gerinnungsstörungen in der schwangerschaft - mneuss.de · heterozygous fvl (12 case-control and 4...

© 2011, Dr. med. Martin Neuß, www.mneuss.de

Vererbte Gerinnungsstörungen in

der Schwangerschaft

© M. Neuss 2005, 2012Quelle: UptoDate-Online 2012

Montag, 4. Juni 12

Quelle: Uptodate: Inherited Thrombophilias in pregnancy, Management of couples with recurrent pregnancy loss, Anticoagulation during pregnancy mit entsprechender Sekundärliteratur.


Übersicht• Genetisch (Auswahl)

• Faktor-V-Leiden (FVL)

• Mutation des Prothrombin-Gens (PGM)

• Protein C-Mangel, Protein S-Magel, AT-Mangel (ATIII)

• Störungen der Fibrinolyse (Plasminogen, u-PA, PAI 1, Fibrinogen, ...)

• Methyl-Tetrahydrofolatreduktase (Homozystein-SW)

• Erworben

• Medikation, Antiphospholipid-AK

Montag, 4. Juni 12

Übersicht über einige der gängigsten Gerinnungsstörungen mit Thromboseneigung. PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor)-Polymorphismen (4G4G 4G5G) sind hier nicht erfasst (eher kardiovaskuläre Risiken)


Generell• Virchow-Trias

• Änderung der Gerinnungsfaktoren (s.u.)

• Blutflussbehinderung

• rein mechanisch

• Veränderungen an der Intima

• besonders intra und post partum

• Alle drei Faktoren werden im Verlauf der SS beeinflusst

Montag, 4. Juni 12

Allgemeine Grundlagen


Gerinnung in der SS

• Hyperkoagulabiler Status

• Unempfindlichkeit gegenüber akt. Protein C

• Verminderung Protein S-Aktivität

• Östrogen, Complement 4b -BP

• Anstieg v. Fibrinogen, F II, F VII, F VIII, F X

• Fibrinolyse-Aktivität vermindert

• TAFI , PAI-1 , PAI-2

• Generelles Risiko

Montag, 4. Juni 12

Multiple physiologische Veränderungen im Verlauf der Schwangerschaft. Alle führen zu einem generell erhöhten Risiko für venöse Thrombosen in der Schwangerschaft.


Zusatzfaktoren

• anamnestisch Z.n. Thrombose

• Operationen, Immobilität

• hoher BMI

• Alter > 35

• Rauchen

• Multiparität

Montag, 4. Juni 12

Dieses generell erhöhte Risiko wird zusätzlich durch weitere Faktoren erhöht. z.B. früher durchgemachte Thrombose, Fettleibigkeit, Rauchen, ...


Einfluss

• additiver bis überadditiver Effekt

• z.B. anamnestisch Z. n. tiefer Beinvenenthrombose (selbst oder Verwandte 1. Grades) und FVL bedeutet 50-fache Risikoerhöhung von 0,2 auf 10%

• insgesamt komplexes Fallgeschehen möglich

• ggf. Zusammenarbeit mit Hämatologen

Montag, 4. Juni 12

Das Ausmaß der Beeinflussung ist unterschiedlich stark ausgeprägt und für den Einzelnen nicht immer sicher einzuschätzen. Evtl. braucht man Hilfe durch Hämatologen (die sich aber nicht immer mit Schwangerschaften auskennen).


Risiko für Thrombose

Schädigung Prävalenz Wahrscheinlichkeit für Thrombose

Fator V Leiden 7,7 0,25

Prothrombin-Gen Mutation 1,3 0,5

FVL und PGM 0,1 4,6

AT-Mangel 1,5 0,4

Prot-C-Mangel 3,3 0,1

Prot-S-Mangel 6,6

MTHFR-Mutation 9,4

Normalbevölkerung 0,03

Montag, 4. Juni 12

Tabelle verschiedener Erkrankungen it den damit assozierten Risikozahken. Im Vergleich ganz unten die Normalbevölkerung.


Risiken II

Schädigungselbst oder Verwandte 1. Gradesselbst oder Verwandte 1. Grades

Schädigungkeine Thrombose Thrombose

AT-Mangel ≤3 11 - 60

Prot.-C-Mangel ≤2 3-19

Prot.-S-Mangel 0-7 0-22

Montag, 4. Juni 12

Die Thrombose bei engen Verwandten oder einem selber beideutet eine massive Risikoerhöhung (rein statistisch).


Klinik• Mütterliche Thrombose/ Thrombembolie

• Geburtshilfliche Komplikationen

• EPCOT-Studie (European Cohort on Thrombophilia)

• Abort (geringerer Einfluss, v.a. AT-Mangel), Totgeburt

• Wachstumsretardierung

• Abort

• Fetale Thrombophilie

• (Nicht Präeklampsie)

Montag, 4. Juni 12

Wie wirkt sich das ganze aus: Mütterlich, kindlich. Verschiedene Aspekte werden noch angesprochen.


Mütterliche Thrombose• Hyperkoagulabilität & Zusatzfaktoren

• Physische, mechanische

• Gerinnungsstörungen

• „Echte Thrombose“

• aber auch Spiralarterien und kleine Gefäße:

• Retardierung, Präeklampsie, Plazentalösung, -infarkt

• Abort, Totgeburt (nicht bei allen Gerinnungsstörungen)

• (paradox) Schutz vor Frühaborten

Montag, 4. Juni 12

Wie und wo entwickelt sich eine mütterliche Thrombose. Nicht nur in den großen Venen, auch kleine können betroffen sein.

Maternal venous thromboembolism — The risk of VTE is augmented during pregnancy because of the aforementioned physiological changes in the coagulation system, as well as predisposing physical changes, such as stasis in large veins of the lower extremities from uterine compression, decreased mobility, and the delivery process (especially cesarean birth). However, the absolute risk remains low at about 0.1 percent.The risk of VTE is magnified in pregnant women who have certain inherited (and acquired) thrombophilias [9-13], and is even higher in those with multiple thrombophilic defects in addition to pregnancy [14]. Data suggest that at least 50 percent of women with VTE during pregnancy have an acquired or inherited thrombophilia [15]. All thrombophilias, however, do not have the same degree of risk for thrombotic sequelae during pregnancy. The occurrence of thrombotic events is also affected by the presence of additional risk factors, such as recent surgery, age over 35 years, high parity, high body mass index, smoking, and immobilization [16]. The most important determinant of risk is a history of VTE in the patient or an affected first-degree relative [17]. In the case of FVL, a prior history of VTE may increase the likelihood of a VTE in pregnancy by 50-fold, from 0.2 percent to 10 percent [17]. (See "Management of inherited thrombophilia".)


Spontanabort, Totgeburten

• Daten nicht konsistent,

• European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT) vs. Metaanalyse

• Divergenz bez. Relevanz verschiedener Störungen(FVL, PGM, Prot S, Prot C, AT-Mangel)

• Gemeinsam:

• Abortrate erhöht, aber Spätaborte mehr als Frühaborte

• physiol. O2-Mangel zu Beginn der SS

• Risiko bei mehreren Störungen weiter erhöht

Montag, 4. Juni 12

Wie sieht es mit dem Kind aus. Seltsamerweise bei Thrombophilie wohl eher weniger Frühaborte (physiol. O2-Mangel, O2 evtl. schädlich) aber eher vermehrt Spätaborte (nach der 28. SSW).Akkumuliertes Risiko bei multiplen Erkrankungen.

This link to late, but not early, pregnancy loss was confirmed in a cohort study of 491 patients with thrombophilias and late pregnancy loss [31]. Patients were tested for the presence of activated protein C resistance, FVL and PGM, hyperhomocysteinemia, deficiencies of AT, protein C and S and both anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulants. The presence of one or more maternal thrombophilias was protective of recurrent losses at <10 weeks (OR 0.55, 95% CI 0.33-0.92 for one and OR 0.48, 95% CI 0.29-0.78 for multiple thrombophilias, respectively). In contrast, the presence of one or more maternal thrombophilias was associated with an increased risk of losses >10 weeks (OR 1.76, 95% CI 1.05-2.94 for one and OR 1.66, 95% CI 1.03-2.68 for multiple thrombophilias, respectively). In addition, women who experienced only euploid first trimester losses were not more likely to have an identified thrombophilia than women who experienced only aneuploid losses (OR 1.03, 95% CI 0.38-2.75). Maternal thrombophilia(s) was associated with an increased risk of fetal loss after 14 weeks (OR 3.41, 95% CI 1.9-6.1 for one and OR 3.86, 95% CI 2.26-6.59 for multiple thrombophilias, respectively).This paradoxical observation that maternal thrombophilias are protective of early loss is not unexpected. Early pregnancy is normally associated with a low oxygen environment (oxygen pressures of 17+/- 6.9 mm Hg and 60.7 +/- 8.5 mm Hg at 8 to 10 and 13 weeks of gestation, respectively), trophoblast plugging of the intervillous space, and low Doppler flow of the uteroplacental circulation [33,34]. Oxygen may actually be harmful during the embryonic period [35]. Thus, the adverse effect of maternal thrombophilias on uteroplacental blood flow and oxygen delivery would be expected to be harmful to the late, but not early, first trimester pregnancy.On the other hand, most [18-23], but not all [28,32], large prospective studies have found no association between fetal loss and inherited thrombophilia.


Retardierung

• Hypothese: Thrombosierung führt zu Minderperfusion und Retardierung

• Über einige kleine Studien bestätigt

• In groß angelegter Studie: kein eindeutiger Zusammenhang erkennbar

• evtl. bei Untergruppen (AT-Mangel, Protein-S-Mangel, multiplen Mutationen)

Montag, 4. Juni 12

Eine fetale Retardierung ist nicht eindeutig mit Thrombophilien verknüpft. Es gibt hier keinen wirklich belegten Zusammenhang.Fetal growth restriction — There does not appear to be a consistent link between thrombophilia and fetal growth restriction [18-23,36,37].A meta-analysis that evaluated the relationship between fetal growth restriction and homozygous or heterozygous FVL (12 case-control and 4 cohort studies), homozygous or heterozygous PGM (11 case-control studies), and MTHFR C677T homozygosity (10 case-control and 2 cohort studies) found no to weak evidence of an association between any of these thrombophilias and growth restriction [36]. Strengths of this analysis were that only studies that met strict criteria were included and analyzed by a random effects model to account for heterogeneity, and publication bias was taken into account. The association reported in case-control studies appeared to be due to publication bias.Meta-analysis has suggested a link between protein S deficiency and fetal growth restriction (OR 10.2; 95% CI 1.1–91.0), but not with protein C deficiency [37]. However, the number of patients available was very small, resulting in wide confidence intervals.


Präeklampsie

• Die meisten Studien zeigen keine eindeutige Verbindung zw. vererbten Thrombophilien und Präeklampsie

• Aber in Einzelstudien Verbindung mit

• Hyperhomozysteinämie (stärker als bei alleiniger MTHFR-Mutation)

• Protein-S- oder Protein-C-Mangel

Montag, 4. Juni 12

Auch die Präeklampsie ist nicht eindeutig mit Thrombophilien verknüpft. Das bedeutet Patientinnen mit Thrombophilien haben kein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie:

Preeclampsia — The weight of current evidence suggests that hereditary thrombophilia is not associated with an increased risk of preeclampsia [18-23] .

Meta-analyses of the link between FVL and preeclampsia have generally found a small increased risk of preeclampsia among carriers [25,26,38-40]. However, this could be related to publication and selection bias of the included studies. Prospective studies do not show an association [18] .A number of studies have failed to demonstrate an association between the PGM and preeclampsia [19,23,29,39,41-43].In contrast, meta-analysis has also suggested a link between protein S and C deficiency and preeclampsia/eclampsia (OR 12.7; 95% CI 4–39.7 and OR 21.5; 95% CI 1.1–414.4, respectively) [37]. Again, the inclusion of multiple small heterogeneous studies undermines confidence in this association.


Plazentalösung

• Dosis-abhängiges Risiko für die Lösung:

• je mehr Thrombophilien desto höheres Risiko

• höchstes Risiko bei AT-Mangel

• PGM ebenfalls assoziiert

• Hyperhomozysteinämie höheres Risiko als homozygote MTHFR-Mutation

Montag, 4. Juni 12

Auch hier lockere Assoziation mit einer Erhöhung des Risikos für eine Lösung, wenn multiple RF zusammenkommen. Studienlage ist bez. einzelner Erkrankungen widersprüchlich, eine feste Assoziation besteht nicht.


Fetale Thrombophilie

• Risiko für Feten erhöht

• wenn mehr als 10% der Plazenta infarziert Risiko um Faktor 10 erhöht

• Homozygote Kinder haben Risiko für Retardierung

Montag, 4. Juni 12

Hat das Kind die Thrombophilie geerbt, dann gibt es allerdings ein deutlich erhöhtes Risiko für einen Spätabort, v.a. wenn Plazentaauffälligkeiten bestehen.Fetal thrombophilia — Fetal carriage of thrombophilic mutations may also have adverse clinical consequences, such as pregnancy loss, growth restriction, preterm birth, perinatal stroke, and cerebral palsy, but these reports included only a few affected patients [46-51].


Testen• Screening nicht sinnvoll

• niedrige Prävalenz, keine Prophylaxe möglich

• welche Erkrankungen testen?

• Selektieren für Test wenn

• Familienanamnese positiv (selbst oder Verw 1. Grades vor 50. LJ)

• Totgeburt mit Retardierung und Plazentainfarkten

• Wiederholter Abort ohne eindeutige Ursache

Montag, 4. Juni 12

Alle Schwangere screenen ist bei der geringen Prävalenz nicht sinnvoll. Auf welche der vielen Polymorphismen soll man testen.Deshalb selektieren nach Anamnese und dann breiter testen.


Testung• cave: Veränderung der Gerinnungsparameter in der

SS (z.B. Prot-S und -C-Mangel)

• Testverfahren muss für Schwangerschaft geeignet sein

• auch dann noch falsch positive Ergebnisse möglich

• ggf. direkter Gen-Nachweis (FVL, PGM, MTHFR)

• Testen möglichst

• außerhalb einer Schwangerschaft

• ohne Heparin (AT-Mangel) oder Marcumar (Prot S/C)

Montag, 4. Juni 12

Daran denken, dass Testverfahren vom Zeitpunkt her geeignet sein müssen.


Verfahren• AT-Mangel: AT-Heparin Kofaktor

• APC-Resistenz, FVL:

• zuerst APC-Resistenz, dann ggf. PCR für FVL

• Prot S/C: Nachweis am besten außerhalb der SS

• PGM: PCR

• Homozystein: nüchtern, erniedrigte Norm in SS

• Antiphospholipid-AK zusätzlich testen

Montag, 4. Juni 12


Indikationen zur Therapie

• Thrombose in der Schwangerschaft

• Z.n. Thrombose, keine Thrombophilie

• Hoch-Risiko-Thrombophilie

• Niedrig-Risiko-Thrombophilie

• Z.n. Thrombose

• anamnestisch keine Thrombose

Montag, 4. Juni 12


Wann beginnen

• Wenn indiziert, (s. u.) dann Beginn der Therapie möglichst bereits im ersten Trimenon, da Risiko bereits hier erhöht.

• Oft Therapie erst im Wochenbett indiziert, da hier das höchste Zusatzrisiko besteht.

Montag, 4. Juni 12

Anticoagulation — Anticoagulation should be initiated in the first trimester since the risk of VTE is increased early in pregnancy. Postpartum risk of VTE is as high or higher than antepartum risk, so postpartum treatment dosing regimens should be as or more aggressive than antepartum regimens [72]. (See "Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy: Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis" and "Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy: Prevention".)Stage of pregnancy


Thrombose in der SS

• egal, ob mit Thrombophilie verbunden

• Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit zugelassenem Medikament

• z.B. Clexane® Gewichts-adaptiert

• (Marcumar, Heparin, ...)

• Dauer mind. 20 Wochen, besser für den Rest der Schwangerschaft und 6 Wochen post-partum, ggf. länger

Montag, 4. Juni 12

Eine Thrombose in der SS wird immer antikoagulatorisch in therapeutischer Dosis am besten über die Dauer der Schwangerschaft und des Wochenbettes hin behandelt.Weitere Therapie dann nach Ursache, klinischem Verlauf, ...


Anamn. Thrombose

• Schwangere mit früherer Thrombose ohne Thrombophilie

• Präpartale Antikoagulation nicht erforderlich

• Prophylaktische Heparinisierung postpartal (Risiko am höchsten)

Montag, 4. Juni 12

Hier muss bei "gesunder" Patientin (andere Ursache der Thrombose, z.B. Immobilisierung, lange Reise, OP, ...) in der SS nicht direkt therapiert werden. Im Wochenbett ja.


Hochrisiko-Thrombophilie

• AT-Mangel, FVL (homozygot), PGM (homozygot), FVL & PGM (auch heterozygot)

• Heparinisierung:

• Prophylaktische Heparinisierung

• Therapeutische Heparinisierung wenn anamnestisch selber oder bei Verwandten 1. Grades Thrombose

Montag, 4. Juni 12

Wenn HR-Thrombophilie vorhanden, dann Therapie über die gesamte SS und das Wochenbett. Prophylaktische Dosis bei ansonsten unauff. Anamnese. Höhere Dosis, bei Z.n. Thrombose in enger VErwandschaft oder selber.


Sonstige Thrombophilien

• „Niedrig-Risiko“

• FVL (heterozygot), PGM (heterozygot), Prot-S-, Prot-C-Mangel, Hyperhomozysteinämie (nicht Folat-empfindlich)

• Therapie abhängig von Anamnese

• Thrombose ja/nein

Montag, 4. Juni 12

Bei niedrigerem Risiko Indikation zur Therapie nach Zusatzfaktoren. Hier gibt ees auch Grauzonen und individuelle Patientenentscheidungen,


Z. n. Thrombose

• Selbst oder bei Verwandten 1. Grades

• Hohes Risiko für Schwangerschafts-bedingte Thrombose

• Prophylaktische Heparinisierung

• während der Schwangerschaft

• bis 4 - 6 Wochen post partum

Montag, 4. Juni 12

Z.n. Thrombose bedeutet immer ein erhebliches Zusatzrisiko und ist Indikation zur Therapie in prophylaktischer Dosis in der Schwangerschaft und im Wochenbett.


Keine Thrombose

• Selbst oder Verwandte 1. Grades

• Risiko für Schwangerschafts-bedingte Thrombose kleiner 1%

• keine prophylaktische Heparinisierung erforderlich

• außer nach Sectio

• ggf. auch bei zusätzlichen Risikofaktoren

Montag, 4. Juni 12

Hier beginnt die Grauzone und die Zone der individuellen Entscheidungen je nach Vorhandensein von Zusatzrisikofaktoren und deren Ausprägung (wie übergewichtig, wie stark rauchend, körperliche Aktivitäten, ...)


Spezialitäten

• Habituelle Frühaborte (<10 SSW)

• Anamnestisch Totgeburt

• Hyperhomozysteinämie

• mechanische Herzklappen

• wird weiter unten besprochen

Montag, 4. Juni 12

Thrombophilien und bestimmte Erkrankungszustände, was wirkt sich wie aus. Gibt es Einflüsse oder Therapiekonsequenzen.


Habituelle Frühaborte

• derzeit keine Evidenz für Zusammenhang mit Thrombophilie

• Behandlung ist nicht evidenz-basiert und kann nicht empfohlen werden(wird aber anscheinend nach dem Motto "wird schon nicht schaden" immer wieder durchgeführt)

• Behandlung ggf. zur Reduktion des Thromboserisikos

Montag, 4. Juni 12

Nach Studie s.u. bei insg. ca. 400 Patientinnen keinerlei Verbesserung des Outcomes Spontanverlauf, ASS, ASS und Heparin bei habituellen Aborten ohne erkennbare Ursache. Somit ist die Gabe von Medikamenten hier ethisch fraglich vertretbar.Thrombophilien positiv mit erhöhtem Risiko für "Spätaborte" assoziiert, evtl. sogar eher protektiv für Frühschwangerschaften.

TI Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage.AU Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyák K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis DN, Büller HR, van der Veen F, Middeldorp SSO N Engl J Med. 2010;362(17):1586.


Anamnestisch Totgeburt

• Frauen mit Niedrig-Risiko-Thrombophilie und Z.n. Totgeburt, keine Thrombose

• LMW-Heparine verringern Totgeburt-Rate und erhöhen das Geburtsgewicht

• Prophylaktische Gabe von LMW-Heparinen in der Schwangerschaft

• postpartal nur bei Sectio oder Risikofaktoren

Montag, 4. Juni 12

Haben Frauen eine Thrombophilie und eine Totgeburt in der Anamnese hilft die Therapie.


Hyperhomozysteinämie• primär Gefäß-schädigend

• verschiedene Ursachen

• Vitaminmangel (B12, B6, Folsäure)

• Enzymdefekte (MTHFR, Cystathionin-ß-Synthetase, ...)

• Homozystein

• Methylierung (B12, Folsre.) -> Methionin

• Sulfatierung (B6) -> Cystein

Montag, 4. Juni 12

Der wesentliche Faktor bei einer MTHFR-Mutation ist das toxisch wirkende Homozystein, das in erhöhter Konzentration Gefäße schädigt.


Montag, 4. Juni 12

Stoffwechsel Methionin, Cystein über Homozystein als Zwischenprodukt. Die MTHFR regeneriert eines der Substrate für die Umwandlung von Homocystein zu Methionin. Fehlt das Substrat (5-Methyl-tetrahydrofolat), kann HZ nicht mehr zu Methionin verstoffwechselt werden und seine Konzentration steigt.


Hyperhomozysteinämie

• häufigste genetische Ursache ist thermolabile MTHFR

• Genhäufigkeit 5-14%, in Studie 11,5% der Patienten homozygot (?), bei Hyperhomozysteinämie 36-48%

• klinisch relevant ist die trotz Therapie weiter bestehende Hyperhomozysteinämie

Montag, 4. Juni 12

Das was das Risko für die Thrombose macht ist nicht die MTHFR-Mutation. Wenn der HHZ-Spiegel unter Vitamingabe normal ist, besteht kein Thromboserisiko, eine Heparinisierung oder ASS-Gabe ist nicht indiziert.


Hyperhomozysteinämie• Vitaminsubstitution indiziert

• Kombipräparate

• Folsäure 1mg/d, Vit B12 0,4mg/d, Vit B6 10mg/d

• Gabe von Vitaminen eventuell über ganze SS

• zusätzlich Heparingabe wenn

• Z.n. Thrombose

• Z.n. Totgeburt

• kein Ansprechen auf Folsäure-Gabe

Montag, 4. Juni 12

Therapie der HHZ ist zunächst die Vitamingabe. Heparine sind nur bei Zusatzrisikofaktoren oder wennn HZ dauerhaft hoch bleibt indiziert.


Antikoagulantien

• LMW-Heparine

• Mittel der Wahl, teuer

• Unfraktioniertes Heparin

• günstig, große Datenbasis, Knochenabbau

• Marcumar

• embryopathisch, post partum einsetzbar

Montag, 4. Juni 12

Aktuell sind LMWH die Mittel der Wahl. Die Preise sind gefallen, sie haben wenig NW und sind problemlos einzustellen.


Marcumar• außerhalb der SS Mittel der Wahl

• Plazentagängig

• Embryopathie, Spätaborte

• Risiko 2-3-fach erhöht, 10% Spätaborte

• Knochen, Knorpel, ZNS-Veränderungen

• bis 12. SSW (?), Spätaborte während ges. SS-Dauer

• Unreife der fetalen Gerinnung bei vag. Entbindung -> Risiko fetaler Blutung

Montag, 4. Juni 12

Auch im Wobe werden in der Regel LMWH verwendet. Marcumar kann später verwendet werden. Gestillte Kinder sollten dann zusätzlich Vitamin K erhalten.


Marcumar• kann unter Berücksichtigung der Risiken

gegeben werden

• z.B. nach 12. SSW bis zu 34.-36. SSW

• bei Frühgeburtlichkeit

• ggf. früher Umstellen auf Heparine

• ggf. Vitamin K

• ggf. Gabe von FFP (hilft Feten nicht sicher)

• „Mittel der letzten Wahl“ (im Normalfall)

Montag, 4. Juni 12


Unfrakt. Heparin• Günstig

• Relativ sicher (große Datenbasis):

• nicht plazenta-gängig, keine Teratogenität

• Knochenabbau, HIT

• Standarddosen reichen nicht

• Erhöhung von Plasmavolumen, Heparin-bindenden Serumproteinen, renaler Clearance, Gerinnungsfaktoren, Abbau in Plazenta

• Monitoring: aPTT, Heparin-Konzentration

• Beendigung ca. 4h vor Sectio

Montag, 4. Juni 12

Heparin wird nur noch selten verwendet, da es schwieriger zu handhaben ist.


Low molecular weight Hep.

• Weniger günstig

• Sicher (mäßige Datenbasis)

• höhere Bioverfügbarkeit (s.c.-Gabe)

• längere antikoagulative Wirkung

• hohe Korrelation mit Körpergewicht (gewichts-adaptierte Dosis)

• HIT, Knochenabbau kaum zu fürchten

• sichere ambulante Gabe

• Cave: Spinal-, Epiduralanästhesie

Montag, 4. Juni 12


LMW-Hep.• wenige Studien zum Vergleich der

verschiedenen LMWH

• Clexane® (Enoxaparin), Clivarin® (Reviparin), [Fraxiparin® (Nadroparin)]

• Monitoring bei therapeutischer Dosierung und zus. Risiken

• anti-Xa-Spiegel 4h nach Injektion

• D-Dimere nach Labor validiert, keine einheitlichen Daten (m. E. fragliche Qualität)

Montag, 4. Juni 12

Es hat sich eingebürgert die "Wirkung" der Heparine nach dem D-Dimer-Spiegel zu beurteilen. Das ist laborchemisch die deutlich schlechtere Wahl. Weder bilden die D-Dimere wirklich die Wirkung der LMWH ab, noch gibt es vernünftig validierte Studien, die belegen, das das überhaupt zulässig ist.Ein solches Monitoring ist schon deshalb nur eingeschränkt sinnvoll, weil die D-Dimer-Konzentration generell von vielen anderen Faktoren abhängig ist, die sich so nicht wirklich überblicken lassen. Es gibt auch keinen direkten Zusammenhang von D-Dimer-Konzentration und Thromboserisiko. Also was soll das Ganze?Ich kann davon nur abraten, vor allem, da es einen klar definierten, zugelassenen Test für die Wirkung der LMWH gibt.


Antepartal

• Mittel der Wahl: LMWH (Clexane® mit bester Datenlage)

• Dosierung Gewichts-adaptiert

• Monitoring der Thrombozytenzahlen

• vor Gabe, 1., 4., alle 3-4 Tage

• Fachinformationen beachten

Montag, 4. Juni 12

Das Risiko einer HIT (heparin-induzierten Thrombopenie) besteht im Prinzip bei allen Heparinen. Die Thrombozytenzahlen müssen überwacht werden.


Unter der Geburt• Heparin bei Wehenbeginn absetzen

• LMWH evtl. ab 36. SSW oder früher (bei erwarteter Frühgeburt) auf Heparin umsetzen

• Geringeres Risiko für epidurale Hämatome bei Spinal- oder PD-Anästhesie

• ca. 18-24h Dauer bis Risiko normalisiert

• aufwändigeres Monitoring, Dosisfindung

• m. E. individuelle Entscheidung

Montag, 4. Juni 12

Die Umstellung von LMWH auf Heparine ist eine Möglichkeit, evtl. besser PDAs und Spinalanästhesien unter Geburt durchführen zu können. In der Praxis macht sich hier kaum jemand die Mühe. Soweit ich das sehe kann man in der Regel PDAs etc. so gut planen auch dauern Geburten oft so lange, dass man die Grenzen einhalten kann.


Postpartal• Möglichkeit für Marcumar® gegeben

• Heparin ab

• 12h nach Sectio

• 4h nach vaginaler Entbindung

• zusammen mit Marcumar bis INR 2 erreicht

• Antikoagulation fortführen für mindestens 6 Wochen

• nach Thromboembolie länger (mind. 6 Monate)

Montag, 4. Juni 12

Am einfachsten ist es die LMWH-Gabe über das Wobe fortzuführen. Günstig ist das nicht unbedingt. Im Prinzip kann auf Marcumar umgestellt werden. Gestillte Kinder sollten zusätzlich Vitamin-K-erhalten, da Marcumar-Metabolite in die Milch übergehen.


Mechanische Herzklappen

• Problem der suffizienten Antikoagulation und der evtl. NW in der SS

• Marcumar s.o.

• Heparin und LMWH ohne vollständigen Schutz vor Thrombose (Herzklappe)

• Widersprüchliche Meinungen von Fachgesellschaften aus Europa und Amerika, sowie FDA

Montag, 4. Juni 12

Patientinnen mit mechanischen Herzklappen stellen einen Sonderfall in der Behandlung dar. Für sie ist wahrscheinlich Marcumar das Mittel der ersten Wahl.


Empfehlungen bei HKl• Bei Klappernerkrankung

• Beratung VOR Schwangerschaft

• evtl. Operation

• Marcumar

• niedrigste Probleme für Mutter

• 2-3-faches Risiko für Fehlbildungen, 10% Spätabort

• Für Hochrisiko-Patientinnen, besonders, wenn erforderliche Dosis < 5mg/d

• INR 2,5-3,5

• Umstellen nach 36. SSW oder vor Frühgeburt

• Ggf. Vitamin K und/ oder FFP

Montag, 4. Juni 12

Mechanische Herzklappen sind ein Problem. LMWH erhöhen hier sogar evtl. das Thromboserisiko an den Klappen. Hier ist Marcumar das Mittel der Wahl. Weiteres im Text.


Empfehlung II bei HKl

• Heparine mit höherem Risiko für Mutter

• LMWH

• eventuell Alternative, kontrovers beurteilt

• Clexane®, 1mg/kg

• anti-Xa-Aktivität zwischen 0,5 und 1,2 U/ml

• Heparin

• Strenge Einstellung, aPTT 2-3-fache der Norm

Montag, 4. Juni 12

Das ganze Thema ist noch nicht abschließend beurteilbar, deshalb werden hier auch die LMWH noch als Alternative aufgeführt. V.a. wenn evtl. Wirkungen des Marcumar in der Frühschwangerschaft Bedenken machen.


Empfehlung III bei HKl• ggf. Sandwich aus Heparin/ LMWH, Marcumar und

Heparin/ LMWH

• Zus. Gabe von ASS (low dose) möglich

• Entbindung planen, vaginal bevorzugt

• 36h vor Weheninduktion Wechsel zu i.v.-Heparin

• Sectio aus geburtshilfl. Indikation möglich

• ohne Blutung i.v.-Gabe 4-6h pp beenden, Marcumar-Einstellung am Tag der Entbindung möglich

• Postpartal Marcumar

Montag, 4. Juni 12

Eventuell ist eine Sandwichtherapie, die vermeidet Marcumar zu besonders sensiblen Zeitpunkten zu geben eine Alternative.


Dosierung

• Therapeutisch

• Heparin

• LMWH

• Marcumar®

• Prophylaktisch

• Heparin

• LMWH

Montag, 4. Juni 12

Angaben zur Dosis un dem Monitoring einzelner Therapieformen.


Therapeutisch, Heparin

• Gabe alle 12h

• manchmal 3 Gaben alle 8h notwendig

• aPTT 6h nach Gabe um 1,5 bis 2 des Ausgangswerts erhöht

• Calcium-Gabe und körperliche Aktivität

• Kontrolle der Thrombozyten

• Fachinformationen beachten

Montag, 4. Juni 12

Theraeutische Gabe von Heparin wird anhand der aPTT kontrolliert. Dies ist im Verlauf durchaus aufwändig. Meistens wird auf LMWH, die mittlerweile auch zugelssen sind, ausgewischen, da hier die Therapiekontrolle deutlich einfacher ist und weniger Risiken bestehen.


Therapeutisch, LMWH• Alle 12h, s.c., Gewichts-adaptiert

• Clexane® 1mg/kg (s. a. Fachinformation)

• Keine eindeutigen Richtlinien für Monitoring

• ab 12. SSW intermittierend anti-Xa-Aktivität prüfen wg. Plasmavolumenzunahme

• Zielwerte 0,6-1,0 U/ml 4h nach Gabe

• Thrombozytenkontrolle

• m. E. Monitoring mit D-Dimeren fachlich falsch

• Generell Fachinformation beachten

Montag, 4. Juni 12

Die Dosis der therapeutischen Heparinisierung mit LMWH wird in regelmäßigen Abständen anhand der anti-Xa-Aktivität bestimmt. Zum Monitoring anhand von D-Dimeren ist meine Meinung bekannt.


Prophylaktisch, Heparin• Alle 12h Heparin s.c. titriert nach Heparin-

Spiegel (0,1-0,2 U/ml nach Protamin-Titrationstest)

• Dosis-basierte Alternative

• 1. Trimester 2*5000-7500 iE s.c.

• 2. Trimester 2*7500-10000 iE s.c.

• 3. Trimester 2*10000 iE s.c.

• aPTT-Kontrolle, ggf. Dosisanpassung

• Fachinformation beachten

Montag, 4. Juni 12

Die Dosis des Heparins muss dynamisch an das Schwangerschaftsalter angepasst werden. Im Verlauf werden höhere Dosen benötigt.


Prophylaktisch, LMWH• Dosis nach Fachinformation

• Beispiel Clexane® (Enoxaparin)

• nicht notwendig Gewichts-adaptiert

• 30mg s.c. 2*tgl.

• 40mg s.c. 1*tgl.

• Thrombozytenkontrolle, Fachinformation beachten

• anti-Xa-Aktivität nicht erforderlich.

Montag, 4. Juni 12

Es hat sich eingebürgert die "Wirkung" der Heparine nach dem D-Dimer-Spiegel zu beurteilen. Das ist laborchemisch die deutlich schlechtere Wahl. Weder bilden die D-Dimere wirklich die Wirkung der LMWH ab, noch gibt es vernünftig validierte Studien, die belegen das das überhaupt zulässig ist.Ein Monitoring ist schon deshalb Schwachsinn, weil die D-Dimer-Konzentration generell von vielen anderen Faktoren abhängig ist, die sich so nicht wirklich überblicken lassen. Es gibt auch keinen direkten Zusammenhang von D-Dimer-Konzentration und Thromboserisiko. Also was soll das Ganze?Ich kann davon nur abraten, vor allem, da es einen klar definierten, zugelassenen Test für die wirkung der LMWH gibt.


Überwachung, generell

• bei therapeutischer Dosierung:

• Heparin: intermittierend aPTT

• LMWH: anti-Xa-Aktivität

• Thrombozyten

• in Amerika : 3*alle 7 Tage, danach monatlich

• hier: vor Gabe, 1. Tag, dann alle 3-4 Tage (??)

• Aufklärung Medikation, Symptome Thrombose, Komplikationen

Montag, 4. Juni 12


Überwachung, Thrombophilie

• Regelm. Überwachung Präeklampsie-Symptomatik

• Gewicht, Urin, Blutdruck, ggf. Gestoselabor

• Fetale Überwachung

• korrekte Bestimmung des Gestationsalters

• ggf. mit kurzfristiger Kontrolle in Früh-SS

• Doppler (ggf. biophys. Profil) bei Retardierung

• Geburt, wenn Verschlechterung

Montag, 4. Juni 12

Patientin mit Thrombophilie werden intensiver überwacht. Die Assoziation mit Präeklampsie etc. ist mäßig ausgeprägt, trotzdem wird empfohlen nach entsprechenden Symptomen zu schauen. Auch bei Zeichen einer Versorgungsstörung (Retardierung, Plazentaauffälligkeiten, ...) wird schneller und intensiver überwacht (Spätaborte).

© Dr. med. Martin NeußFA f. Gynäkologie und Geburtshilfe

Oberarzt am Johanniter-Krankenhaus-GeesthachtURL: http://www.mneuss.de

Montag, 4. Juni 12

gerinnungsstörungen in der schwangerschaft - mneuss.de · heterozygous fvl (12 case-control and 4...

Documents