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InfectioAsociacin Colombiana de Infectologa

www.elsevier.es/infectio

REVISIN

Caractersticas inmunolgicas claves en lasiopatologa de la sepsis

Henry G

a Grupo Inmb Grupo AcaAntioquia, c Unidad de

Recibido el Disponible e

PALABRSepsis;Sndromede respuinamatsistmicInmunos

KEYWOSepsis;SystemicinammaresponseImmunos

Autor paCorreo e

http://dx.d0123-9392/

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.eovanni Gomeza, Mara Teresa Rugelesa y Fabin Alberto Jaimesb,c,

unovirologa, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medelln, Antioquia, Colombiadmico de Epidemiologa Clnica y Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad deMedelln, Antioquia, Colombia

Investigaciones, Hospital Pablo Tobn Uribe, Medelln, Antioquia, Colombia

14 de febrero de 2013; aceptado el 21 de marzo de 2014n Internet el 17 de junio de 2014

AS CLAVE

estaoriaa;upresin

Resumen A pesar del conocimiento actual de la siopatologa de la sepsis, esta enfermedadsigue siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Alrededor del 40% de lospacientes admitidos a la unidades de cuidado intensivo desarrollan esta enfermedad, y del 20al 50% de los pacientes spticos mueren por complicaciones asociadas. La investigacin actualbusca comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares de esta enfermedad, y extra-polar estos hallazgos en aplicaciones clnicas que mejoren el pronstico de estos pacientes.Actualmente, se cree que un hospedero susceptible desarrolla una respuesta inamatoria sis-tmica (SIRS) en respuesta a un patgeno; sin embargo, algunos individuos progresan hacia unestado de inmunoparlisis denominado sndrome de respuesta antiinamatoria compensatoria(CARS), asociado a infecciones secundarias. El objetivo de esta revisin es resaltar las princi-pales caractersticas de la siopatologa de la sepsis, destacando las implicaciones clnicas dela investigacin bsica, desde una perspectiva inmunolgica. 2013 ACIN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

RDS

tory syndrome;uppression

Key immunological characteristics in the pathophysiology of sepsis

Abstract Despite our current understanding of sepsis pathophysiology, this disease is still aleading cause of death worldwide. Forty percent of patients admitted to intensive care unitsdevelop this illness, and 20 to 50% of septic patients die due to its associated complications.Current research aims to improve our understanding of the cellular and molecular mecha-nisms of this disease and translate these ndings into clinical applications that provide a betterprognosis for these patients. Currently, it is believed that a susceptible host develops a systemic

ra correspondencia.lectrnico: fjaimes@udea.edu.co (F.A. Jaimes).

oi.org/10.1016/j.infect.2014.03.001 2013 ACIN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Caractersticas inmunolgicas claves en la siopatologa de la sepsis 41

inammatory response syndrome (SIRS) after an encounter with a pathogen; however, someindividuals progress to a state of immunoparalysis known as compensatory anti-inammatoryresponse syndrome (CARS), which has been associated with secondary infections. The purposeof the present review is to highlight the main features of sepsis pathophysiology and to highlightthe clinical implications of basic research from an immunological perspective. 2013 ACIN. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introduc

En 1972, la respuesnismos duse conviermente, Roginamatorpacientes meno proinpropici lade evaluarminuir los sin embargActualmenestado de puesta a unel sistemasis conocidcompensatdesarrollo riesgo de mmiento decontina suna mortagravedad dmulticntrtalidad al dchoque spA continuanolgicos acomo los pmodulacin

Sndrom

El trminoproceso incon 2 de peratura c> 90 latidopiraciones una PaCO2gre perifrde neutrel resultadLa confere

nicirmit

s critone r unividu

cinato

lulasacr

oresestrures dnos gen

(DAo to

esp entaciroceracecian n lade t

e inocintes sama

bacociaduencta enbia, dos tmo aompo

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Lewis Thomas introdujo el concepto de queta del sistema inmune frente a los microorga-rante una infeccin puede ser tan fuerte queta en nociva para nosotros mismos1. Posterior-er Bone acun el trmino sndrome de respuestaia sistmica (SIRS) para describir a aquellosque presentaban evidencia clnica de este fen-amatorio2. La introduccin de este paradigma

realizacin de varios ensayos clnicos con el n la ecacia de diversos agentes que pudieran dis-efectos adversos de la respuesta inamatoria;o, ninguno produjo los resultados esperados3.te, se considera que la sepsis consiste en uninamacin exacerbado que se desarrolla en res-

patgeno. Algunos individuos, buscando regular, progresan hacia un estado de inmunoparli-o como sndrome de respuesta antiinamatoriaoria (CARS) que parece volverlos susceptibles alde infecciones secundarias e incluso a un mayoruerte3. A pesar de los avances en el entendi-

la siopatologa de la sepsis, esta enfermedadiendo un gran problema de salud mundial conlidad que va del 20 al 50%, dependiendo de lael cuadro clnico4. Recientemente, un estudio

ico realizado en nuestro pas encontr que la mor-a 28 en los pacientes con sepsis, sepsis grave, ytico es de 7,3, 21,9 y 45,6%, respectivamente5.

cin, se har una descripcin de los eventos inmu-sociados con el desarrollo de esta dolencia, asosibles blancos teraputicos objeto de inmuno-.

e de respuesta inamatoria sistmica

SIRS fue propuesto en 1991 para describir unamatorio que se encuentra asociado al menoslas siguientes manifestaciones clnicas: a) tem-

de deque peque loy propreejadel ind

Inducinam

Las ccitos/mreceptnocen invasopatgelas enda danores tipcelularraccinsenalizEste pras intse asoinducefactor ncleocan citpacienproin

Lasmos asla freccon esColomasociadad coes el corporal > 38 C o < 36 C; b) frecuencia cardacas por minuto; c) frecuencia respiratoria > 20 res-por minuto o evidencia de hiperventilacin con< 32 mmHg y d) recuento de leucocitos en san-ica > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3, o con presencialos inmaduros (bandas) > 10%6. Cuando el SIRS eso de un proceso infeccioso se denomina sepsis6.ncia de consenso del 2001 evalu esta propuesta

terias grames el princirias grampoTLR4 y del el ADN baclos endolis(g. 1). Elser llevadoones y, aunque no encontr evidencia sucientea un cambio sustancial en las mismas, destacaerios del SIRS no son muy sensibles ni especcosampliar la lista de manifestaciones que pueden

proceso infeccioso con respuesta generalizadao6.

y amplicacin de la respuestaria

del sistema inmune innato, como los mono-fagos y las clulas dendrticas (CD), expresan

de reconocimiento de patrones (PRR) que reco-cturas muy conservadas de los microorganismosenominadas patrones moleculares asociados a

(PAMP), y tambin reconocen y se unen a molcu-as denominadas patrones moleculares asociadosMP)7. Entre los PRR encontramos los recepto-ll (TLR), los cuales presentan una localizacinecca y reconocen determinados PAMP7. La inte-re los TLR y sus respectivos ligandos activa vas den que inducen la respuesta inamatoria (g. 1).so requiere de mltiples molculas adaptado-lulares tales como TIRAP y MyD88, las cualesal dominio citoplasmtico de la protena TLR e

disociacin del complejo IKK para liberar elranscripcin NF-B; este factor se transloca alduce la transcripcin de los genes que codi-as proinamatorias7. Y se ha demostrado que lospticos presentan niveles elevados de citocinastorias3.terias gramnegativas han sido los microorganis-os con mayor frecuencia a la sepsis; sin embargo,ia de los grmenes grampositivos relacionadosfermedad ha aumentado en los ltimos anos5. Enambos grupos de microorganismos se encuentrananto a las infecciones adquiridas en la comuni-

las intrahospitalarias5. El lipopolisacrido (LPS)nente mayoritario de la pared celular de las bac-

negativas, mientras que el peptidoglicano (PGN)pal componente de la pared celular de las bacte-sitivas; estos PAMP son reconocidos a travs delTLR2 respectivamente7 (g. 1). Adicionalmente,teriano es reconocido por el TLR9 presente enosomas debido a que contiene secuencias CpG7

reconocimiento inicial de los patgenos puede a cabo, entre otros, por los macrfagos y

42 H.G. Gomez et al

LPS*

TIRAP TIRAP

ADN bacteriano*

C

8

LRP3

TLR4 TLR9 Endosoma

Figura 1 n de(PRR). Los r asocres asociado lutamlo cual acti ejo Ieste factor e coel inamoso induIL-1 (form

mastocitosdiversos mcitocinas, acascadas pproinamade fase agotros leuco

El danores inamade molcusistema inhistona quser liberadlas necrtimacrfagocentracinsepsis gravuna semanSin embargencontr qde la HMGBdiendo de HMGB1 indpromovienmatorias eHMGB1 indy la activaNuestro grude esta pro

Otros festado inles; se ha dtravs de r

vacio17. e urs) ina N

LPScin

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.TIRAP

MyD88 MyD8

MyD88

Uratos

ComplejoIKK

NF-BPGN*

HMGB1

TLR2

Inflamosoma N

HMGB1

Produccin de citocinas pro-inamatorias a travs de la activacieceptores tipo toll (TLR) reconocen tanto patrones molecularess a dano (DAMP). La interaccin ligando receptor induce el recva la va de senalizacin que permite la disociacin del complse transloca al ncleo e induce la transcripcin de los genes quma NLRP3 puede reconocer los cristales de cido rico, lo cuala activa). Lipopolisacrido (LPS), peptidoglicano (PGN).

residentes en los tejidos, los cuales liberanediadores inamatorios tales como quimiocinas,minas vasoactivas, eicosanoides y productos deroteolticas8. Cabe destacar que las citocinastorias TNF-, IL-1, e IL-6 inducen la respuestauda, as como la activacin del endotelio y decitos8.

causado a los tejidos por todos esos mediado-torios liberados induce, a su vez, la liberacin

su actiin vitrtales dpurinamosomcon elproduclas endgenas que tambin pueden activar elmune9. La protena HMGB1 es una protena noe modica el plegamiento del ADN; esta puedea pasivamente al medio extracelular por clu-cas o de manera activa por los monocitos y loss activados9. En el 2005, se report que la con-

plasmtica de la HMGB1 de los pacientes cone y choque sptico se mantiene elevada hasta pora despus del ingreso al servicio hospitalario10.o, un estudio multicntrico realizado en Europaue la cintica de las concentraciones plasmticas1 en los pacientes spticos puede variar, depen-la fuente primaria del sitio de infeccin11. Lauce la activacin del TLR2 y del TLR412 (g. 1),do an ms la produccin de citocinas proina-n monocitos13. Adems, se ha demostrado que lauce un patrn distintivo en la expresin gnicacin de los neutrlos de pacientes spticos14.po estudi la utilidad diagnstica15 y pronstica16

tena, con resultados negativos en ambos casos.actores endgenos que pudieran contribuir alamatorio exacerbado son los DAMP mitocondria-emostrado que estas molculas son reconocidas aeceptores presentes en los neutrlos e inducen

Susceptibproinam

Desde las icitocinas pmente en enfermedares de los determinartenas durahan descritca para enucletidopromotor q(G/A o A/Aen la poblade TNF-20

entre estesepsis21; sicontradictoseguida deasociado atr asociacobservada itocinas pro-inflamatorias(TNF- e IL-6)

ADN mitocondrial

Pro-IL-1

IL-1

Ncleo

distintos receptores de reconocimiento de patronesiados a patgenos (PAMP*) como patrones molecula-iento de las molculas adaptadoras TIRAP y MyD88,

KK para liberar el factor de transcripcin NF-kB;dican citocinas pro-inamatorias. Adicionalmente,ce la conversin de la Pro-IL-1 (forma inactiva) en

n, migracin y degranulacin tanto in vivo comoAdicionalmente, se ha demostrado que los cris-ato monosdico (producto de degradacin de lasducen la produccin de IL-1 a travs del ina-LRP3 (g. 1) y que adems actan en sinergia

para activar el TLR4, promoviendo an ms la de IL-118.ilidad gentica al desarrollo de un estadoatorio

nvestigaciones iniciales se report el aumento deroinamatorias en pacientes con sepsis, especial-aquellos individuos que moran a causa de estad3. Los polimorsmos presentes en los promoto-genes que codican para las citocinas pudieran

las concentraciones plasmticas de estas pro-nte la respuesta a una infeccin3. De hecho, seo diferentes variantes allicas del gen que codi-l TNF-, entre ellas un polimorsmo de un solo

(SNP) en la posicin -308 ubicada en la regin delue da origen a las variantes TNF1 (G/G) y TNF2)19; el alelo TNF2 se presenta en baja frecuenciacin y se ha asociado con una mayor produccin. Diversos estudios han encontrado una asociacin

polimorsmo y la susceptibilidad a desarrollarn embargo, tambin se han reportado resultadosrios22. Recientemente, una revisin sistemtica

un metaanlisis encontr que el alelo TNF2 estl desarrollo de sepsis; sin embargo, no encon-in alguna entre esta variante y la mortalidaden este grupo de pacientes23.

Caractersticas inmunolgicas claves en la siopatologa de la sepsis 43

Tambin se han descrito polimorsmos en el gen que codi-ca la IL-1; entre ellos el SNP-511 (C > T) que se ubica enla regin promotora del gen y determina el nivel de expre-sin de la protena24. Aunque se ha encontrado asociacinentre este polimorsmo y el riesgo de desarrollar sepsis25,se requieren cohortes con un mayor nmero de individuosque permitan corroborar la participacin de esta variantebiolgica en la siopatologa de la enfermedad. Adicional-mente, se ha estudiado el polimorsmo -174 (G/C) ubicadoen el promotor del gen que codica para la IL-6 en el con-texto de la sepsis26; sin embargo, los hallazgos recopiladoshasta la fecha han sido contradictorios27.

Sndrome de respuesta antiinamatoriacompensatoria

El paradigma de la inamacin exacerbada no logra explicarcompletamente los eventos observados en los pacientes consepsis3; de hecho, durante este proceso tambin se liberanmolculas antiinamatorias que buscan regular la respuestainmune2, y en algunos casos se puede llegar a desarrollarun CARS2. El CARS se ha asociado con cambios en el sistemainmune (tala expresitosis en linlos cuales secundariahallazgos atos en cohuna caractproponer bdulacin.

Expresin

Los monocginan a pamdula semigran a lAdicionalmlar puede din vivo29. Lmolcula H

individuos sanos el porcentaje de monocitos que la expresanes > 90%30; sin embargo, su expresin puede estar disminuidade manera parcial o total en pacientes con sepsis31. Esteproceso se ha asociado a defectos en la produccin de cito-cinas proinamatorias y en la presentacin antignica a loslinfocitos T, alterando el desarrollo de una respuesta adap-tativa adecuada30. Un estudio realizado en Finlandia analizel mHLA-DR en 61 pacientes con sepsis, admitidos a 2 unida-des de cuidados intensivos de un hospital local, y encontrque el porcentaje de monocitos que expresaban HLA-DR delos individuos que fallecieron era signicativamente menoral momento del ingreso con respecto a los sobrevivientes32.Hallazgos similares fueron encontrados en un estudio rea-lizado en Grecia que incluy una cohorte de 35 pacientescon diagnstico de sepsis grave33. En contraste, un estudiorealizado en 93 pacientes en choque sptico no encontrdiferencias estadsticamente signicativas en el porcentajede monocitos que expresaban mHLA-DR entre sobrevivien-tes y no sobrevivientes34. As mismo, una cohorte que incluya 35 pacientes con sepsis grave en Taiwn report resulta-dos similares35. Teniendo en cuenta la disparidad de estoshallazgos, algunos estudios han analizado las variaciones enla expresin del mHLA-DR en el tiempo. Monneret et al.

aron n chnocit

en ls en na mpo dve; edimHLA

os co: 13

mn un,99-4de piven, cabn searia

Tabla 1 uestciacin co el pterapia

Caracters sible

Disminuciexpresinen monoc

HLA

Apoptosis e lingre

apopPredominrespuesta

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.bla 1), entre los que se destacan la alteracin enn del HLA-DR en monocitos (mHLA-DR), la apop-focitos y el aumento de las citocinas reguladoras,parecieran inuir en el desarrollo de infeccioness y la muerte del paciente28. Sin embargo, lossociados a CARS han sido principalmente descri-ortes aisladas, por lo que ha sido difcil hacererizacin completa de este proceso que permitalancos teraputicos susceptibles de inmunomo-

de HLA-DR en monocitos

itos son clulas del sistema inmune que se ori-rtir de precursores mieloides presentes en laa, los cuales entran a la circulacin y das despusos tejidos para diferenciarse en macrfagos29.ente, se ha demostrado que esta poblacin celu-iferenciarse a CD mieloides tanto in vitro comoos monocitos expresan en forma constitutiva laLA-DR en su supercie y se ha determinado que en

estudites code momayorvienteen Chiun grusis gravalor mDR3 y un maquellIC 95%con unllos co95%: 5DR puesupervmentetambisecund

Principales caractersticas inmunolgicas del sndrome de respn el desenlace clnico, su posible uso como biomarcador y

tica Asociacin (referencias) Po

n en la del HLA-DRitos

Mortalidad (35)Infeccin secundaria (29)

m

en linfocitos Mortalidad (41)Infeccin secundaria (41)

% dsanen

io de la Th2 sobre Th1

Mortalidad (46) - su expresin durante los das 1-2 y 3-4 en pacien-oque sptico y encontraron que el porcentajeos que expresan HLA-DR era signicativamenteos sobrevivientes con respecto a los no sobrevi-los das 3-434. Un estudio prospectivo realizadoidi el mHLA-DR durante los das 0, 3, y 7 ene 79 pacientes adultos con diagnstico de sep-los investigadores analizaron los cambios en eldo los das 3 y 7 con respecto al da 0 (mHLA-HLA-DR7) y encontraron que los pacientes con-DR3 4,8% presentaban mayor mortalidad quen un mHLA-DR3 > 4,8% (71,4 vs. 2.0%; OR 125;,93-1.121,67); de manera similar, los pacientesHLA-DR7 9% tenan mayor mortalidad que aque-

mHLA-DR7 > 9% (52,9 vs. 2,0%; OR 54,00; IC86,08), lo cual sugiere que el cambio del mHLA-redecir de manera conable la probabilidad de

cia en los pacientes con sepsis grave36. Final-e resaltar que niveles disminuidos de mHLA-DR

han relacionado con el desarrollo de infeccioness en pacientes con sepsis30.

a antiinamatoria compensatoria (CARS), su aso-osible agente inmunomodulador requerido como

biomarcador Posible agenteinmunomodulador(referencias)

-DR G-CSF GM-CSF (40)

focitos deperifricatosis

IL-7 e IL-15 (27)

Anti-IL-10 (27)

44 H.G. Gomez et al

La evidencia recopilada hasta el momento ha permi-tido proponer que el mHLA-DR debera ser empleado enel monitoreo del paciente en estado crtico30, no solo enadultos sino tambin en ninos, ya que el mHLA-DR tam-bin parece predecir de manera temprana el pronstico delos pacientpensable ralteracionede emplearia. Esto eesta molcde acuerdoimplicado mente, se de IL-10 prtaje de mha demostrsin del HLCon base pacientes cativa delestimulantfactor esti(GM-CSF) metaanliscon 2.380 soporte el ude los paci

Apoptosis

La apoptosgicamente compactacpuede ocuinteracta mtica de interaccinde las protetipo BH3) sa dano endC por parteefectoras (clulas en atraen mala liberaci12 y aumecomo la ILexpresan ede la memcimiento pcomo los tique la actide citocinamediada p(CPA)43.

Se ha oevidencia dperifrica cida tanto linfocitos T

con la mortalidad, puesto que la destruccin masiva de lasclulas del sistema inmune impide una respuesta efectivacontra el insulto primario y adems favorece la aparicin deinfecciones secundarias42. La apoptosis se ha observado endiversas poblaciones de linfocitos T como LT CD4+, LT CD8+,

PA Hgravor l

ompaatrn

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focitelulo coladotigrizaco pomoes tsta ts comtan amago, en indduci2, eor mlas Te IL-1amemacr

medayor senca dencipae fre

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CD80acr

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anticlusto adorlevad

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.es con sepsis neonatal37. Sin embargo, es indis-ealizar una caracterizacin muy completa de lass del mHLA-DR en los pacientes spticos antesr este posible biomarcador de manera rutina-s porque se ha observado que la expresin deula puede ser modulada de manera diferencial

al tipo de infeccin subyacente, el patgenoy la severidad de la enfermedad38. Adicional-ha observado que individuos con niveles elevadosesentan una correlacin inversa con el porcen-onocitos que expresan HLA-DR39; de hecho, seado que la IL-10 regula negativamente la expre-A-DR en los monocitos clsicos CD14AltCD1640.en todos estos estudios, se propuso que a loscon sepsis que presenten disminucin signi-

mHLA-DR se les debe administrar el factore de colonia de granulocitos (G-CSF) o elmulante de colonia de granulocito-macrfagocomo inmunomoduladores; sin embargo, unis que analiz 12 ensayos clnicos aleatorios (RCT)pacientes no encontr evidencia suciente queso rutinario de estas sustancias en el tratamientoentes con esta enfermedad41.

de linfocitos

is es un tipo de muerte celular que morfol-se caracteriza por la contraccin celular y lain y fragmentacin del ncleo42. Este fenmenorrir mediante la interaccin de un ligando quecon un receptor ubicado en la membrana plas-la clula (apoptosis extrnseca), por ejemplo la

del TNF- con su receptor; o por el predominionas proapoptticas (BIM, PUMA u otras protenasobre las antiapoptticas (BCL2 y BCL-XL) debidogeno, lo cual induce la liberacin del citocromo

de la mitocondria y la activacin de las caspasasapoptosis intrnseca)42. Durante este proceso, lasapoptosis liberan mediadores lipdicos los cualescrfagos, pero al mismo tiempo pueden inhibirn de las citocinas proinamatorias TNF- e IL-ntar la liberacin de factores inmunosupresores-1043. Adicionalmente, las clulas en apoptosisl fosfolpido fosfatidilserina en la cara externabrana plasmtica, lo cual conlleva su recono-or fagocitos a travs de diferentes receptorespo TAM (TYRO3, AXL y MER)43. Se ha demostradovacin de estos receptores inhibe la produccins proinamatorias inducida por la senalizacin

or los TLR en clulas presentadoras de antgenos

bservado que los pacientes con sepsis presentane apoptosis masiva de linfocitos, tanto en sangrecomo en tejido linfoide42. Esta muerte es indu-por la va extrnseca como por la intrnseca en los44. La linfopenia resultante se asocia claramente

y en Csepsis IL-10 p10%, ceste ptiempodes y dse ha limitarsis; adfunci

Predo

Los lincin cacuerdestimucin anla polaterizadtales cmeno respueladorapresenproinembarrado user protipo Thtada py clucin dpositiven los menteuna mla premotorlas priinmunejercenas pronegatibilidadtambicomo citos/mCD derestimutacinde las propuemodulmuy eLA-DR+ presentes en el bazo de individuos cone45. Adems, la secrecin de TNF-, IFN-, IL-6 eos esplenocitos de estos pacientes es menos delrada con la secrecin en controles no infectados;

de citocinas es independiente de la edad, del dure la enfermedad, del uso de corticoesteroi-tado nutricional45. Con base en estas evidencias,uesto el uso de las citocinas IL-7 e IL-15 paraxtensin de la apoptosis en pacientes con sep-s, la IL-15 tambin podra ayuda a restaurar lactora de los linfocitos28.

io de la respuesta tipo Th2 sobre Th1

os T CD4+ ayudadores representan una pobla-ar heterognea que se puede clasicar den el perl de citocinas producidas luego de sers46. Durante las fases tempranas de la presenta-nica, las CD activadas producen IL-12 que inducein de los linfocitos T hacia un perl Th1, carac-or la produccin de citocinas proinamatorias

el IFN- y el TNF-; sin embargo, este fen-ransitorio y estas mismas clulas propician laipo Th2, en la que predominan las citocinas regu-o la IL-4 e IL-1046. Algunos individuos con sepsis

niveles plasmticos elevados tanto de citocinastorias como de citocinas antiinamatorias; sinl predominio de IL-10 sobre TNF- es conside-icador de mal pronstico47. Aunque la IL-10 puededa por linfocitos T polarizados hacia la respuestasta citocina reguladora tambin puede ser secre-onocitos, macrfagos, CD mieloides, neutrlos

reguladoras48. Se ha demostrado que la produc-0 por parte de las clulas T puede ser moduladante a travs de la IL-6 y el TGF-49, mientras quefagos la produccin de IL-10 se modula positiva-iante la protena C reactiva50. Adicionalmente,producin de IL-10 pudiera estar relacionada conia de polimorsmos presentes en la regin pro-l gen que codica para esta citocina51. Una deles funciones de la IL-10 es regular la respuestante a los patgenos; esta actividad biolgica seiante la inhibicin en la produccin de las citoci-matorias TNF-, IL-6, IL-12 e IL-1 y la regulacine la expresin del complejo mayor de compati-se ii en monocitos activados por LPS48. La IL-10hibe la expresin de molculas coestimuladoras

y de la molcula de adhesin ICAM-1 en mono-fagos; adems, inhibe tanto la generacin deas de monocitos, como la maduracin de las CDs con LPS, alterando de esta manera la presen-gnica y, por ende, la proliferacin y activacinlas T48. Teniendo en cuenta estos hallazgos se hael uso de anti-IL-10 como posible agente inmuno-

en los pacientes con sepsis que presenten nivelesos de esta citocina reguladora28.

Caractersticas inmunolgicas claves en la siopatologa de la sepsis 45

Conclusiones

La siopatologa de la sepsis es un proceso complejo queinvolucra diversos elementos del sistema inmune, los cua-les participan durante las diferentes etapas de la historianatural dereconocimreceptoresrespuesta las endgepro- y antimHLA-DR, muy probasusceptibiladecuado mitir alcancolateral eentender mmentos coes indispentan identien fase proinmunosupse podr inmienta termortalidad

Financia

FinanciadoGrupo Inmuloga Clnic

Conicto

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/09/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. la enfermedad. Entre ellas encontramos eliento inicial de los microorganismos a travs de

presentes en las CPA, la amplicacin de lainamatoria por el reconocimiento de molcu-nas asociadas a dano, la produccin de citocinasinamatorias, la modulacin en la expresin dey la apoptosis masiva de los linfocitos T. Aunque esble que el genotipo del individuo contribuya a laidad de padecer esta enfermedad, es el balancede los diferentes componentes lo que debe per-zar la regulacin estril, sin causar un danoxcesivo. A pesar de estos avances, an faltaejor la manera en la que cada uno de estos ele-

ntribuye al desarrollo de esta dolencia; adems,sable caracterizar los biomarcadores que permi-car claramente cules individuos se encuentraninamatoria y cules presenten caractersticas deresin inducida por sepsis. Cuando esto suceda,troducir la inmunomodulacin como una herra-aputica efectiva que permita disminuir tanto la

como la comorbilidad en los pacientes con sepsis.

cin

por Estrategia de Sostenibilidad 2013-2014 delnovirologa y del Grupo Acadmico de Epidemio-a de la Universidad de Antioquia.

de intereses

s declaran no tener ningn conicto de intereses.

fa

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