenos apare-cen entre 135-145 ppm, por lo quelos espectros computacionales son to-talmente comparables con los expe-rimentales.

En los espectros 15N-RMN de la Figura5, se puede observar que cada espec-tro muestra una sola señal, debido aque en todas las estructuras existe soloun átomo de nitrógeno. Los tres picosaparecen en lugares totalmente dife-rentes de los espectros, debido a queel ambiente químico circundante esdiferente en los tres casos. El 4-nitro-fenol posee un singlete debido al

grupo -NO2, el 4-aminofenol unodel grupo -NH2, y el acetaminofénuna banda correspondiente al nitró-geno del enlace amida (N-C).

La literatura indica que el rango parala señal del grupo amina es entre 40y 90 ppm (Prestch y Badertscher,2009), en el espectro computacionalobtenido para el 4-aminofenol, laseñal se observa a los 85 ppm, por loque se encuentra dentro del rangoaceptado. Para el nitrógeno unidocon el grupo acetil, la literaturamuestra un rango entre 150-170 ppm(Prestch y Badertscher, 2009). En elespectro computacional está en 150ppm. En el grupo nitro, el nitrógenodebe aparecer en los 355-395 ppm(Instituto de Química, 2016), en elespectro computacional, se obtuvouna señal a los 395 ppm.


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CONCLUSIONES

En este estudio, se logró demostrarque los métodos computacionalespara la obtención de espectros deRMN de diferentes átomos son total-mente comparables con resultadosobtenidos experimentalmente, lo-grando ser bastante precisos. Las pe-queñas diferencias encontradas alcomparar espectros experimentales

con los obtenidos computacional-mente, se deben principalmente alestado de agregación de la molécula,ya que en el estudio computacionalse utilizó la molécula en estado ga-seoso, mientras que en el análisis ex-perimental, las moléculas se encuen-tran disueltas en agua deuterada.

LISTA DE REFERENCIAS

El Colombiano. (2015), Conozca más sobre el acetaminofén, http://www.elcolombiano.com/colombia/salud/conozca-mas-sobre-el-acetaminofen-DX2572410

Ellis, F. (2002). Paracetamol- A curriculum resource, London: Royal Society of Chemistry,British library.

Fernández, P.L., Moreno, A., Leza, J.C., Lizasoain, I., Moro, M.A., Portolés, A. (2012).Velázquez. Manual de farmacología básica y clínica (18. ed.) Buenos Aires: Edito-rial Médica Panamericana.

Frisch, M.J., Trucks, G.W., Schlegel, H.B., Scuseria, G.E., Robb, M.A., Cheeseman, J.R.,Scalmani, G., Barone, V., et. al. (2003). Wallingford CT: Gaussian, Inc.

Instituto de Química. (2016). http://chem.ch.huji.ac.il/nmr/techniques/1d/row2/o.html#top

Kaplowitz, N. y Deleve, L. (2013). Drug induce liver disease (3a. ed.). New York: Elser-vier.

Morales, M. (2013). Química Computacional, http://plumaslibres.com.mx/2013/11/07/quimica-computacional

Palop, J. (2009). Tutorial para la interpretación de espectros de resonancia magnéticanuclear del protón http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:iy-LLgNFO0h4J:www.unav.es/ocw/avanzada_q/TUTOR_RMN.pdf+&cd=1&hl=es-419&ct=clnk&gl=ec

PLM. (2011). Farmaprecios guía de precios sugeridos al público, promedio del mercadode y para farmacias independientes. Farma, 51, 18-26.

Prestch, E. y Badertscher, M. (2009). Structure Determination of Organic Compounds(4a. ed.). Switzerland: Springer.


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Universidad Nacional de Colombia. (s.f.) Espectroscopia del Acetaminofén, http://168.176.60.11/cursos/ciencias/2015657/u6/pdf/anexo_4.pdf

Universidad de Sevilla. (2010). Resonancia Magnética Nuclear, https://investigacion.us.es/scisi/sgi/servicios/rmn


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