Anne GODIER

Service d’Anesthésie-Réanimation, Fondation Rothschild, Paris

INSERM UMRS 1140, faculté de pharmacie, Université Paris Descartes

Marrakech AMARM – mai 2018

Gestion péri-opératoire des anticoagulants oraux directs

Conflits d’intérêt

§ LFB

§ Octapharma

§ CSL-Behring

§ Bayer

§ BMS-Pfizer

§ Boehringer-Ingelheim

§ Sanofi

§ AstraZeneca

Gestion des AOD pour la chirurgie et les actes invasifs programmés :propositions réactualisées du Groupe d’Intérêt en HémostasePériopératoire (GIHP) -Septembre 2015

gihp.org

Albaladejo P, Bonhomme F, Blais N, Collet JP, Faraoni D, Fontana P, Godier A, Llau J, LongroisD, Marret E, Mismetti P, Rosencher N, Roullet S, Samama CM, Schved JF, Sié P, Steib A,Susen S; French Working Group on Perioperative Hemostasis (GIHP). Management of directoral anticoagulants in patients undergoing elective surgeries and invasive procedures: Updatedguidelines from the French Working Group on Perioperative Hemostasis (GIHP) - September2015.Anaesth Crit Care Pain Med. 2017;36:73-76.

Facteur II

Fibrinogène Fibrine

Facteur VIIIa

Factor X Facteur IX

Facteur IXa

Facteur XaComplexe

Prothrombinase

Facteur Va

Facteur IIa

Facteur tissulaireFacteur VIIa

Rivaroxaban

Apixaban

Dabigatran

Anticoagulants oraux directs

Thromboprophylaxie En chirurgie orthopédique majeure

Thromboprophylaxie chez les patients alités pour une affection médicale aiguë

Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients ayant une FA

Traitement et prévention 2aire des ETEV

Syndrome coronaire aigu en association à la bithérapie AAP

Rivaroxaban

Apixaban

Dabigatran

Anticoagulants oraux directs

Chirurgie

programmée

Gestion péri-opératoire des AOD

*

10% / an

Gestion péri-opératoire spécifique

Faible

Elevé

Risque

hémorragique

Patient anticoagulé

Anticoagulants Oraux DirectsPrévention des AVC dans la FA

Traitement et prévention des ETEV

dabigatran

apixaban

rivaroxaban

Arrêt des AOD

Approche

pharmacocinétique

t1/2

f�rénale

Durée d’arrêt?

Sans dosage bio

Ensemble de la pop

Risque thromboembolique

Risque Hémorragique

Breuer G. Curr Opin Anesthesiol 2014, 27:409 – 419Buckley LF. Clin Cardiol 2017; 40:46–52

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanTmax (h) 1.25-3 2-4 1-3 1-2

Half-life (h) 12-14 9-13 10-14 9-11

Approche pharmacocinétique

Durée d’arrêt ?5 demi-vies à 3,125% de la concentration

4 x 125 x 12h à 60 hh à 48h

Dernière prise à J-3

-60h

Breuer G. Curr Opin Anesthesiol 2014, 27:409 – 419Buckley LF. Clin Cardiol 2017; 40:46–52

SmPC

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanTmax (h) 1.25-3 2-4 1-3 1-2Half-life (h) 12-14 9-13 10-14 9-11Bioavailability 6-7% 80% 66% 45%Plasma protein binding 35% >90% 87% 40-60%Elimination with dialysis yes Very little Very little littleP-gp-transporter interaction ++ + + +CYP3A4 interaction - + + +Renal elimination 80% 65% renal

(33%active)27% 35%

CrCl >80 ml/min 14–17 5-9 8-15 8.6CrCl 50–79ml/min 16.6 8,7 14.6 9.4CrCl 30–49ml/min 18.7 9 17.6 16.9CrCl <30 ml/min 27.5 9.5 17.3 -

+ 1-2 jours d’arrêt Dernière prise J-4/5

Approche pharmacocinétique

Demi-vie selon la fonction rénale (h)

AODet chirurgie à haut risque hémorragique

Une dernière prise à J-3 avant le geste est proposée

pour des clairances supérieures à 30 ml/min

Compte tenu de l'élimination principalement rénale du dabigatran, une durée d'arrêt différente est proposée en fonction de la clairance de la créatinine

calculée selon la formule de Cockcroft et Gault :

dernière prise à J-4 si Clcr ≥ 50 ml/min et dernière prise à J-5 si Clcr comprise entre 30 et 50 ml/min

Ceci suppose que l'on dispose d'une créatininémie récente lors de la consultation d'anesthésie.

Dabigatran

Rivaroxaban et apixaban

CORIDAConcentration en AOD et durée d’arrêt

AOD

Dosage de l’AOD

n=422[AOD] ≤ 30 à 527 ng/mL

Godier A. Eur Heart J. 2017

Durée d’arrêt à concentration < 30 ng/mL avec une spécificité > 90%

IC95%: 0,81-0,90 p<0.0001

54 h :Spécificité : 91% VPP 96%

Dernière prise à J-3

CORIDAConcentration en AOD et durée d’arrêt

AOD

Dosage de l’AOD

n=422[AOD] ≤ 30 à 527 ng/mL

Godier A. Eur Heart J. 2017

Facteurs prédictifs d’une concentration en dabigatran≤ 30 ng/mL *Durée d’interruption du dabigatran OR 3,066; IC95% 1,688–5,568; P =0,0002 Clairance de la créatinine < 50 mL/min OR 0,212; IC95% 0,052–0,855; P =0,0292

*Ou d’une concentration≤ 50 ng/mL

DabigatranDernière prise J-5 si clairance de la créatinine < 50 mL/min

BRIDGEDouketis JD. NEJM 2015; 823-33

Relais pré-opératoire Relais post-opératoire

1884 patients sous AVK pour FA

+ chirurgie programméeà risque hémorragique

Relais Pas de diminution des complications thromboemboliques

Augmentation des hémorragies majeures

AVK: arrêt J-5 Reprise 24hPas de relais Pas de relais

Dalteparine J-3 à J-1 Reprise 5-10j

chir

chirurgie

Douketis JD. Thromb Haemost 2015

4 133 patients ayant arrêté des

anticoagulants pour un acte invasif programmé

Relais par héparines

15% des patients traités par dabigatran

28% des patients traités par AVK

Comparaison des complications selon relais/ pas de relais

Relais AVK DabigatranHémorragie majeure oui 6,8% 6,5%

non 1,6% 1,8%AVC-Embolie systémique oui 0,5% 0,5%

non 0,2% 0,3%Ev thromboembolique oui 1,8% 1,2%

non 0,3% 0,6%

p<0,001 p<0,001

p=0,463

p=0,158

p=0,321

p=0,007

2014

§ Poursuite 22% § Arrêt sans relais 49% § Arrêt avec relais par héparine

à dose prophylactique 7% à dose curative 23%

NS

NS

595 patients traités par AOD et bénéficiant de 863 procédures invasivesAOD : 76% de rivaroxaban

Comparaison des complications selon relais / pas de relais

Place des relais péri-opératoires

Il n'y a pas lieu de réaliser un relais par héparine (HNF ou HBPM) en préopératoire

afin de ne pas augmenter le risque hémorragique

sauf cas exceptionnels à très haut risque thrombotique dont la prise en charge relève d’une équipe multidisciplinaire référente

Chirurgie programmée à très haut risque hémorragique

Ponctions / anesthésies neuraxialesNeurochirurgie intracrânienne

Concentration en AOD nulle au moment du geste

%

heures

29%

64%

86%

100%

0

Dosage de l’AOD

Proportion de concentrations mesurées < au seuil de sécurité en fonction du délai d’arrêt des AOD

n=65

AOD

Chirurgie programmée à très haut risque hémorragique

Ponctions / anesthésies neuraxialesNeurochirurgie intracrânienne

Un schéma adapté peut être proposé par une équipe multidisciplinaire référenteUn délai d’arrêt préopératoire plus long des AOD peut être proposé

Dernière prise à J-5 pour les –xabans et le dabigatran en l’absence d’insuffisance rénale

Cette stratégie doit s’appliquer sans relais par une héparine

L'ensemble du groupe déconseille la réalisation de techniques d'anesthésies rachidiennes ou de blocs profonds

chez les patients pour lesquelles une concentration non nulle de l’AOD est possible

Chirurgie programmée à faible risque hémorragique

Pas d’AOD la veille au soirni le matin du geste

Reprise des AODaux posologies habituelles

à l’heure habituelle>6h après le geste

J-5

J-3

J-2

J-1

J0

J1

J2

J-4

Objectif :Eviter des

concentrations plasmatiques

élevées d'AOD pendant le geste

1- Quelles que soient les doses et les modalités d’administration (matin, soir, matin et soir)2- Pour les gestes à très haut risque hémorragique (anesthésie neuraxiale, neurochirurgie…), une dernière

prise à J-5 est proposée3- Les patients à très haut risque thromboembolique (événement thromboembolique <1mois) peuvent faire

l’objet d’une prise en charge individualisée après concertation multidisciplinaire4-Héparines ou AOD selon les situations (pas de chevauchement lors des changements de molécules)

Risque hémorragique faible Risque hémorragique élevé 2

Avant

le geste

Pas de prise la veille au soir ni le matin de l’acte invasif 1

Rivaroxaban

ApixabanDernière prise à J-3

Dabigatran

Cockcroft

≥ 50 ml/mn

Dernière prise à J-4

Cockcroft

< 50 ml/mn

Dernière prise à J-5

Pas de relais3

Pas de dosage

Après

le geste

Reprise à l’heure habituelle et au moins 6 h après la fin de

l’acte invasif

Anticoagulant à dose « prophylactique » 4

au moins 6 heures après l’acte invasif, si une thromboprophylaxie veineuse est indiquée

Anticoagulant à dose « curative » 4dès que l’hémostase le permet

(à titre indicatif: entre 24 et 72 heures)

AOD et gestes invasifs programmés

gihp.org