gastrointestinaltrakts 07.05.07: pathophysiologie Ösophagus · längsmuskelschicht (stratum...

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Pathophysiologie des

Gastrointestinaltrakts

Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie

Medizinische Universität Wien

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15.05.2007@ www.allergology.at

Vorlesungsablauf

07.05.07: Pathophysiologie Ösophagus 08.05.07: Pathophysiologie des Magens09.05.07: Nahrungsmittelallergien/-Intoleranzen

14.05.07: Pathophysiologie des Intestinums 15.05.07: Entzündliche u. maligne Darmerkrankungen16.05.07: Mukosale Immunität


Lumenbegrenzende Oberfläche: 400 m2

Duodenum: 25 cm, Jejunum: 2,5 m, Ileum: 3,5 m Colon: 1,5-2 m

Pathophysiologie Intestinum


Duodenum: 25cm, Jejunum: 2.5m, Ileum: 3.5m

– Oberflächenvergrößerung für Transport• x 2: Plicae circulares (Kerckring´sche

Falten)• x 7: Villi intestinales (DD. Zotten)• x 20: Microvilli

– Barrierefunktion: • Tight junctions• Becherzellen: Mukus• Paneth-Zellen: Lysozym (bakterizid)

– Digestion: Bürstensaumenzyme

Anatomie des Dünndarms


Histologie des Dünndarmes

Glandulae intestinales(Lieberkühn´sche Krypten)

Villi intestinales(Zotten)

Paneth´sche Körnerzelle:Lysozym, Tryptophan, Peptidaseenterochromaffine

(gelbe) Z.: Serotonin

Nullniveau

BecherzelleLamina propria

Musc. mucosae

Lymphfollikel

Zentrales Chylusgefäß


Anatomie des DickdarmsKolon: 1,5-2 m, ca. 7 cm Durchmesser

Tänien (Bandstreifen) Verstärkungen Längsmuskelschicht (Stratum longitudinale) der Wand des Kolonnicht gleichmäßig, sondern 3 bandförmige Streifen

Haustren: Ausbuchtungen durch Kontraktion der inneren Ringmuskulatur, keine starren Gebilde, entspr. Veränderung durch Peristaltik

Zw. Muskelschichten Plexus nervosus myentericus

Mesokolon elastisch mit hinterer Bauchwand verbunden Blut-, Lymph-, Nervenversorgung des Dickdarms


Anatomie des DickdarmsFunktion: Wasser und Elektrolytresorption (ca. 1 l/Tag)

Schwache Motorik Verweildauer Stunden – Tage, organeigene Spontanrhythmik 6/min: schwach, keinen wesentlichen Weitertransport, auch Antiperistaltik (Rückwärtstransport) ( Speicher)

Massenbewegungen: in längeren Abständen, kräftige Kontraktionen aboraler Transport von Darminhalt

Gastrokolischer Reflex: Förderung der Kolonmotorik bei Nahrungsaufnahme


DarmfloraBesorgen Verdauungsprozesse (Abspaltung kurzkettiger FS aus unverdaulichen Ballaststoffen, Synthese von Vit. K)

Bacteroides (Anaerobier), Bifidobacteria (30%), Eubacteriae (Anaerobier), E. coli(fakultative Anaerobier)

Erwachsener Mensch 1 x 1014 Zellen- 10% menschl. Zellen

Kolon: > 400 SpeziesDichte von 1 x 1011 Organismen / mL


Histologie des DickdarmsTiefe Dickdarmkrypten (0,5mm), keine Zotten

einschicht., hochprismat. Epithel

4 Zelltypen:Saumzellen: Bürstensaum, Wasser- Elektrolytresorption Pinozytose-BläschenBecherzellen: 50%, bilden Gleit- und Schutzschleim

Indifferenzierte Zellen: Grund der Krypten, starke mitotische Vermehrung

Entero-endokrine Zellen: v.a. Serotonin-produzierende entero-chromaffine Zellen


Unterschiede Dünndarm - Dickdarm


ZöliakieDef.: Chron. Erkrankung prox. Dünndarms, bei Erwachsenen Sprue

Verminderung der resorptiven Oberfläche durch Kolonisation

Normalbefund Zöliakie


Klassische Symptome bei Kindern: massive Malassimilation und Mangel an Nährstoffen: Leitsymptome:- Fettstühle- osmotische , breiigeDiarrhoe

- Meteorismus- Flatulenz- Bauchschmerz- Gedeihstörung- Minderwuchs

1 : 2000 Kinder

Symptome: 6. - 18. Monat• Wachstumsretardierung• Fe-Mangelanämie• Hypokalzämie• Osteomalazie, Tetanie• Hypoproteinämie: Ödeme• Diarrhoe, Steatorrhoe• Anorexie, Mißlaunigkeit

Klinik der Zöliakie


• Fe-Mangelanämie• gelegentlich breiige Stühle • Übergewicht und Obstipation• Zahnschmelzdefekte• Nachtblindheit• Psychische Störungen• Infektanfälligkeit • Amenorrhoe• Osteoporose

• Hashimoto Thyreoiditis• Diabetes mellitus• Down Syndrom• Stomatitis aphtosa• asymptomatisch

1 : 200 Adoleszente

Zöliakie: Atypische Symptome0,5% Adoleszenten zöliakische Veränderungen Dünndarm-SH obwohl asymptomatisch od. untypische Symptome:


Ursachen FolgenProteinmangel Ödeme, Infektanfälligkeit, MuskelatrophieVit. A Mangel NachtblindheitVit. B1, B2, B6, B12 Mangel Anämie, Haut-, SH-VeränderungenVit. D Mangel OsteomalazieVit. K Mangel hämorrhagische DiathesenK Mangel SchwächeCa Mangel Tetanie oder KrampfneigungFe Mangel Anämie

Leitsymptome ZöliakieFettstühle, Diarrhoe


Zöliakie TriggerExogener Trigger: Gliadin/Gluten

Basalmembran

normaleMukosa

Nullniveau

Mukosa bei Zöliakie

H2O Elektrolyte

Endogener Trigger: GTT


Mechanismen der Zöliakie- Gluten aus Nahrung

- Autoantigen: Gewebstransglutaminase

- genetische Prädisposition:

Klasse II Antigene: HLA DQ2, HLA DQ8


Glykoprotein, bildet zusammen mit dem Glutelin eine wasserunlösliche Getreideeiweißfraktion, das Gluten (Klebereiweiss).

Diät bei Zöliakie

absolut verboten:Roggen, Gerste, Weizen, Hafer, Grünkern, Bier.

Erlaubte Nahrungsmittel sind:Reis, Hirse, Mais, Buchweizen, Kastanienmehl, Soja, Sesam, Kartoffeln, Leinsamen, Milch, Fleisch, Fisch, Öle, Tee, Eier, Obst , Gemüse.

Therapie:lebenslangerGlutenentzug

Gliadin


TGFaktiviert

tTGTGF

latent

FibroblastenCD4+ Endothelzellen

Gewebs-Transglutaminase:Differenzierung der Epithelzellen


tTGTGF

latent

Reifung der Epithelzellen bleibt aus Vermehrte Abschilferung von Enterozyten

Gewebs-Transglutaminase als AutoantigenZottenatrophie durch IgA anti-tTG Antikörper keine TGFβ-Konversion


Zöliakie- Gluten aus Nahrung

- Autoantigen: tTG

- genetische Prädisposition:

Klasse II Antigene: HLA DQ2, HLA DQ8


tTG

Erhöhte Affinität Gliadin zu MHC II

KonvertierungGliadinpeptid Gliadinpeptid

Glutamin Glutaminsäure

(Arentz-Hansen et al, J. Exp. Med. 191: 603; 2000)

T-Zellen können deaminierte Peptide über HLA-DQ2, -DQ8

oder -DR4 stärker binden AKTIVIERUNG

Gluten durch Proteinverdauung im Darmlumen zu Gliadinpeptiden abgebaut Anreicherung in Submukosa

T-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine Makrophagen aktiviert


Probleme bei ZöliakieT-Zellaktivierung Zytokin-Produktion B Zell Aktivierung

Zytotoxische T Zellen aktiviert

Bei wiederholtem AG Kontakt Typ IV Darmentzündung


Diagnostik Zöliakie• Nahrungsanamnese • Serologie: IgA, IgG, IgM gegen Gluten

• IgA, IgG gegen tTG• Xylosetoleranz-Test

(5g D.Xylose oral, Urin sammeln über 5h)

• Histologie aus der Biopsie• Stuhlfett (normal <25% Trockengewicht);

Stuhlschwimmprobe

• Obsolet: Diät - Reintroduktion

ELISA


Zöliakie - Immunologie1.) Immunreaktion gegen Gluten

- Darm und Serum: anti-Gluten IgA- Mukosa: Ig-produzierende B-Zellen

IEL, CD8+ T-Zellen2.) Autoimmunreaktion

gegen Gewebs-Transglutaminase- anti-Endomysium Antikörper- anti-Retikulum Antikörper


Dermatitis herpetiformis Duhring

Subepidermale Vesikel, Neutrophile, Mikroabszesse Ablagerung IgA, C3

subepidermale Immunkomplexablagerung, 30% der Patienten


Inflammatory Bowel Disease:

Morbus Crohn - Colitis ulcerosa


Morbus CrohnDef.: diskontinuierlich, segmental auftretende Entzündung des gesamten GI-Traktes

Häufigste Lokalisation: term. Ileum, prox. Kolon

- transmural- Fissuren, Fisteln,- Ulcera, Abszesse - Narben, Stenosen- Analbeteiligung

17%

77%

30%


Characteristika M. Crohn

abgeheilt

serpingiöse Ulcera

40-60 Fälle pro 100.000 Einwohner, Frauen häufiger

Typische skip lesions = Entzündung sämtlicher Wandschichten, segmental, diskontinuierlich zwischen gesunden Arealen

Verlauf:flache, aphtenartige, SH-Geschwüre (aphthoide Ulzera) Granulombildung Infiltrate mit Lympstauung, Abszesse, Fissuren und Lumeneinengungen (Gartenschlauchstenosen)

Ätiologie unklarGenetische Faktoren: pos. Assoziation HLA-DR7, -DQ4

neg. Assoziation HLA-DR2, -DR3


Def.: Chron.-rezidivierende Darmentzündung, beginnt stets im Rektum50% kontinuierliches Fortschreiten nach proximal

- spezifische Lokalisation- Ulcera mukosal, submukosal- Pseudopolypen, Haustrenverlust

- erhöhtes Ca-Risiko

92%

Colitis ulcerosa


Colitis ulcerosa - ÄtiologieUnklar, ev. Autoimmunkrankheit

Nachweis von zikulierenden zytotox. AK gegen Kolonepithelienverstärkte Aktivierung von CD4+ TH-Lymphoz. gegen Darmepithelien

Entzündungsprozess auf Mukosa und Submukosa beschränkt

Endoskopie: hyperämische, geschwollene SH mit Ulzera, Kryptenabszesse

Genetische Faktoren: pos. Assoziation: HLA-DR2, -DR9, DRB1; neg. Assoziation: HLA-DR4


Gegenüberstellung IBDsM. Crohn-Läsionen von oral bis anal möglich-77% terminale Ileum-transmurale Entzündung-segmentale Läsionen-Fissuren, Fisteln in benachbarte Organe

-Narben, Stenosen, Analbeteiligung

Colitis ulzerosa-Spezifische Lokalisation im Kolon-92% Rektosigmoid-Ulzera mukosal und submukosal-Haustrenverlust, Pseudopolypen Architekturverlust

-Kryptenabszesse- erhöhtes Karzinomrisiko

Für beide gilt:-Lebensqualität reduziert durch Schmerzen, Fieber, Darmblutungen, Diarrhoen

-Malassimilation von KH, Fetten, Proteinen, gestörte Elektrolyt-resorption, Vit. B12 Mangel, Unterernährung, Kachexie

-25% extraintestinale Infektionen (Gallenwege, Gelenke, Haut, Augen)

-Todesursache: Sepsis (Infektionen), Thromboembolien @ www.allergology.at

M. Crohn Colitis ulcer.Antikörper IgG2 + IgG1+

IgA - IgA -Epithelien aktivieren CD4+ T-ZellenMakrophagen gesteigerte AntigenpräsentationAutoantikörper anti-Erythrozyten anti-Colon Protein

pANCAs+Granulozyten, MZ + +T-Zellen hyperreagil für IL-2

TH1+ normalTH2 + + (akute Phase)

IL-1, IL-6, IL-8 + +TGF- + +TNF- + +

Immunologische Veränderungen


M. Crohn: Granulome

Colitis ulcerosa: Polyp

Kryptenabszess

Histologische Befunde


Makrophage

Aktiv. T-Zelle

EZ

IL-1

Fibroblasten ProliferationLK

Fibrosierung

Chronische Entzündung

FAF

Kapsel

Epitheloidzellen, Riesenzellen

FAF

Granulom


Chronische EntzündungGranuloma mit Riesenzellen


Genet. Prädisposition: PolygenieKaukasischCrohn: HLA-DRB1*0103-DQA1*0501-DQB1*0301

HLA-DRB1*0103-DQA1*0101-DQB1*0501Colitis ulcerosa: HLA-DRB1*1502

IBD+Arthropathie: HLA-B*27, DRB1*0101

JapanCrohn: HLA-DQB1*0402,-DRB1*1502Colitis ulcerosa: DRB1*1502

M. Crohn 25 % ererbte Form ev. Mutationen des NOD (reguliert Entzündungsgeschehen) abnormale Immunantwort auf Bakterien


M. Crohn Colitis ulcerosaMycob.avium paratuberculosis(MAP) 83% ?

(ev. Antibiotikatherapie?)

Masern Impfung Risiko Risiko

Molekulare Mimikry?


Gene Umwelt Intestinale Flora

TRIGGER

ImmunsystemT-,B-Zellen,Makrophagen, neutrophile Granulozyten

Nicht-ImmunsystemEpithelzellen,

Endothelien

INTESTINALE ENTZÜNDUNGAnti-körper

Proteasen ROMs, NO Eicosanoide

Zytokine WachstumsfaktorenAuto-

Antikörper

Mögliche Trigger


Diagnose der IBDGoldstandard:Kombination Bariumkontrastbrei-Radiologie, oberer GI Endoskopie, Kolonoskopie, endoskopische Biopsie

Leukozytenszintigraphie Entzündungslokalisation


Therapie der IBDOperation (Resektion, Kolektomie)Medikamentös: Lokal, parenteral, oral:5-ASA, Corticosteroide, Schub: CyclosporinChronisch aktiver Verlauf: Azathioprin

1. TNF-alpha Inhibitoren : Infliximab, CDP 571, Etanercept, Onercept, CNI- 1493 und Thalidomid.

2. Inhibitoren Lymphozyten trafficking: Natalizumab, LPD-02 and ICAM-1.

3. Inhibitoren der Th1 Polarisation: monoklonale Abs gegen IL-12, IL-6 und Interferon (IFN)-gamma.

4. Immunoregulatorische Zytokine: IL-10 and IL-11. 5. Inhibitoren des Nuclear factor kappa beta (NF-beta.) 6. Wachstumsfaktoren: epidermal growth factor (EGF) und

keratinocyte growth factor (KGF).


Kolorektales Karzinom 30/100.000 Einwohner/Jahrzweithäufigstes Karzinom bei Männern (BronchialCa) und Frauen (MammaCa)

90% über 50. Lebensjahr

Karzinomrisiko:Normalbevölkerung 2 – 5%kolorektale Adenome 5 – 10%Familienanamnese 10%> 15% Colitis ulcerosa 15%kolorektale Adenome 50%familiäre adenomatöse Polypose 100%


Ätiologie KolonCa 1) Genetische Faktoren: familiäre

adenomatöse Polyposis ist obligate Präkanzerose, Familienanamnese

2) Ernährungsfaktoren: fettreiche, fleisch-reiche, ballaststoffarme Kost, Übergewicht

3) Risikoerkrankungen: Kolorektale Ca und Adenome, chron. Entzündliche Darmerkrankungen, MammaCa, OvarCa, UterusCa

4) Andere Risikofaktoren: 40 Jahre, langjähriges Zigarettenrauchen

Protektiv: ballaststoffreiche Ernährung, schnelle Stuhl-passage, Acetylsalicylsäure, Vitamin C


Colon Karzinom - HistologieTubuläre Adenome (75%)

Villöse Adenome (5%)

Tubulovillöse A. (20%)

Low-grade Ca

High-grade Ca: muzinöse und nichtmuzinöse AdenoCa SiegelringzellCa, kleinzelligeund undifferenzierte Ca, frühe lymphogene Metastasierung


ColonCa - Lokalisation60% Rektum > 20% Sigma > 10% Coecum, Colon ascendens > 10% übriges ColonJe tiefer Karzinom im Rektum desto ungünstiger Prognose

lymphogene Metastasierung des RektumCa über 3 Metastasestraßen


ColonCa - SymptomeKeine Frühsymptome!!• Wechsel zwischen Obstipation und Diarrhöe• Perianale Blutabgänge aus linksseitigen Kolon• rechtsseituge Tumore: Schmerzen und Anämie• „falscher Freund“ = unwillkürlicher Abgang Stuhl, Winde• Bleistiftförmiger Stuhl (stenosierendes RectumCa)• positiver Hämokulttest („sehr empfindlich, sehr genau,

sehr unspezifisch“)• Allgemeinsymptome: Leistungsknick, Gewichtsabnahme,

schleichende Anämie• Spätzeichen: Ileus, Schmerzen bei Lumenverlegung,

Infiltration benachbarter Organe@ www.allergology.at

Colon Karzinom - StageingTNM-System:

TIS Carcinoma in situ

T1-4: Tumorinfiltration

N0-3: Lymphknoten-metastasen

M0-1: Fernmetastasen

X: nicht beurteilbar


Colon Karzinom - StageingUICC (Dukes):

0: Carcinoma in situ

I (A): Ia: Mucosa und Submucosa

Ib: Muscularis propria

II (B): alle Wandschichten

III (C): reginale Nl. oder Infiltration in Umgebung

IV (D): Fernmetastasen


Colon Karzinom - Diagnose• Rektale Austastung• Koloskopie• Doppelkontrastuntersu

chung oder SpiralCT• Metastasensuche:

Sonografie, CT Leber, Thoraxröntgen

• CEA: erhöhter Serumspiegel je nach Stadium, Nachsorge nach Radikaloperation


Colon Karzinom - Therapie• En bloc Entfernung des Tumors mit ausreichendem

Sicherheitsabstand, Mitnahme regionäre Lymphknoten• Präoperative Radio-/Chemotherapie• Adjuvante Therapie: post-OP Gabe von 5-Fluorouracil• Palliative Therapie (Umgehungsanastomisen, Kryo-,

Laser-, Elektrotherapie)


Herold: Innere Medizin

Gastrointestinaltrakt (Erika Jensen-Jarolim)

Quellenangabe

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gastrointestinaltrakts 07.05.07: pathophysiologie Ösophagus · längsmuskelschicht (stratum...

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