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Roma, 7-9 novembre 2014

FARMACI OFF LABEL E LEGGE 648: LE NUOVE REGOLE

FARMACI OFF-LABEL E LEGGE 648: LE NUOVE

REGOLE Dr Davide De Brasi

S.C. di Endocrinologia AORN “A. Cardarelli” Napoli



DEFINIZIONE DI FARMACO “OFF LABEL”

Si definisce “Off-label” l’impiego di un farmaco già registrato, ma usato in maniera non conforme a quanto previsto nella scheda tecnica pubblicata nella Autorizzazione all’immissione in commercio (A.I.C.). Possiamo definire “off-label” un medicinale utilizzato:

•  al di fuori delle indicazioni terapeutiche riportate in scheda tecnica o quando prescritto ad una popolazione-target diversa da quella indicata in scheda tecnica (ad es. pazienti pediatrici).

•  al di fuori delle dosi, vie o modalità di somministrazione; •  al di fuori dell’elenco predisposto dalla Commissione

Tecnico-Scientifica dell’AIFA (Legge 648/1996);



L’uso “off-label” di un farmaco in Italia è consentito dalla Legge e dal Codice Deontologico, purchè vengano rispettate alcune regole fondamentali:

•  EFFICACIA E TOLLERABILITA’ DOCUMENTATE •  DOVERE DI INFORMAZIONE (e consenso scritto

informato) sull’uso “off-label” di un farmaco. •  NESSUNA VALIDA ALTERNATIVA TERAPEUTICA già

autorizzata. •  Si applica al SINGOLO PAZIENTE con spesa a suo carico. •  E’ sotto la RESPONSABILITA’ DEL MEDICO

PRECRITTORE. •  E’ normato dalla LEGGE 94 dell’8-4-1998 e succ.

modifiche.



LEGGE 648/96 (G.U. n.300 23-12-1996): art.1 comma 4 Introduce la possibilità di prescrivere e utilizzare, a totale carico del SSN, farmaci al fuori delle indicazioni terapeutiche approvate dall’AIFA per rispondere tempestivamente a situazioni di carenze terapeutiche in quelle patologie per le quali “non esista valida alternativa terapeutica”.

Si applica alle seguenti tipologie di medicinali:

•  Medicinali innovativi non autorizzati in Italia (ma autorizzati all’estero);

•  Medicinali non ancora autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione clinica (di cui siano già disponibili risultati di studi clinici di fase II);

•  Medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata; Sono inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione consultiva Tecnico-Scientifica (C.T.S.) dell’AIFA (vedi Provvedimento C.U.F. del 20 luglio 2000 che istituisce tale elenco).



Provvedimento C.U.F. 17 gennaio 1997/Circolare applicativa Ministero Sanità del 30 agosto 1999

L’inclusione è effettuata dal C.T.S. su richiesta documentata da parte di: -C.T.S. -società scientifiche -associazioni di malati. -organismi sanitari pubblici

e privati (Università, IRCSS ecc.) L’autorizzazione è concessa dopo attenta valutazione dell’allegata

documentazione, che deve comprendere: •  una relazione scientifica su tipo e gravità della patologa da trattare, la

mancanza di valide alternative terapeutiche, il piano terapeutico e follow-up proposto.

•  l’indicazione del numero di soggetti interessati al trattamento sul territorio nazionale e i dati indicativi del costo derivante dall’impiego proposto.

•  pubblicazioni scientifiche oppure la documentazione che dimostri il completamento favorevole di studi clinici almeno di fase I e II.

•  specificazione dello stato autorizzativo del medicinale in Italia ed all’estero, per l’indicazione richiesta, e dell’azienda produttice o fornitrice.



CIRCOLARE APPLICATIVA MINISTERO SANITÀ DEL 30 AGOSTO 1999

Qualora la C.T.S. dell’AIFA esprima parere favorevole, il medicinale sarà oggetto di un apposito provvedimento specifico (Determinazione di inserimento) pubblicato in G.U. e potrà essere prescritto ai soggetti che rientrino nei criteri di inclusione secondo le condizioni e le modalità d’uso indicate nell’allegato al provvedimento stesso. Tale provvedimento è comunicato agli Assessorati regionali/provinciali alla Sanità.

I farmaci restano iscritti nell’elenco per 12 mesi o fino al permanere delle esigenze che ne hanno determinato l’inserimento su specifica proroga.



LEGGE 648/96: SORVEGLIANZA EPIDEMIOLOGICA (MONITORAGGIO)

•  I farmaci, al momento del loro inserimento in allegato 648/96, spesso, non dispongono di documentazione soddisfacente sotto il profilo di qualità, sicurezza ed efficacia per l’indicazione terapeutica proposta (come, invece, dopo rilascio dell’A.I.C.).

•  Necessitano, pertanto di verifica periodica della loro sicurezza e di un’analisi costante del quadro complessivo delle risposte terapeutiche in patologie gravi, spesso rare, caratterizzate da una situazione di incertezza terapeutica.

•  E’ necessario, pertanto, monitorare specifici indicatori in appositi REGISTRI istituiti presso le strutture sanitarie prescrittrici, i cui dati raccolti devono essere inviati trimestralmente alla C.T.S. (AIFA) e Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza del Ministero della Salute).

•  La C.T.S. procederà ad una verifica periodica di tali dati che sono di competenza del Ministero della Salute e deciderà in merito al mantenimento o all’esclusione di un medicinale dall’elenco stesso, in un’ottica di sorveglianza attenta delle possibilità terapeutiche a disposizione.



PIANO TERAPEUTICO

CONSENSO INFORMATO SCRITTO DEL PAZIENTE

MODULO di ASSUNZIONE DI RESPONSABILITÀ DEL MEDICO PRESCRITORE AL TRATTAMENTO

ATTIVAZIONE REGISTRO AIFA (SCHEDA DI FARMACOVIGILANZA)

SCHEDA DATI SPESA (singolo paziente)

SERVIZIO FARMACEUTICO DELLE STRUTTURE PRESCRITTRICI/ASL DI RESIDENZA (spesa a totale carico della A.S.L. di residenza del paziente)

C.T.S. (AIFA)

ASSESSORATO REGIONALE SANITA’

invio trimestrale

CENTRO PRESCRITTORE

MINISTERO SALUTE



NOVITA’ su FARMACI OFF LABEL E LEGGE 648/96:

Sono contenute nel:

-Decreto-Legge 20 Marzo 2014 n. 36 (G.U. n. 67 del 21 marzo 2014)

convertito nella: -Legge 16 maggio 2014 n. 79 (G.U. n. 115 del 20 maggio

2014)



Legge 16 maggio 2014 n. 79 Art 3: Disposizioni in materia di impiego di medicinali

Integra il testo del Decreto-Legge 30 settembre 2003 n. 269 (convertito, con modificazioni, dalla Legge 24 novembre 2003 n. 326):

Art. 48: comma 19: Le risorse confluite nel fondo istitutito presso l’A.I.F.A. (creato dal contributo versato dalle Aziende farmaceutiche) sono destinate dall’Agenzia:

-lettera a): per il 50 % alla costitutzione di un fondo nazionale per l’impiego, a carico del SSN, di farmaci orfani per malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di cura, in attesa della commercializzazione, per particolari e gravi patologie;

-lettera b): per il rimanente 50 %: 1. all’istituzione, nell’ambito delle proprie strutture di un Centro di informazione

indipendente sul farmaco; 2. alla realizzazione, di concerto con le Regioni, di un programma di farmacovigilanza

attiva tramite strutture individuate dalla Regioni, con finalità di consulenza e formazione continua dei Medici di Medicina generale e dei Pediatri di libera scelta, in collaborazione con le organizzazioni di categorie e le Società scientifiche pertinenti e le Università;

4. ad altre attività di informazione sui farmaci, di farmaco vigilanza, di ricerca, di formazione e di aggiornamento del personale;



Legge 16 maggio 2014 n. 79 (G.U. n. 115 del 20 maggio 2014)

Disposizioni in materia di impiego di medicinali

(Le risorse sono, inoltre, destinate):

3. alla realizzazione di ricerche sull’uso dei farmaci ed in particolare di sperimentazioni cliniche comparative tra farmaci tese a dimostrare il valore terapeutico aggiunto, nonché sui farmaci orfani e salvavita, anche attraverso bandi rivolti agli I.R.C.S.S., alle Università ed alle Regioni, e anche su richiesta delle Regioni e delle Province autonome di Trento e Bolzano o delle società scientifiche nazionali del settore clinico di specifico interesse, sentito il Consiglio superiore di sanità, alla sperimentazione clinica di medicinali per un impiego non compreso nell’autorizzazione all’immissione in commercio”.



Legge 16 maggio 2014 n. 79 (G.U. n. 115 del 20 maggio 2014)

Va ad integrare il comma 4 dell’articolo 1 del Decreto-Legge 21 ottobre 1996 n 536/Legge 23 dicembre 1996 n. 648 attraverso l’inserimento del:

“Art.4 bis: anche se sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell’AIFA, sono inseriti nell’elenco di cui al comma 4, con conseguente erogazione a carico del SSN, i medicinali che possono essere utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purchè tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale ed internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza. In tal caso l’AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti e assume tempestivamente le necessarie determinazioni.



LEGGE 648/96

SPECIFICA SEZIONE riguardante i medicinali utilizzabili per una o più indicazioni diverse da quella autorizzata composta da 8 ALLEGATI:

L’elenco dei medicinali è stato integrato ad opera dell’AIFA da:

L’ALLEGATO 1: medicinali utilizzati in ONCOLOGIA ADULTI. L’ALLEGATO 2: medicinali utilizzati in ONCOLOGIA pediatrica. L’ALLEGATO 3: medicinali utilizzati in EMATOLOGIA. L’ALLEGATO 4: medicinali utilizzati in NEUROLOGIA. L’ALLEGATO 5: medicinali utilizzati in TRAPIANTOLOGIA. L’ALLEGATO 6: medicinali utilizzati in RADIOLOGIA MEDICA (radiofarmaci e diagnostici). L’ALLEGATO 7: farmaci anti-virali. L’ALLEGATO 8: farmaci per patologie cardiache.

9 ALLEGATI contenenti medicinali per le patologie pediatriche: P1: patologie cardiovascolari; P2: farmaci anti-infettivi; P3: anestetici; P4: patologie gastro-intestinali; P5: patologie del sangue ed organi emopoietici; P6: patologie dermatologiche; P7: patologie dell’apparato genito-urinario e ormoni sessuali; P8: patologie del SN ed apparato muscolo-scheletrico; P9: patologie apparato respiratorio.



ELENCO FARMACI EROGABILI A TOTALE CARICO DEL S.S.N. AI SENSI DELLA LEGGE 648/96 E RELATIVE INDICAZIONI TERAPEUTICHE (Aggiornamento OTTOBRE 2014)

PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE TERAPEUTICA GAZZETTA UFFICIALE CHETOCONAZOLO Trattamento dei pazienti con sindrome di Cushing G.U.15/05/14 n. 111 CINACALCET CLORIDRATO Trattamento dell’ipercalcemia indotta da G.U.20/07/11 n. 167

iperparatiroidismo secondario nei pazienti portatori di trapianto renale

TERIPARATIDE Terapia sostitutiva ormonale per la cura dell’ipo- G.U. 18/06/13 n.141 (Paratormone-PTH) paratiroidismo cronico grave. TIREOTROPINA-alfa Somministrazione post-tiroidectomia in pazienti G.U. 20/07/11 n. 167 (THYROGEN ) affetti da carcinoma differenziato della tiroide in

terapia ormonale soppressiva per il trattamento con iodio radioattivo(131I) delle lesioni secondarie locoregio- nali e a distanza iodocaptanti che presentino una delle seguenti condizioni: a) incapacità di raggiungere adeguasti livelli di TSH (>30 mcU/ml) da stimolazione endogena per condizioni cliniche concomitanti (es. ipopituitarismo primario o secondario, metastasi funzionanti). b)gravi condizioni cliniche potenzialmente aggravate dall’ ipotiroidismo iatrogeno:anamnesi positiva per ictus o TIA; franca cardiomiopatia (NYHA III o IV); severa insuff. renale (stadio 3 o superiore); disturbi psichiatrici gravi.



FARMACI DI INTERESSE ENDOCRINOLOGICO E LEGGE 648/96: Allegato 1



FARMACI DI INTERESSE ENDOCRINOLOGICO E LEGGE 648/96: Allegato 1

TEMOZOLOMIDE



CONCLUSIONI (I) La Legge 648/96 integrata dalla Legge 16 maggio 2014 n. 79: •  rappresenta una chance terapeutica su base scientifica

per patologie gravi e/o invalidanti che non dispongono di alternative terapeutiche valide.

•  è rivolta a tutti i soggetti che sul territorio nazionale sono affetti da quella particolare patologia individuata nella specifica Determinazione AIFA collegata al farmaco inserito in elenco 648/96.

•  non è rivolta al singolo soggetto. •  non è un uso compassionevole. •  precorre, su base scientifica, i tempi burocratici

necessari per registrare medicinali innovativi o nuove indicazioni terapeutiche per medicinali già registrati.



CONCLUSIONI (II) La Legge 648/96 integrata dalla Legge 16 maggio 2014 n. 79: •  può essere utilizzata a fronte di evidenze scientifiche forti e di processi

autorizzativi centralizzati o nazionali, già avviati o in fase istruttoria, per garantire una precoce disponibilità di accesso a terapie valide per molti pazienti.

•  mette a disposizione fondi AIFA, su richiesta delle Regioni e/o delle Province autonome o delle società scientifiche nazionali, dopo parere favorevole del Consiglio superiore di Sanità, per avviare sperimentazioni di medicinali per un impiego non compreso in A.I.C.

•  dà la possibilità di inserire in elenco 648/96, anche in presenza di alternativa terapeutica autorizzata, previa valutazione dell’AIFA, medicinali da utilizzare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata purchè:

-l’indicazione sia supportata da ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale ed internazionale.

-vengano rispettati parametri di economicità ed appropriatezza d’uso. L’AIFA deve tempestivamente emanare una specifica Determinazione

collegata alla nuova indicazione terapeutica (pubblicata in G.U.) ed attivare un monitoraggio clinico (farmaco-vigilanza) e di spesa del farmaco inserito in elenco.

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