gene ampd1 - metabolismo muscular alterado - deficiencia de mioadenilato desaminasa

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Prof. Alejandro P. Ostoic Rozzi MA Editor ConsultorEducación Motriz y Salud-Neurociencias-Biología Molecular

Gen AMPD1 y la enfermedad metabólica muscular por deficiencia de AMPDDeficiencia de mioadenilato desaminasa; (Deficiencia de adenosina monofosfato [AMP] desaminasa; Adenosina monofosfato [AMP]

desaminasa, Deficiencia de …; Mioadenilato desaminasa, Deficiencia de …) - Gen AMPD1.

Gen AMPD1 y la enfermedad metabólica muscular por deficiencia de AMPD

La deficiencia de Adenosina Monofosfato [AMP] Desaminasa (AMPD) (Mioadenilato Desaminasa) es la enfermedad metabólica muscular más frecuente, afectando a un 1-2% de la población europea (población caucásica).

La AMPD se clasifica en tres tipos según sus síntomas y origen genético: tipo hereditario, tipo adquirido, y tipo hereditario coincidente.

El primero de ellos, tipo hereditario, tiene ambas copias del gen afectado en cada célula, la mayoría son asintomáticos y sólo algunos presentan debilidad muscular o dolor tras el ejercicio. El tipo hereditario tiene disminución de AMPD debida a una alteración muscular o articular. El tipo hereditario coincidente posee también la mutación en ambas copias del gen afectado, pero además padece una alteración articular o muscular. La forma hereditaria se caracteriza por presentar dolor muscular o debilidad muscular, después de realizar ejercicio o una actividad física prolongada, los individuos suelen cansarse antes, y el cansancio les dura más de lo habitual.

La forma adquirida presenta síntomas clínicos similares, pero más leves, y una disminución de la actividad enzimática de AMPD. En la forma hereditaria coincidente, la deficiencia de AMPD coexiste con otros trastornos, en general, otra miopatía metabólica (glicogénesis V, glicogénesis VII o mutaciones del ADN mitocondrial).

La AMPD es un enzima que participa en el ciclo de los nucleótidos de purinas, catalizando la desaminación de la adenosina monofosfato (AMP) en inosina monofosfato (IMP), liberando una molécula de amonio (NH4

+). En los casos en que los músculos requieren una demanda de energía superior a la habitual, por ejemplo durante la realización de ejercicio físico, se convierten dos moléculas de ADP (adenosín difosfato) en una de ATP (adenosíntrifosfato) y otra de AMP. De esta forma, se dispone de más energía en forma de ATP. Las moléculas de AMP, en los individuos con deficiencia de AMPD, no pueden escindirse en IMP y amoníaco, acumulándose AMP en la sangre. El ciclo de los nucleótidos de purina también produce fumarato, un intermediario del ciclo de Krebs, por lo que la deficiencia de AMPD afecta a un elemento esencial, el fumarato, del metabolismo energético muscular.





La deficiencia de AMPD hereditaria está causada por mutaciones en el gen AMPD1 (adenosina monofosfato desaminasa 1), situado en el brazo corto del cromosoma 1, posición 13.2 (1p13.2).





Este gen codifica el enzima AMP-desaminasa (adenosina monofosfato desaminasa), que se encuentra en el músculo esquelético donde participa en la producción de energía en las células musculares. Las mutaciones de este gen alteran la función del enzima, afectando la capacidad de las células musculares para producir energía, provocando las mialgias y otros problemas musculares. El tipo de herencia es autonómico recesivo, por lo que ambas copias del gen en cada célula deben tener la mutación para que se manifiesten la alteraciones. Cada uno de los progenitores es portador de una copia alterada del gen aunque no presentan manifestaciones. Se han encontrado al menos ocho mutaciones en el genAMPD1. En la mayoría de los casos se encuentra una mutación el exón 2 (Q12X: Gly12Ter, C34T), lo que significa una señal prematura de parada y la generación de un enzima muy corto. Otras mutaciones implicadas han sido las siguientes: en el exón 3 (P48L: Pro48Leu, C143T –polimorfismo con actividad comparada con el gen normal [salvaje]-; Asp15Gly, A44G); en el exón 5 (Gln156His, G468T); exón 7 (K287I: Lys287Ile, A860T); en el exón 8 ( Met310Ile, G930T); en el exón 9 (Arg388Trp, C1162T), en el exón 10 (Arg425His, G1274A), o una deleción del intrón 2 (IVS2-[4-7]delCTTT)

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI se realiza la detección de las mutaciones asociadas a esta patología metabólica muscular mediante amplificación por PCR y posterior secuenciación del exón 2, donde se localiza la mutación más frecuente (Q12X) y, en caso de ser requerido, proceder al estudio de otras mutaciones mediante la amplificación de su exón correspondiente (exones 3, 5, 7, 8, 9, 10, o intrón 2). No obstante, recomendamos comenzar el estudio para detectar la mutación en el exón 2 (la más frecuente), y en caso de no estar presente, realizar la secuenciación completa de los 16 exones del genAMPD1.

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