GIOTI Gruppo d’Interesse Oncologia TicinoOnco-geriatria, possibilità e limiti

La terapia medicamentosa nel paziente anziano

Vilma RattiIOSI OBV

24 novembre 2016

Piramide dell’età della popolazione

Prontuario statistico della Svizzera, 2014

Prontuario statistico della Svizzera, 2014

Tumori e invecchiamento

Finkel T. et al . 20007. The common biology of cancer and ageing, Nature

JAMA. 2001;285(7):885-892

Ipertensione

Cardiopatia ischemicasevera

Artrite

Cardiopatia ischemica moderata

Precedente neoplasiaStroke/TIADiabeteBPCO

Comorbidità

Ogni individuo presenta un processo di invecchiamento differente, determinato dal suo patrimonio genetico e dall’ambiente

eterogeneità della popolazione anziana

Paziente giovane in oncologia

Paziente anziano

malattiaPresentazione

clinicatrattamento outcomes

malattia

Presentazione clinica

trattamento

outcomes

comorbidità

polifarmacoterapia

Stato cognitivo

Stato emotivo

Condizioni socio-economiche

Care giver

Stato nutrizionale

Primum non nocere

ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE

Feci

Eliminazioneurinaria

sudore

respiro

orale

endovenosa

sottocutanea

intramuscolare

inalatoria

METABOLISMO

FARMACOCINETICA

transdermico

ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE

Feci

Eliminazioneurinaria

sudore

respiro

orale

endovenosa

sottocutanea

intramuscolare

inalatoria

METABOLISMO

Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età

Conseguenze cliniche

Assorbimento Cambiamenti nella motilità gastrica e nel tempo di transito intestinale Cambiamenti nella vascolarizzazione intestinale

Riduzione della massa muscolare e sottocutanea

Nessuna descritta

Diminuzione del riassorbimento dei farmaci im e sc

Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età Conseguenze cliniche

Distribuzione Riduzione della massa corporeaRiduzione della acqua corporea totale

Aumento della massa grassa

Riduzione dell’albumina sierica

Riduzione del volume di distribuzione di medicamenti idrosolubili

Aumento del volume di distribuzioneper medicamenti liposolubili con aumentata emivita

Aumento frazione libera nel plasma di farmaciacidi altamente legati alle proteine

Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età Conseguenze cliniche

Metabolismo Ridotta massa epatica Ridotto flusso epaticoRidotta attività enzimatica del citocromo p450

Ridotto metabolismo del farmacoAumento della variabilità della biodisponibilità del farmaco

Eliminazione Riduzione flusso ematico renaleRiduzione filtrazione glomerulare

Eliminazione renale dei farmaci ridotta in percentuali diverse

Modificazioni farmacodinamiche nell’anziano

SISTEMA COLINERGICO• Numero neuroni colinergici• Sintesi e rilascio di acetilcolina• Densità recettori muscarinici

Effetti anticolinergici centrali e periferici

SISTEMA ADRENERGICO• Produzione di AMPc• Densità dei recettori• Responsività dei recettori

Minor responsività dei barorecettori

SISTEMA DOPAMINERGICO• Densità dei recettori

Effetti extrapiramidali

Farmacodinamica nell’anziano

Farmaci e anziani

• Eventi avversi dovuti a terapie prescritte sono i più frequenti danni iatrogeni nell’anziano

• Possibili fattori predittivi– > 4 medicamenti– Nuovi medicamenti prescritti– > 4 problemi di salute concomitanti– Numero di medicamenti:

• > 2 medi 6% di possibili interazioni medicamentose• 5 medi 50% di possibili interazioni medicamentose• > 8 medi 100% di possibili interazioni medicamentose

Brahma d, et al. Adverse drug reactions in the elderly. J Pharmacol Pharmacother 2013; 4(2): 91-94.

Eventi avversi legati ai farmaci

• 70-80% degli eventi avversi dovuti a interazioni tra farmaci / uso di farmaci è correlato alla dose dei farmaci prescritti

• 30-50% sarebbero prevenibili

Primum non nocereIppocrate

10 modi per nuocere al paziente anziano coi medicamenti

1. Prescrivere un medicamento attivo con un’indicazione erronea

! attenzione all’indicazione

2. Prescrivere un medicamento attivo con un indicazione adeguata ma con dei benefici attesi inferiori ai rischi intrapresi

! attenzione al livello di evidenza

3. Prescrivere un medicamento attivo con un indicazione adeguata ma a dosi non adatte

“start low, go slow”

10 modi per nuocere al paziente anziano coi medicamenti

4. Prolungare più del necessario la duratadi un trattamento adeguato e attivo

verificare la durata

5. Sommergere i pazienti con una massa di medicamenti e accumulare il rischio di errore

saper non voler trattare tutto

6. Non prescrivere un trattamento indicato solamente per paura

non sempre bisogna trattare

7. Ignorare gli altri medicamenti assunti! Interazioni

8. Ignorare la farmacocinetica dei pazienti anziani

! Aumentata tossicità

9. Non verificare il grado di comprensione del paziente nel porre indicazione a un trattamento

! Rischio di assunzione erronea

10. Non verificare la reale assunzione dei medicamenti

! Considerare la compliance

10 modi per nuocere al paziente anziano coi medicamenti

Fattori sociali da considerarenelle nuove prescrizioni a paziente anziano

• Chi bisogna informare in merito ad una nuova prescrizione medica oltre al paziente– Familiari

– Infermieri

– Altri medici che hanno in cura il paziente

• Chi si procura / compra il medicamento

• Chi lo somministra

• Chi sorveglia la sua assunzione (se necessario)

• Chi controlla i medicamenti rimasti e la necessità di rinnovo della prescrizione

Self medication

• Anche le persone anziane assumono farmaci / vitamine / preparati naturali senza una prescrizione medica

• Differenze culturali

• Persuasione dell’efficacia del preparato, spesso più elevata rispetto ai farmaci prescritti dal medico

RISCHI DELL’AUTOMEDICAZIONE

- Autodiagnosi non corretta- Ritardo di un’adeguata presa

a carico medica- Assunzione non corretta

(scelta del trattamento, dosaggio)

- Reazioni avverse severe (rare ma possibili)

- Rischio di dipendenza a di abuso

Ruiz ME. Curr DurgSaf 2010;5(4):315-323

• 127 / 375 (=34%) fa uso di erbe/preparati dietetici

• 101 prodotti diversi

• La maggiorparte senza interazioni

22 possibili interazioni

6 probabili interazioni

1 possibile evento avverso grave

CAVE: anche se rari, possibili effetti avversi gravi

Medicamenti potenzialmente inappropriatiper pazienti anziani

Germania: PRISCUS LISTEUSA: Criteri di Beer

Prescrizione a cascata

Rochon, P.A et al. BMJ 1997

Prescrizione a cascata

Diuretico tiazidico

Iperuricemia / episodi gottosi

Trattamento per la gottaallopurinolo

Eruzioni cutanee

La polifarmacoterapia è un problema altamente prevalente nelle persone anzianeDefinizione variabile: Uso inappropriato di farmaci,

oppure uso di un numeroeccessivo di farmaci

Spesso la polifarmacoterapia non è considerata come fattore predittivo di outcomes negativi in pazienti con tumori

1. Aumento dei costi della salute– Maggior probabilità di assunzione di medicamenti potenzialmente inadeguati,– Aumento delle visite mediche, – Aumento delle ospedalizzazioni (aumento di costi da ca 7 al 30%)

2. Aumento degli eventi avversi– 10% delle visite urgenti è legato ad eventi avversi– In paz ambulanti: ca 30% presentano EA– In pz ospedalizzati: ca 40%– Chi prende > 5 medicamenti ha 88% di probabilità di presentare un EA

3. Interazioni medicamentose- chi prende > 5 medicamenti, possibilità di interazioni medicamentose è del 80%- il rischio è maggiore, quanto più vi è un maggior numero di medicamenti

4. Non-aderenza medicamentosa- nei pazienti anziani la non – aderenza alle prescrizioni è stimata intorno al 40-100% dei pz

5. Conseguenze sullo stato funzionale- descritto un declino nelle IADL

- aumento dell’istituzionalizzazione

6. Alterazioni della funzione cognitiva– Maggiori disturbi cognitivi maggiore è il numero di farmaci assunti– Fattore di rischio per lo sviluppo di un delirio

7. Cadute– Le cadute son associate ad una maggior morbidità e mortalità– Uso di > 4 medicamenti, rischio aumentato di caduta

8. Incontinenza urinaria- esacerbata dall’assunzione di più medicamenti

9. Rischio di malnutrizione- chi prende più di 10 medicamenti rischia di esser malnutrito o a rischio di malnutrizione, e associato con un introito ridotto di fibre, di vitamine liposolubili e vitamina B, di minerali, mentre presenza un aumento di colesterolo, carboidrati e sodio.

10. Aumento della mortalità

Step 4

Considera di «de-prescrivere»

Step 3

Step 2

Ci sono medicamenti inadeguati?

Che cosa sta assumento il paziente?

Ci sono interazioni medicamentose?

Step 4

Considera di «de-prescrivere»

Step 3

Step 2

Ci sono medicamenti inadeguati?

Che cosa sta assumento il paziente?

Ci sono interazioni medicamentose?

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Farmaci, pazienti anziani e oncologia

CHEMIOTERAPIA

CHEMIOTERAPIA

CHEMIOTERAPIA

TARGET THERAPYIMMUNOTERAPIA

Pazienti anziani nei trials clinici

• Pazienti anziani generalmente non rappresentati nei trials clinici

• O quando inclusi, si tratta di paz fit, non rappresentativi dei loro coetanei

• Importanza di valutare condizioni tipiche dell’anziano, qualità di vita, …

NEJM 1999

Chemo man

B = bleomicina, busulfantossicità polmonare

C = cisplatino, carboplatinonefrotossicità, ototossicità

D = doxorubinacardiotossicità

N = nitrosurea (lomustina, carmustina)neurotossicità

MF = metotrexate, 5-fluorouracilemielotossicità

P = ciclofosfamidecistite emorragica

V = alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastin)neuropatia periferica

Tossicità da farmaci antitumorali nel paziente anziano

Tossicità

Ematologia Aumentata tossicità midollare secondaria a ridotta cellularità midollareDiminuita risposta ai fattori di crescita

Gastroenterica Aumentato rischio di mucositi

Cardiovascolare Aumentato rischio (3x) di sviluppo di cardiopatie (antracicline)

Sistema nervoso centrale Rischio in generale: fisiologico impoverimento di cellule neuronali Rischio in particolare: pregresse lesioni aterosclerotiche/degenerative

Sistema nervoso periferico Tossicità degli alcaloidi (vincristina) e del cisplatinoCave: patologie concomitanti

Respiratoria Rischio di polmonite interstiziale con fibrosi polmonare da methotrexate e bleomicina

RISCHIO DI TOSSICITÀBasso rischio: 0-5 puntiRischio medio: 6-9 puntiRischio alto: 10-19 punti

JCO 2011

Confronto con Karnofski Performance status nel predire tossicità

Confronto con Karnofski Performance status nel predire tossicità

Fattori di rischio

Aaldriks2011Crit Rev oncolhematol

Aparicio2013JCO

Extermann2012Cancer

Freyer2005Ann Oncol

Hurria2011JCO

Kanesvaran2011JCO

Soubeyran2012JCO

ADLIADL X X X X X X

UditoX

Stato nutrizionale X X X X

Statocognitivo X X X X X

Stato psicologico X X X X X

Attività sociali X

The Oncologist 2012;17:1439-1449Analisi di 51 pubblicazioni

37 studi

• Riscontro di fragilità

• Stato nutrizionale non adeguato

• Presenza di comorbidità (CIRS)

• Fragilità

• Disturbi cognitivi e IADL intaccate

mortalità di tutte le cause

tossicità alla chemioterapia

Probabilità inferiore di completare un trattamento chemioterapicoMaggiore probabilità di complicazioni perioperatorie

Non si riesce a definire un trattamento oncologico specifico sulla base della CGA

Ann Oncol 2014

CGA influenza le decisioni di trattamento in 20-50% dei pzin 2/3 dei quali con impostazione di un trattamento meno intensivo del previsto

JCO 2014

• Inibitori della tirosinchinasi– Imatinib (Glivec®): GIST, CML– Gefitinb (Iressa®): ca polmonare, mutazione EGFR– Erlotinib (Tarceva®): ca polmonare, mutazione EGFR– Crizotinib (Xalkori®): ca polmonare, riarrangiamento ALK– Sunitinib (Sutent®): ca renale metastatico– Sorafenib (Nexavar®): ca renale metastatico, epatoca avanzato….

• Anticorpi monoclonali– Trastuzumab (Herceptin®): ca mammario HER2 positivo– Pertuzumab (Perjeta®): ca mammario HER 2 positivo…..

• Inibitori della tirosinkinasi– Ad assunzione orale

– Tossicità gastroenterica, mucositi

– Tossicità cutanea

– Più raramente tossicità midollare

• Anticorpi monoclonali– Trastuzumab /pertuzumab

tossicità cardiaca

• Antiangiogenici– Bevacizumab

Ipertensione arteriosa

Eventi tromboembolici…..

JCO 2014

Immuno-oncologia

L’immunoterapia è la pratica di sfruttare le difese naturali del corpo – il sistema immunitario – contro tutti i tipi di malattie.Quando il sistema immunitario rileva batteri, virus, un agente patogeno o altre malattie come il cancro.Le cellule che il sistema immunitario produce per scovare e distruggere i microorganismi/cellule che causan la malattia son chiamate cellule T.L’immuno-oncologia è l’area dell’immunoterapia specifica contro il cancro.Le immunoterapie interagiscono con il sistema immunitario per stimolare la produzione e l’attivazione di cellule T, che a loro volta identificano e distruggono le cellule tumorali per prevenire la diffusione del tumore

Immuno-oncologia

Ipilimumab = Yervoy®Pembrolizumab = Keytruda®Nivolumab = Opdivo®

Summary of PD-1/PD-L1 Blockade Immune-mediatedtoxicities(less common than with anti-CTLA-4 but can be fatal)

Occasionalmente (5-20%)• Stanchezza, mal di testa,

artralgie, febbre, brividi• Rash• Diarrea/colite• Epatite, alterazioni entimi epatici• Disfunzione tiroidea

Raramente (< 5%)• Polmoniti• Anemia

Check Mate-067: melanoma metastatico

Eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamentogruppo Nivolumab: 7.7%, gruppo ipi: 14.8%, gruppo nivo+ ipi: 36%, diarrea (1.9%, 8.3%, 7.7%), coliti (0.6%, 8.3%, 7.7%). 1 morte nel gruppo nivolumab (neutropenia), 1 nel gruppo ipilimumab (arresto cardiaco)

Negli studi i checkpoint inhibitors hanno mostrato un’efficacia maggiore e un profilo di tossicità favore in confronto agli agenti citotossici standard.

La tossicità sembra simile in pz giovani e anziani, ma per quelli con > 75 anni non è così chiaro (low accrual negli studi).

Dubbi teoretici anche in merito all’efficacia vista l’immunosenescenza.

Pazienti da monitorare attentamente

Pazienti anziani meno in grado di far fronte a tossicità gravi

5 pilastri per il management della tossicità dei checkpoint inhibitors

FIDUCIA NEL MEDICO RACCOMANDAZIONE DEL MEDICO

Concetto di cura appropriata

Il concetto di salute varia con la prognosi,l’aspettativa di vita, la qualità di vita, il profilo ela storia del malato.

Col progredire della malattia, il principaleobiettivo delle cure è quello di migliorare laqualità di vita

Fase Obiettivo Tossicità dei trattamenti accettata

Curativa Sopravvivenza Anche elevata

Palliativa Qualità di vita Bassa

Terminale Qualità di vita nessuna

Albert Anker, L’esame scolastico

Individualizzare il trattamentocon un approccio oncogeriatrico integrato

Tremblay D, et al. Integrated oncogeriatric approach: a systematicreview of the literature using concept analysis, BJM 2012

Individualizzare il trattamentocon un approccio oncogeriatrico integrato

Coinvolgere i farmacisti e il servizio di farmacovigilanza

farmacovigilanza.eoc@eoc.ch