genetica general 2006-ii1 analisis de ligamiento gisella orjeda

Genetica General 2006-II 1

Analisis de ligamiento

Gisella Orjeda


Desviaciones de la segregacion independiente

Una frecuencia de recombinantes significativamante menor de 50% indica que los genes estan ligados. Una frecuencia de 50% generalmente significa que los genes son independientes y residen en cromosomas separados


Alfred Sturtevant 1911


• A finales de 1911 en conversaciones con Morgan, de pronto me di cuenta que las variaciones en la fuerza del ligamiento, atribuidas ya por Morgan a diferencias en la separación espacial de los genes, ofrecía la posibilidad de determinar secuencias en la dimensión linear de un cromosoma. Fui a casa y pase la mayor parte de la noche produciendo el primer mapa cromosómico”


Mapas de ligamientoprincipio

• A mayor distancia entre genes ligados, mayor probabilidad de ocurrencia de un cross-over y por lo tanto mayor proporcion de recombinantes.


Mapas de ligamiento: principio


Linkage mapsprinciple

• A mayor distancia entre genes ligados, mayor probabilidad de ocurrencia de un cross-over y por lo tanto mayor proporcion de recombinantes.

• Determinando la frecuencia de recombinantes podemos obtener una medida de la distancia entre los genes.


Cruce de tres puntos (1)


Cruce de tres puntos(2)

v+/v+. cv/cv . ct/ct X v/v . cv+/cv+ . ct+/ct+

v+ . cv. ct v . cv+ . ct+

F1 trihybrid v/v+ . cv/cv+ . ct/ct+


P1 v+ . cv. ct v . cv+ . ct+

v/v+ . cv/cv+ . ct/ct+ X v/v . cv/cv . ct/ct


Cruce de tres puntos (4)• v . cv 268/1448= 18.5• v . ct 191/1448= 13.2•cv . ct 93/1448= 6.4

13.2 6.4

v+. ct. cvv . ct+ . cv+

v ct cv



13.2 6.4

18.5

v . ct. cv+

v+ . ct+. cv

v+ . ct. cv v . ct+ . cv+

v ct cv


v+ . cv. ct v . cv+ . ct+

v/v+ . cv/cv+ . ct/ct+ X v/v . cv/cv . ct/ct



13.2 6.4

19.6

v . ct. cv+

v+ . ct+. cv

v+ . ct. cv v . ct+ . cv+

v ct cv

45+40+89+94+3+3+5+5= 284

284/1448= 19.6


Distancia de Haldane

• Funcion aditiva que toma en cuenta la distancia considerando recombinantes multiples.



• Crossovers se inhiben uno al otro en una interaccion que llamamos :

»Interferencia


Como se mide la interferencia?

• Si los crossing over son independientes podemos usar la regla del producto para predecir la frecuencia de dobles recombinantes.

13.2 6.4

0.132 x 0.064= 0.00840.84% of 1448 = 12 recombinantes pero solo observamos 8


Como se mide la interferencia?

• Se calcula un termino llamado el coeficiente de coincidencia (cc) que es:

frecuencia observada o numero de dobles recombinantesI = 1-

frecuencia esperada

8 4 1I = 1- = 33%

12 12 3= =


Coincidencia e interferencia

La razón entre la frecuencia observada de CO doblesY su frecuencia esperada

20,785 individuos examinados 0.0674 cross-overs sc-ec0.0964 cross-overs entre ec-cv Pr CO (sc-ec) (ec-cv)= 0.0674 x 0.0964 = 0.00650

0.00650 x 20,785 = 135 CO observados: 5CC: 5/135= 3.7 %CI= 1- CC 96.3 % de CO esperados no ocurrirán


Funcion de mapeo de Kosambi

• La funcion de mapeo de Haldane asume que no existe interferencia lo cual incrementaria la proporcion de dobles crossovers. La funcion de mapeo de Kosambi esta basada en datos empiricos acerca de la proporcion de dobles crossovers en funcion de la variacion de la distancia fisica.


Usando los LOD scores para estimar el ligamiento

• LOD score: Logarithm of the odds ratio• Calcula dos probabilidades diferentes de

obtener un grupo de resultados. La primera es calculada asumiendo distribución independiente (0 = 0.5) y la segunda asumiendo un grado especifico de ligamiento (1 < 0.5). Luego la razón de las dos probabilidades se calcula y se obtiene el logaritmo de este numero.


LOD score

Z() = log10 L(1) / L(0)

LOD=2= ligamiento es 100 veces mas probableQue la independencia

LOD 3= 1000 veces mas


MB2

mB1

mB1

mB1mB1

mB1

MB2

mB1

mB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

mB1

mB1

R P P P P P P


P (recibir un gameto recombinante): /2P (recibir un gameto parental): (1-)/2

721

)1

(6)1

1(

01

7)2/1(7)2/1()5.00

(

:

7)2/1)(1

(6)1

1()1

(

)1

)(2/1(6)2/1(6)1

1(

:

)2/1

(62/)1

1()5,01

(

L

L

Y

L

mismolo

L


7601 )2/1/()1,0()9,0()(/)1,0( LL

)1,0( 1

833,0)2(log7)1,0(log)9,0(log6 101010

Por ejemplo, si 1 =0,1 , el valor calculado es :

el LOD score Z sera:

La variacion del LOD score en funcion del valor de es:

Recombination freq

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

Z()=lod score

- 0,833 0,825 0,655 0,378 0


Mexico - Genotypic selection

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

12

54

97

39

71

21

14

51

69

19

32

17

24

12

65

28

93

13

33

73

61

38

54

09

43

34

57

48

15

05

52

95

53

57

76

01

62

56

49

67

36

97

72

17

45

76

97

93

81

7

Cumulative distance (cM)

LOD

50 DH lines

100 DH lines

150 DH lines

200 DH lines

300 DH lines

409 DH lines

1H 2H 3H 4H 5H 6H 7H

Cumulative distance (cM)


MB2

mB1

mB1

mB1mB1

mB1

mB2

MB1

mB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

mB1

mB1

R P P P P P P Phase 1

1

P R R R R R R Phase 2

2Phase


Si se desconoce la fase

• Las dos fases son igualmente posibles excepto si hay desequilibrio gametico en la poblacion a la cual la familia pertenece


En la hipotesis de ligamiento genetico, el valor de la funcion de probabilidad (likelihood) para la familia observada

)2/)1()2/(2/1)2/(2/)1()5,0( 16

116

11 L

Phase 1 Phase 2

77

7

)2/1()2/1()5,0(

)2/5,0()5,0(

L

o

L

Si hay independencia, el valor de probabilidad:

MB2

mB1

mB1

mB1 mB1

mB1

mB2

MB1

mB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

MB2

mB1

mB1

mB1R P P P P P P Phase 1

1

P R R R R R R Phase 2

2Phase


Descendencias mas usuales

• Backcross o retrocruzas

• F2

• Recombinant inbred lines


Backcross o retrocruza

G1 D1

D2

G1 D1

G1 D1G2 D1

G1 D1

D2G1

G1 D1

G1 D1 G1 D1

XG2 D2G1 D1

Parental recurrente

G2

F1

Parentales: N-n Recombinantes: nr=n/N


RILs


Heterocigosis

• Decrece en 1/2n donde n= es el numero de generaciones despues de la F1:

• % del genoma fijado:

• F5= 93.75

• F6= 96.88

• F7= 98.44

• F10=99.80

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