gol-3-reseptor-tirosin-kinase(1).doc

7/21/2019 gol-3-reseptor-tirosin-kinase(1).doc

1/29

RESEPTOR TIROSIN KINASE

Reseptor tirosin kinase (RTK) adalah reseptor yang memiliki aktivitas

kinase pada protein tirosin, yaitu mengkatalisis transfer fosfat dari ATP ke gugus

hidroksil (OH) tirosin pada protein target.

am!ar" Protein Tirosin yang terfosforilasi

Reseptor ini merupakan reseptor mem!ran yang terdapat dalam #umlah

$ukup !anyak (ter!anyak kedua setelah reseptor tergandeng protein ). RTK

merupakan protein transmem!ran yang memiliki tempat ikatan ligan pada sisi luar

mem!ran plasma dan hanya memiliki satu segmen transmem!ran, atau dikatakan

!er!entuk monomer. am!aran skematik struktur RTK dapat digam!arkan

se!agai !erikut"


2/29

Reseptor tirosin kinase (RTK) merupakan keluarga reseptor yang memiliki

struktur yang mirip satu sama lain. Keluarga reseptor ini memiliki satu tyrosin

kinase domain, yaitu yang akan memfosforilasi protein pada residu tirosin, satu

hormone binding domain, yaitu tempat ikatan dengan ligan atau hormon, dan satu

segmen kar!oksil terminal dengan tirosin ganda untuk autofosforilasi.$ontoh

reseptor yang tergolong reseptor tirosin kinase antara lain adalah reseptor%reseptor

faktor pertum!uhan seperti"

&'R (epithelial growth factor receptor)

&'R (vaskular endothelial growth factor receptor)

Reseptor sitokin, dan

Reseptor insulin

Aktivasi reseptor tirosin kinase memerlukan minimal dua reseptor yang akan

terdimerisasi #ika suatu ligan (hormon) terikat pada tempat ikatannya. Ketika dua

reseptor terdimerisasi (reseptor insulin teraktivasi), maka tirosin kinase domain

akan saling memfosforilasi u#ung pada residu tirosin, sehingga dise!ut

autofosforilasi karena ter#adi pada reseptor yang se#enis. *elan#utnya tirosin yangterfosforilasi akan !ertindak se!agai tempat ikatan !erafinitas tinggi !ai suatu

adaptor protein yaitu protein yang memiliki *H+ domain (*H+ *r$ homology

regions +). Adaptor protein ini !erikatan dengan suatu guanyl nu$leotide%releas

protein (-RP). ika -RP teraktivasi, dia menye!a!kan protein !ernama Ras

(suatu protein yang termasuk TPase monomerik, dan merupakan protein yang

penting dalam transduksi signal melalui reseptor tirosin kinase) untuk melepaskan

/P dan menukarnya dengan TP.Transduksi sinyalnya dapat dilihat se!agai

!erikut"


3/29

Ras !erperan mengantarkan signal dari reseptor ke dalam nukleus untuk

menstimulasi proliferasi dan diferensiasi sel. Ras yang teraktivasi akan

mengaktifkan Raf, suatu kinase seluler, yang selan#utnya akan mei$u serangkaian

peristi0a fosforilasi protein yang !erurutan yaitu" 1&K, &RK, dan faktor

transkripsi. Rangkaian forforilasi ini dise!ut kinase $as$ade.

*ignal transduksi pada reseptor tirosin kinase ada dua #alur yaitu"

2. alur Ras3Raf31AP kinase, yaitu #alur yang !erperan dalam pem!elahan

sel, pertum!uhan dan prliferasi sel. ontohnya adalah reseptor growth

factor seperti" reseptor &', reseptor &', reseptor insulin, dll.

+. alur ak3*tat, yang diaktivasi oleh !er!agai cytokines dan mengontrol

sintesis dan pelepasan !er!agai mediator inflamasi. ontohnya adalah

pada reseptor sitokin.

RESEPTOR FAKTOR PERTUMBUHAN (GROWTH FACTOR)

Reseptor gro0th fa$tor merupakan reseptor yang tergolong reseptortyrosine kinase yang memiliki peran yang sangat penting !agi pertum!uhan sel.

/engan adanya ikatan antara suatu gro0th fa$tor dengan reseptornya, maka akan

ter#adi serangkaian peristi0a molekuler yang !eru#ung pada transkripsi gen,

seperti ditun#ukkan pada gam!ar di!a0ah


4/29

*etelah transkripsi gen ter#adi, sintesis protein tertentu yang di!utuhkan

pun akan diatur untuk memenuhi ke!utuhan pertum!uhan dan proliferasi sel.

4anyak o!at dikem!angkan dengan gro0th fa$tor reseptor target aksi, o!at kanker

adalah salah satunya. Pada !anyak #enis kanker seperti kanker paru, kanker

payudara, kanker prostate, kanker otak dan kanker usu, reseptor gro0th fa$tor

terekspresi hingga 255 kali le!ih !anyak di!an!ing sel normal. Over%ekspresi ini

akan menginisiasi pertum!uhan yang tidak terkontrol dari sel%sel kanker maupun

tanda%tanda seperti pengham!atan apoptosis, migrasi sel, metastase, dan resistensi

terhadap terapi standar. 4e!erapa o!at yang !eraksi pada reseptor gro0tnh fa$tor

adalah erlotini! dan gefitini! , suatu inhi!itor reseptor &'. *elain itu,

!evasi6uma! (avastin) #uga merupakan o!at anti!ody mono$lonal terhadap &'

(vas$ular endhothelial gro0th fa$tor), suatu fa$tor pro%angiogenesis. Angiogenesis

adalah proses pem!entukan pem!uluh darah !aru disekitar tumor untukm

menyuplai ke!utuhan nutrisi sel. Pengham!atan angiogenesis merupakan salah

satu pendekatan terspi kanker dengan $ara menghentikan suplai darah ketempat

ter#adinya kanker.

*elain untuk mengham!at reseptor tirosin kinase, pengem!angan o!at

kanker sekarang #uga ditu#ukan pada target%target pdada #alur transduksi signal

sel, sehingga mungkin untuk menghentikan proses signaling, yang nantinya akan

menghentikan proliferasi sel.senya0a%senya0a yang telah dikem!angkan antara

lain antagonis Ras, inhi!itor Raf, inhi!itor 1&K, dll. 4e!erapa target aksi yang

sedang dikem!angkan adalah seperti gam!ar !erikut"


5/29

RESEPTOR SITOKIN ( CYTOKINES RESEPTOR)

*itokin adalah senya0a%senya0a endogen yang dilepaskan sel untuk saling

!erkomunikasi ($ross%talk). ontoh sitokin adalah interleukin ( 78%29 78%+, dst),

tumor nekrosis alfa (T-'%:), interferon gamma ( 7'-%;), dll. *itokin !erperan

dalam !r!agai peristi0a !iologis terutama pada inflamasi. *ama dengan reseptor

&' tadi, #ika sitokin !erikatan dengan resetornya maka akan ter#adi erangkaian

peristi0a yang !eru#ung pada transkripsi gen, lalu akan menginduksi sintesis

protein tertentu misalnya produksi anti!ody 7g' oleh limfosit.


6/29

*eperti telah dise!utkan !ah0a sitokin !anyakmterli!at pada proses

inflamasi, maka !anyak o!at yang telah dikem!angkan dengan sitokin se!gai

target aksi o!atnya. ontohnya antagonis, telah diken!angkan o!at dengan target aksi T-'%: yaitu

infliksima!, dimana T-'%: ini meupakan salah astu faktoe patoligis dari penyakti

rohn>s ini

RESEPTOR INSULIN

Tergolong kedalam reseptor tirosin kinase, namun tidak sama dengan RTK

lainnya yang !er!entuk monomer, re$eptor ini !er!entuk dimmer. Terdiri dari +

su!unit : dan + su!unit ? yang dihu!ungkan dengan ikatan disulfida. Pada proses

signalingnya, #ika ligan terikat pada su!unit : maka su!unit ? akan mengalami

autofosforilasi, yang selan#utnya memi$u aktivitas katalitiknya. Reseptor yang


7/29

teraktivasi akan memfosforilasi se#umlah reseptor intrasel lainnya sampai

akhirnya menim!ulkan respon !iolois. Protein yang men#adi efektor !agi reseptor

insulin adalah insulin reseptor su!strat 2 atau 7R*%2.

ika 7R*%2 terfosforilasi maka ia akan memi$u serangkaian peristi0a

molekuler seperti telihat pada gam!ar !erikut ini"

Akan ter!entuk suatu transporter glukosa yang dise!ut lut%@ menepi dan

!erdifusi dengan dengan plasma mem!rane yang memungkinkan glukosa untuk

ditranspor ke dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi reseptornya, lut%@ tetap

!erada didalam sitoplasma dan tidak !erfungsi untuk mentranspor glukosa. ika

kadar insulin menurunatau reseptor insulin tidak lagi teraktivasi, lut%@ akan

kem!ali ke sitoplasma.


8/29

MEKANISME PENYAKIT

4anyak !entuk molekuler dari gro0th hormon (H). Ke!anyakan H

terikat ke protein (ro0th Hormon 4inding Protein, H4P) yang !erasak dari

H reseptor. H disekresi ke darah oleh sel somatotrope di kelen#ar pituitary

anterior dalam. umlah yang le!ih !esar di!anding hormon pituitary yang lain.

8evel sekresi tertinggi ter#adi selama pu!ertas. 'aktor transkripsi P7T%2

menstimulasi perkem!angan se somatotrop dan produksi H oleh sel terse!ut.

Kegagalan pertum!uhan sel somatotrop dan #uga kerusakan kelen#ar pitutary

menye!a!kan defisiensi H.

REGULASI

Rilis peptida oleh inti neurose$retory dari hipotalamus ke vena portal di

sekitar kelen#at pituitary adalah kontrol utama sekresi H oleh somatotrop.

HRH dari ar$uate nu$leus dan ghrelin mendorong sekresi H

*omatostatin dari periventri$ular nu$leus mengham!at sekresi H

*ekresi H #uga dipengaruhi oleh feed!a$k negatif dari sirkulasi konsentrasi H

dan 7'%2 0alaupun keseim!angan dari stimulasi dan pengham!atan peptida

menentukan rilis H. Keseim!angan ini dipengaruhi oleh !er!agai stimulator dan

inhi!itor fisiologis dari sekresi H.

*timulator sekresi H antara lain tidur, latihan, hipoglikemi, diet protein

dan estradiol.

7nhi!itor sekresi H antara lain diet kar!ohidrat dan glukokortikoid.

/an lagi, untuk mengontrol proses endogen, !e!erapa komponen asing

(eno!iotik) diketahui mempengaruhi sekresi H. Kenyataan !ah0a '%7' ais

(pusat) adalah target utama pada gangguan kimia endokrin.


9/29

POLA SEKRESI

Ke!anyakan sekresi H ter#adi seperti dengan !e!erapa pun$ak rilis H

setiap hari. Konsentrasi H di plasma selam pun$ak !erkisar antar =%B5 ng3ml

atau le!ih. Tiap pun$ak !erlangsung antara 25%B5 menit, se!elum kem!ali ke level

!asal (dasar). /iprediksi pun$ak sekresi H kira%kira 2 #am setelah tidur.

*e!aliknya da variasi harian dan variasi tiap individu. /iantara pun$ak, level !asal

H adalah rendah, !iasanya C B ng3ml !aik siang dan malam.

umlah dan pola sekresi H !eru!ah selama hidup. 8evel !asal paling

tinggi adalah selama a0al%a0al masa kanak%kanak. Amplitudo dan frekuensi dari

pun$ak paling !esar selama pu!ertas. Anak sehat dan pu!er rata%rata menmpunyai

D pun$ak setiap +@ #am, orang de0asa punya = pun$ak. 8evel !asal dan frekuensi

dan amplitudo pun$ak makin de0asa makin menurun.

DEFISIENSI GH

Kekurangan gro0th hormon (H) merupakan kondisi dimana produksi

H tidak $ukup diproduksi oleh tu!uh dan hal ini !eraki!at pda orang de0asa dan

anak%anak. H atau yang sering dise!ut somatropin adalah hormon polipeptida

yang menstimulasi pertum!uhan dan reproduksi sel.

/efisiensi H menghasilkan per!edaan masalah untuk tiap%tiap umur pada

anak%anak, gro0th failure dan kerdil 3 pendek adalah manifestasi utama dari

defisiensi H. Pada orang de0asa efek dari defisiensi le!ih halus dan termasuk

defisiensi kekutan, energi dan massa tulang dan meningkatkan resiko serangan

#antung.

Ada !e!erapa penye!a! dari defisiensi H antara lain"

mutasi pada spesifik gen (HRH, H2)

malformasi atau $a$at !a0aan yang meli!atkan pituitary (septo%opti$

dysplasia, posterior pituitary e$topia)


10/29

kerusakan pituitary aki!at penyakit in$ra$ranial (hydro$ephalus)

tumor intra$ranial dekat sella tur$i$a, khususnya $raniopharyngioma

kerusakan pituitary aki!at dari terapi radiasi di kepala karena leukimia

atau tumor otak

pem!edahan di daerah sekitar pituitary

inflamasi autoimmun (hypophisitis)

trauma atau !enturan keras di kepala

is$heni$ atau hemorrhagi$ infar$tion dari tekanan darah rendah (*heehan

syndrome) atau hemorrhage pituitary apopley (pendarahan di pituitary)

/iagnosa dari kekurangan H meliputi multipel step proses diagnosis,

!iasanya pun$aknya dengan tes stimulasi H untuk melihat #ika kelen#ar pituitary

pasie0n akan mengeluarkan pulsa%pulsa H ketika di!eri ma$am%ma$am

stimulus.

Kekurangan H dira0at dengan mengganti H. H yang sering digunakan

adalah !iosintesis H manusia diproduksi oleh /-A rekom!inan teknologi. H

adalah protein !esar, harus diin#eksi su!kutan untuk memasukkan ke dalam darah.

Ketika pasien kekurangan H , ke!erhasilan pengo!atan sering memuaskan dan

efek sampingnya #arang. Hasilnya meningkatkan pertum!uhan anak%anak dan

meningkatkan tinggi orang de0asa. Keuntungan repla$ement H yaitu

mengurangi masssa lemak, meningkatkan !erat !adan (untuk orang kurus),

meningkatkan densitas tulang, memper!aiki profil lemak, mengurangi resiko

serangan #antung dan memper!aiki psikososial.

KRETINISME

Kretinisme adalah suatu kelainan hormonal pada anak%anak. 7ni ter#adi

aki!at kurangnya hormon tiroid. Penderita kelainan ini mengalami kelam!atan

dalam perkem!angan fisik maupun mentalnya. Kretinisme dapat diderita se#ak

lahir atau pada a0al masa kanak%kanak.


11/29

iri%$iri penderita kretinisme sangat khas. irinya antara lain !entuk

tu!uhnya pendek dengan proporsi yang tak normal. iri lainnya adalah lidahnya

!esar dan le!ar, pangkal hidungnya datar, ram!utnya kasar dan kering, kulitnya

kusam, serta otot%ototnya lem!ek.

Anak%anak penderita kretin ini !iasanya mengalami gangguan pen$ernaan,

pendengaran, dan kemampuan !er!i$ara. 4ila kelainan ini ter#adi se!elum usia

dua tahun, !iasanya anak mengalami keter!elakangan mental untuk selamanya.

4ila mun$ulnya kelainan ini pada umur setelah dua tahun, anak hanya mengalami

kelam!atan pertum!uhan dan perkem!angan fisik.

Kelainan ini dio!ati dengan pem!erian hormon tiroid. Hormon di!erikan

tiap hari se$ara terus%menerus. 4ila kelainan mun$ul se!elum usia dua tahun,

pengo!atan ini tak dapat memper!aiki keter!elakangan mental yang

ditim!ulkannya.

Penyakit lain yang mirip dengan kretinisme adalah mongolisme dan

kekurangan hormon tiroid aki!at kurangnya hormon perangsang kelen#ar terse!ut(T*H%thyroid stimulating hormone). T*H diproduksi oleh kelen#ar hipofisis.

4edanya, pada mongolisme, ditemukan kelainan genetik yang men#adi

penye!a!nya. Hormon tiroid pada penderitanya tetap normal. Kekurangan

hormon T*H dapat diketahui dari pemeriksaan kadar hormon yang dihasilkan

kelen#ar hipofisis.


12/29

*elain itu, !ila tulang diperiksa dengan rontgen, pada anak kretin ditemukan

kelainan yang sangat khas, yaitu umur tulang le!ih muda daripada umur yang

seharusnya. /itam!ah lagi, pertum!uhan tulang tungkai terganggu.


13/29

Tiroid (Kelen#ar ondok)

Tiroid merupakan kelen#ar yang !er!entuk $uping kem!ar dan di antara

keduanya dapat daerah yang menggenting. Kelen#ar ini terdapat di !a0ah #akun di

depan trakea. Kelen#ar tiroid menghasilkan hormon tiroksin yang mempengaruhi

meta!olisme sel tu!uh dan pengaturan suhu tu!uh. Tiroksin mengandung !anyak

iodium. Kekurangan iodium dalam makanan dalam 0aktu pan#ang mengaki!atkan

pem!esaran kelen#ar gondok karena kelen#ar ini harus !eker#a keras untuk

mem!entuk tiroksin. Kekurangan tiroksin menurunkan ke$epatan meta!olisme

sehingga pertum!uhan lam!at dan ke$erdasan menurun. 4ila ini ter#adi pada

anak%anak mengaki!atkan kretinisme, yaitu kelainan fisik dan mental yang

menye!a!kan anak tum!uh kerdil dan idiot. Kekurangan iodium yang masih

ringan dapat diper!aiki dengan menam!ahkan garam iodium di dalam makanan.

Produksi tiroksin yang !erle!ihan menye!a!kan penyakit eksoftalmik

tiroid (1or!us 4asedo0i) dengan ge#ala se!agai !erikut9 ke$epatan meta!olisme

meningkat, denyut nadi !ertam!ah, gelisah, gugup, dan merasa demam. e#ala

lain yang nampak adalah !ola mata menon#ol keluar (eksoftalmus) dan kelen#ar

tiroid mem!esar.

Hormon tiroksin ini memainkan peranan yang penting pada

perkem!angan system syaraf pusat. Kekurangan hormon Tiroksin selama

-eonatal dan a0al post natal mengaki!atkan retardasi mental yang !ersifat

ireversi!el atau yang kita se!ut #uga kretinisme. *alah satu aksi tiroksin pada

perkem!angan otak adalah efeknya pada pertum!uhan neurit. Tetapi mekanisme

molekuler !agaimana tiroksin !erakasi masih !elum diketahui. Aksi tiroksin

dimediasi oleh fa$tor transkripsi yang !ersifat ligant-dependent 7katan antara

tiroksin dengan reseptornya meregulasi se#umlah gen yang mengkode !e!erapa

spesifik protein yang salah satunya adalah protein 4T&4 (4asi$ Tran$ription

&lement%4inding Protein). 1enurut penelitian yang telah dilakukan, 4T&4 dapat

menaikkan pertum!uhan neurit pada Neuroblastoma cell linedan mempengaruhi

pertum!uhan neurit pada neuron em!rionik primer.


14/29

PROFIL OBAT

-ama o!at " Omnitrope

Komposisi " 2ml terdiri dari 2,Bmg *omatropin

4entuk sediaan " ser!uk dan solven untuk larutan in#eksi

7ndikasi

Anak%anak " % gangguan pertum!uhan yang !erhu!ungan

dengan kurangnya sekresi gro0th hormone

(H)

% gangguan pertum!uhan karena sindrom Turner,

gangguan gin#al kronik, dan yang masa

kehamilannya pendek

/e0asa " untuk terapi pada defisiensi gro0th hormone (H)

ara pem!erian " in#eksi su!kutan dengan tempat in#eksi di !e!erapa

tempat untuk menghindari lipoatropi, 7n#eksi i.v

Dosis

7ndikasi mg3kg44 per hari mg3m+8uas permukaan

tu!uh per hari/efisiensi H pada anak

*indrom Turner

angguan gin#al kronik

Anak yang masa

kehamilannya pendek

5,5+=%5,5B=

5,5@=%5,5=5

5,5@=%5,5=5

5,5B=

5,E%25

2,@

2,@

2,5

Kontra ini!asi

Hipersensitifitas somatropin*omatropin tidak !oleh digunakan pada pasien dengan ge#ala tumor

Pasien yang !aru mengalami !edah #antung, luka ke$elakaan parah,

kegagalan pernafasan akut tidak !oleh menggunakan somatropin

P"rin#atan P"n##$naan

*omatropin dapat mema$u resistensi insulin dan hiperglikemia untuk

pasien yang menderita dia!etes militus, perlu terapi antidia!etes

!ersamaan dengan somatropin.


15/29

Int"ra!si "n#an o%at &ain

*omatropin dapat meningkatkan klirens senya0a%senya0a yang

dimeta!olisme oleh en6im sytokrom P@=5

E'"! an# tia! iin#in!an

*etelah terapi somatropin, defisit volume ekstrasel pada pasien yang

kekurangan H dapat teratasi, tetapi terkadang ada reaksi yang

menye!a!kan "

% Oedema peripheral

% Arthralgia

% 1yalgia% Paraesthesia

angguan sistem imun

angguan pada #aringan su!kutan dan kulit

Penurunan kadar serum kortisol

Fara!oinai!

*omatropin adalah hormon meta!olik yang sangat penting untuk

meta!olisme lemak, kar!ohidrat, dan protein. Pada anak%anak yang

kekurangan hormon pertum!uhan, somatropin akan merangsang dan

meningkatkan ke$epatan pertum!uhan, !egitu #uga pada orang de0asa.

*omatropin men#aga kondisi tu!uh tetap normal dengan meningkatkan

tahanan nitrogen dan merangsang otot skeletal pertum!uhan serta

memindahkan atau memo!ilisasi lemak tu!uh. *omatropin mem!erikan

respon terutama pada #aringan lemak vis$eral. Fntuk meningkatkan

lipolisis, somatropin menurunkan pengam!ilan trigliserida ke dalam

tempat penyimpanan lemak tu!uh. Konsentrasi 7'%7 (7nsulin 8ike

ro0th 'a$tor 7) dan 7'4PB (7nsulin 8ike ro0th 'a$tor 4inding

Protein B) dalam serum meningkat dengan adanya somatropin.

a) 1eta!olisme lemak

*omatropin menginduksi reseptor kolesterol 8/8 hepar dan

mempengaruhi profil lipid serum dan lipoprotein. Pada umumnya,

pem!erian somatropin pada pasien yang kekurangan hormon

pertum!uhan akan menurunkan 8/8 dalam serum dan apolipoprotein

4.

!) 1eta!olisme kar!ohidrat


16/29

*omatropin meningkatkan insulin, tetapi kadar gula darah tidak !isa

se$ara $epat !eru!ah. Anak%anak yang hipopituitari mungkin

mengalami hipoglikemi se$ara $epat. Kondisi ini !isa men#adi

se!aliknya apa!ila menggunakan somatropin.

$) 1eta!olisme air dan mineral

Kekurangan hormon pertum!uhan dihu!ungkan dengan menurunnya

volume plasma dan $airan ekstraseluler. Keduanya dapat dinaikkan

se$ara $epat setelah diterapi dengan somatropin. *omatropin akan

menginduksi retensi -a, K, dan fosfor.

d) 1eta!olisme tulang

*omatropin merangsang penggantian tulang skeletal pada pasien yang

kekurangan hormon pertum!uhan dan mengalami osteopoenia.

/engan pem!erian #angka pan#ang akan meningkatkan komposisi

mineral tulang dan densitasnya.

e) Kapasitas fisik

Kekuatan otot dan kapasitas latihan fisik ditingkatkan setelah

pem!erian somatropin #angka pan#ang. *omatropin #uga

meningkatkan output #antung, tetapi mekanismenya !elum diketahui.

Hal ini diduga !erkaitan dengan menurunnya tahanan pem!uluh

perifer.

Fara!o!in"ti!

A!sorpsi

Pem!erian somatropin se$ara su!kutan mem!erikan !ioavaili!ilitas

GD5 !aik pada su!#ek u#i sehat maupun pada pasien yang

kekurangan hormon pertum!uhan. Pem!erian Omnitrope dosis =mg

se$ara su!kutan pada orang de0asa sehat mem!erikan maks

@


17/29

Pem!erian somatropin se$ara su!kutan mem!erikan !ioavaili!ilitas yang

mirip pada pria dan 0anita. Profil farmakokinetik somatropin pada

manusia dan anak%anak dengan ras !er!eda dan pasien yang mengalami

gangguan gin#al, hepar, atau #antung !elum diketahui se$ara lengkap.

Data !"aanan *ra!&ini!

*tudi terhadap Omnitrope yang !erkenaan dengan toksisitas su!akut,

toleransi lokal, dan toleransi reproduksi yang sudah diteliti tidak

mem!erikan efek klinik. F#i genotoksisitas se$ara in vitro dan in vivo pada

mutasi gen dan induksi a!rasi kromosom menun#ukkan hasil negatif.Peningkatan kerapuhan kromosom telah diteliti se$ara in vitro pada

limfosit yang telah diam!il dari pasien dengan terapi #angka pan#ang

somatropin. Pada u#i yang lain dengan somatropin , tidak ada peningkatan

a!normalitas kromosom pada pasien dengan terapi #angka pan#ang

somatropin.

E'"! sa*in#

a. angguan umum sistemik dan reaksi pada tempat in#eksi

Reaksi lokal singkat pada tempat in#eksi seperti sakit, kemerahan, dan

le$et sering ter#adi. Terkadang pem!erian somatropin se$ara su!kutan

dapat menye!a!kan hilangnya #aringan lemak pada tempat in#eksi.

!. *istem otot rangka dan tulang

*akit pada otot dan sendi (khususnya pada pinggul dan lutut) ter#adi

pada a0al terapi somatropin pada pasien de0asa.

$. *istem syaraf

angguan sensorik seperti mati rasa dapat ter#adi pada a0al

penggunaan somatropin pada pasien de0asa. &fek samping ini !ias

!ersifat dose dependent. Atropi otot pada i!u #ari dan gangguan sensori

pada #ari dan telapak tangan #arang ter#adi.

d. angguan meta!olik dan nutrisi

Fdem ringan sering ter#adi pada a0al penggunaan somatropin pada

pasien de0asa. Fdem ini dise!a!kan karena gangguan keseim!angan

$airan.

e. angguan sistem imun

Ter#adi pem!entukan anti!odi terhadap somatropin.


18/29

P"ni*anan*impan dalam kemasan asli untuk melindungi dari !ahaya

*impan pada suhu +%D5

angan di!ekukan

*etelah di!uka, o!at harus segera digunakan. 8arutan dapat disimpan

pada suhu +%D5 selama +@ #am

Penggunaan single dose

Tidak !oleh digunakan setelah kadalu0arsa

Tidak !oleh digunakan #ika sediaan telah mem!eku atau suhunya tinggi

Tidak !oleh digunakan #ika larutan sudah tidak #ernih

CARA PEMAKAIAN

O1-7TROP& tidak harus diin#eksikan se$ara intravena. OmnitropeT12,=

mg tersedia dalam + !entuk vial, yang satu mengandung somatropin dalam !entuk

ser!uk, dan yang satunya !erisi diluent (air steril untuk in#eksi). *untikan

disposa!le digunakan untuk men$ampur antara diluent dan ser!uk somatropin.

OmnitropeT12=,D mg tersedia dalam + !entuk vial, yang satu mengandung

somatropin dalam !entuk ser!uk, dan yang satunya !erisi diluent (air

!akteriostatik untuk in#eksi mengandung !en6il alkohol se!agai penga0et)

suntikan disposa!le digunakan untuk

Pertama diluent ditam!ahkan ke dalam ser!uk somatropin terliofilisasi.

Kemudian dipelintir se$ara perlahan. angan digo#og karena dapat menye!a!kan

denaturasi. *emua !entuk sediaan o!at se$ara parenteral !ahan parti$ulatenya

harus dapat diamati dan tidak !er0arna (#ernih). ika larutan !erka!ut maka tidak

!oleh diin#eksikan. Pasien yang akan di!erikan Omnitrope hendaknya di!erikan

pen#elasan dan intruksi mengenai $ara pemakaian Omnitrope dari ahli kesehatan

yang !erkompeten.

+, Cara M"n#in-"!si!an Onitro*"


19/29

Omnitrope dengan dosis =,D mg digunakan untuk penggunaan !erulang,

karena didalamnya terdapat penga0et #adi tidak harus digunakan setelah proses

pem!uatan. Konsentrasi Omnitrope setelah pen$ampuran =mg3ml.

., Pr"*arasi

Persiapkan alat%alat !erikut se!alum pemakaian Omnitrope "

a, P"n/a*$ran Onitro*" 012 #

Pindahkan tutup pelindung + vial, kemudian lap dengan alkohol pada +

tutup karet !aik pada vial yang mengandung ser!uk somatropin maupun pada vial

yang mengandung diluen.


20/29

4erikutnya siapkan vial yang mengandung diluent steril, syringe

disposi!le ukuran B ml dan #arum. 1asukkan #arum pada spuit #ika !elum

terpasang , tarik spuit dan isi spuit dengan udara. /orong #arum yang telah masuk

ke dalam syringe melalui tutup karet dari vial yang !erisi diluent, kemudian

dorong air yang !erasal dari syringe

ke dalam vial, dan posisi vial

di!uat dengan tutup mengarah ke

!a0ah. *etelah itu, am!il

diluent dari vial masuk ke dalam

spuit in#eksi.

Kemudian, spuit in#eksi yang !erisis diluent tadi dimasukkan ke dalam

vial yang !erisis ser!uk putih dengan $ara mendorong #arum melalui tutup karet.

1asukkan diluent se$ara perlahan dengan $ara mengalirkan $airan melalui

dinding ka$a untuk men$egah ter!entuknya !usa. Kemudian !uang spuit dan

#arum yang telah digunakan.

4erikut gam!ar $ara pelarutan ser!uk somatropin (#angan digo#og) "


21/29

ika larutan o!at !erka!ut atau mengandung partikel maka tidak dapat

digunakan. /isini larutan o!at harus #ernih setelah pen$ampuran. O!at dalam vial

harus digunakan tidak le!ih dari B minggu setelah pem!uatan. Penyimpanan vial

disimpan dalam pendingin dengan suhu BJ5sampai @J5 ' ( +5%D5).

3, P"n$nti!an Onitro*"

Pemilihan tempat in#eksi pada tu!uh. Tempat ter!aik untuk in#eksi adalah

di lapisan lemak antara kulit dan otot. *eperti pada paha, pantat, atau 0ilayah

perut. *eperti yang ditun#ukkan pada gam!ar di!a0ah. angan disuntikan di

!agian pusar, atau dekat garis pinggang.

Pastikan rotasi penyuntikan

dilakukan dalam pemilihan tempat in#eksi dalam tu!uh. *untikan paling sedikit

in$hi dari tempat in#eksi terakhir. *e!elum melakukan in#eksi, !ersihkan kulit

dengan alkohol dan tunggu kering. /engan menggunakan satu tangan $u!it

lipatan kulit yang !erlemak pada tempat in#eksi. /engan tangan yang lain pegang

spuit in#eksi seperti layaknya memegang pensil. *isipkan #arum ke dalam kulit


22/29

yang di$u!it tegak lurus atau pada sudut slight (@=5%


23/29

kali penyuntikan.Fntuk Omnitope T1dosis 2,= mg digunakan 2 kali pakai (single

use) dengan konsentrasi setelah pen$ampuran 2,= mg3ml. ara pemakaiannya

sama dengan penggunaan Omnitrope dosis =,D mg.

ika pasien lupa menggunakan Omnitrope #angan menggunakan dosis

ganda untuk menutupi kekurangan o!at yang seharusnya diminum. 8an#utkan

penggunaan Omnitrope sesuai dengan dosis yang dian#urkan pada resep. /an

lakukan kontak dan meminta saran dokter.


24/29


25/29

am!ar di atas merupakan representasi skematik dari #alur sinyal

intraseluler reseptor 7'%2. dengan !erikatan dengan 7'%2, reseptor 7'

memulai autofosforilasi 7R*%2 pada !anyak residu tirosin. 4anyak domain *H

yang mengandung protein termasuk P7B%kinase, rh+, *yp, dan -$k !erasosiasi

dengan phospotirosin yang mengandung motif di dalam 7R*%2, seperti yang

terlihat. Aktivasi dari 7R*%2 reseptor #uga dihasilkan pada fosforilasi tirosin dan

*h$, yang kemudian mem!entuk kompleks dengan r!+. r!+ !erasosiasi se$ara

kuat dengan *os yaitu e$hange fa$tor dari nukleotida guanin mamalia, yang

mengaktivasi Ras. 7'%2 dapat mengaktivasi Ras memalui #alur 7R*%2%r!%*os

atau *h$%r!%*os. 7ni menye!a!ka! aktivasi dari #alur protein kinase termasuk

Raf%2 dan satu atau le!ih kinase terkait, 1AP kinase kinase (1&Ks), 1AP kinase

(&RKs) dan * kinase. Protein kinase ini pada gilirannya akan mengaktivasi

!er!agai elemen lain termasuk faktor transkripsi nukleus. Pergantian yang

!erulang%ulang dalam ekspresi dari !er!agai gen responsif 7'%2 menghasilkan

efek #angka pan#ang dari 7'%2 termasuk *"rt$%$5andan diferensiasi.

Hampir setiap sel pada tu!uh manusia dipengaruhi pertum!uhannya oleh7'%2, khususnya pada sel otot, kartilago (tulang ra0an), tulang, hati, gin#al,

saraf, kulit, dan paru%paru. 7'%2 diproduksi selama hidup. 8evel tertinggi

produksi 7'%2 ter#adi selama masa pu!ertas. *edangkan level terendah ter#adi

pada usia tua dan masa kanak%kanak


26/29

STUDI KLINIK

A,Paa ana!6ana! an# !"!$ran#an 5oron *"rt$%$5an

&fikasi dan keamanan O1-7TROP&M di!andingkan dengan somatropin

lain pada pasien anak%anak yang kekurangan hormon pertum!uhan atau growth

hormonedeficiency(H/). Pada randoma6ied $lini$al trial dengan mengam!il D

gol-3-reseptor-tirosin-kinase(1).doc

Documents