gy e fasi degli studi clinici di nuovi farmaci...

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Y

Massimo Di Maio

SCDU Oncologia, AO Ordine Mauriziano

Dipartimento di Oncologia

Università degli Studi di Torino

[email protected]

Sviluppo

di nuovi farmaci

e fasi degli studi clinici

mailto:[email protected]

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La metodologia

delle sperimentazioni cliniche

è, per sua natura,

evolutiva e adattativa.

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“We now need to pay as much attention

to clinical trial methodology as we have

paid to drug discovery”

Laura J. Michaelis & Marc J Ratain

Measuring response in a post-RECIST world:

From black and white to shades of grey

Nature Reviews Cancer 2006

Marc Ratain, 2006:

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Le fasi di sviluppo dei farmaci

FASE 1 FASE 3FASE 2 FASE 4

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…quale dose è quella da impiegare nello sviluppo clinico?

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• Minimizzare il numero di pazienti trattati con dosi molto basse (probabilmente non tossiche, ma potenzialmente inattive)

• Minimizzare il rischio di tossicità irreversibili e potenzialmente letali

Studi di fase 1: problematiche

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La (prei)storia…

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dose

effect

target

effect

toxicity

tumor

response

Fase I: MTD (maximum tolerated dose) o MTID (minimum target-inhibiting dose)?

Specificità: bassa

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dose

effect

target

effect

toxicity

tumor

response

dose

target

effect

toxicity

tumor

response

Fase I: MTD (maximum tolerated dose) o MTID (minimum target-inhibiting dose)?

Specificità: bassa alta

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Postel-Vinay S et al, Ann Oncol (2016) 27 (2): 214-224.

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Alcune criticità

delle fasi 1 con i nuovi farmaci

immune-checkpoint inhibitors

• La relazione dose-risposta è meno chiara

• La tossicità può manifestarsi dopo un

certo tempo: il tradizionale modello di 1

ciclo di osservazione non è ottimale

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Nel consenso informato…

–Obiettivo primario: lo studio tossicologico

•Esiste un rischio (controllato) di andare incontro a tossicità

inattese e gravi

–Beneficio terapeutico atteso mediamente

scarso

•In oncologia la probabilità di risposta era inferiore al 5%

•Maggiore con i farmaci a bersaglio molecolare

FASE 1

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…quanto è attivo il farmaco sulla malattia?

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Y La fase 2

• ha lo scopo di determinare se un nuovo

trattamento è sufficientemente sicuro e attivo da

raccomandarne la sperimentazione di fase 3

• non produce conoscenze definitive sulla efficacia

di un nuovo trattamento, ma solo informazioni

preliminari

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• Descrivere la attività (activity) del

trattamento in studio

• Descrivere la sicurezza (safety) del

trattamento in studio

Obiettivi fase 2

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ATTIVITA’capacità del trattamento di indurre le modificazioni della malattia grazie alle quali si presume che l’ammalato possa avere un beneficio

Fase 2

Patologia Indice di attività

IpertensioneRiduzione della pressione

arteriosa

Cancro Riduzione della massa tumorale

AIDSAumento dei CD4

Riduzione della carica virale

Epatiti cronicheRiduzione delle transaminasi

Riduzione della carica virale

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Activity

Gli strumenti di misura in uno studio di fase 2

Valutazione della risposta obiettiva:

WHO

RECIST*

Altri criteri (es. immune-related response criteria)

*Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

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Nel consenso informato…

– Attività del trattamento ignota e quindi

rischio di inefficacia

– Eventuale esistenza di alternative

terapeutiche

– Tossicità non ancora ben definita,

soprattutto a medio e lungo termine

FASE 2

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Studi non controllati

PROBLEMI:

• Variabilità del decorso

• Selezione della popolazione

• Effetto “placebo”

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Fase II randomizzati

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YUn esempio:

studio di fase II

cisplatino + gemcitabina + bevacizumab

nel mesotelioma

Trattamento Cisplatino 75 mg/m2 g1

+ gemcitabina 1250 mg/m2 g1+8

+ bevacizumab 15 mg/mg g1

per 6 cicli

Bevacizumab mantenimento

N. pazienti 53

Risposte 24.5%

PFS mediana 6.9 mesi

OS mediana 15.6 mesi

Kindler HL et al, J Clin Oncol 2012 June 4

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YUn esempio:

studio di fase II

cisplatino + gemcitabina + bevacizumab

nel mesotelioma

Braccio sperimentale Braccio di controllo

Trattamento Cisplatino 75 mg/m2 g1


+ bevacizumab 15 mg/mg g1

per 6 cicli

Bevacizumab mantenimento

Cisplatino 75 mg/m2 g1


+ placebo 15 mg/mg g1

per 6 cicli

Placebo mantenimento

N. pazienti 53 55

Risposte 24.5% 21.8%

PFS mediana 6.9 mesi 6.0 mesi

OS mediana 15.6 mesi 14.7 mesi

Kindler HL et al, J Clin Oncol 2012 June 4

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Median OS:

15.6 vs 14.7 months

(p=0.91)

Kindler HL et al,

J Clin Oncol 2012 June 4

Median PFS:

6.9 vs 6.0 months

(p=0.88)

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Basket trials

Kummar S et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(4): djv003

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“Umbrella” trials

Kummar S et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(4): djv003

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Il farmaco è efficace?

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Y

• L’uso del nuovo farmaco comporta un

beneficio terapeutico per i pazienti?

• Il nuovo farmaco è più efficace di altri

farmaci?

• Il nuovo farmaco è altrettanto efficace di altri

farmaci ma con minori effetti collaterali (o

minori disagi o minori costi)?

• Quali categorie di pazienti possono trarre più

beneficio dal nuovo farmaco?

Gli studi di fase III: quesiti

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Gli studi di fase III valutano l’efficacia

di una procedura terapeutica, piuttosto

che la semplice attività

Gli studi di fase III valutano l’efficacia

Efficacia

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ATTIVITA’capacità del trattamento di indurre le modificazioni della malattia grazie alle quali si presume che l’ammalato possa avere un beneficio

EFFICACIA (EFFICACY) capacità del trattamento di indurre un beneficio clinico negli ammalati ai quali viene somministrato in un contesto sperimentale

EFFICACIA (EFFECTIVENESS)capacità di un trattamento di essere efficace in un contesto non sperimentale, concreto e coincidente con la pratica clinica

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La randomizzazione

• Gli studi randomizzati (RCTs, randomized

controlled trials) sono una tappa importante per

la dimostrazione di efficacia di un trattamento

sperimentale.

• I pazienti assegnati al gruppo di controllo

ricevono il trattamento standard (miglior

trattamento disponibile nella pratica clinica), i

pazienti assegnati al gruppo sperimentale

ricevono il farmaco sperimentale.

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PRO & CONTRO

La randomizzazione

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PRO

Eliminazione di potenziali bias

nell’assegnazione dei trattamenti e/o nella

inclusione nello studio

Bilanciamento dei fattori prognostici (noti e

ignoti) fra i gruppi confrontati

Validità dei test statistici di significatività

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Problematiche emozionali ed etiche…..

CONTRO

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Y Intention-to-treat

Tutti i pazienti vengono considerati nel gruppo al quale sono stati assegnati dalla randomizzazione, indipendentemente dalla verifica dei criteri di eleggibilità, indipendentemente dal trattamento che hanno realmente ricevuto e indipendentemente da fuoriuscite dallo studio o deviazioni dal protocollo

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Y Nel consenso informato…

– Necessità di assegnare il paziente “a

caso” (randomizzazione) ad uno dei

trattamenti che si confrontano

– Impossibilità di prevedere a priori quale

dei trattamenti è migliore (il medico “non

sa”)

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L’importanza dell’eterogeneità

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Marc Buyse, ASCO 2005

Un esempio concreto:trial randomizzato

di chemioterapia +/- trastuzumabnel ca. mammario HER-2+

Actual“targeted” trial*

N = 469 HER-2 ++ or +++

Response rate 50% vs 32%P<0.001

1-yr mortality 22% vs 33% P=0.008

*Slamon et al, NEJM 2001

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Marc Buyse, ASCO 2005

Un esempio concreto:trial randomizzato

di chemioterapia +/- trastuzumabnel ca. mammario HER-2+

Actual“targeted” trial*

Hypothetical“non-targeted” trial

N = 469 HER-2 ++ or +++ All patients

Response rate 50% vs 32%P<0.001

37% vs 32%P=0.27

1-yr mortality 22% vs 33% P=0.008

30% vs 33%P=0.45

*Slamon et al, NEJM 2001

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…e l’importanza della rarità.

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Key

Drugs approved in NSCLC

Drugs approved in NSCLC, but for other

molecular subtype

Drugs approved in other cancer

Drugs in clinical development

Lovly C, et al. 2015. Molecular Profiling of Lung Cancer. My Cancer Genome.

http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer. Updated 17 June 2015.

NSCLC: frequency of mutations

and availability of targeted agents

Gene AlterationFrequency in

NSCLC (%)

AKT1 Mutation 1

ALK Rearrangement 3–7

BRAF Mutation 1–3

DDR2 Mutation ~ 4

EGFR Mutation 10–35

FGFR1 Amplification 20

HER2 Mutation 2–4

KRAS Mutation 15–25

MEK1 Mutation 1

MET Amplification 2–4

NRAS Mutation 1

PIK3CA Mutation 1–3

PTEN Mutation 4–8

RET Rearrangement 1

ROS1 Rearrangement 1

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Un esempio:

la storia di crizotinib nel NSCLC

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Risposte obiettive: 47/82, 57% [95% CI 46-68]

Kwak EL, et al. NEJM 2010; 363 (18): 1693-1703.

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Median PFS: > 9 months

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YU

NIV

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F T

OR

INO

–D

EP

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TM

EN

T O

F O

NC

OLO

GY FDA nel 2011 approva il

crizotinib.

EMA, al contrario, non autorizza

subito crizotinib…

L’autorità regolaroria europea vuole lo studio di fase 3

PROFILE 1007:Study Design

Key entry criteria

● ALK+ by central

FISH testinga

● Stage IIIB/IV

NSCLC

● 1 prior

chemotherapy

(platinum-based)

● ECOG PS 0−2

● Measurable

disease

● Treated brain

metastases

allowed

N=318

Crizotinib 250 mg BID

PO, 21-day cycle

(n=159)

Pemetrexed 500 mg/m2

or

Docetaxel 75 mg/m2

IV, day 1, 21-day cycle

(n=159)

Endpoints

● Primary

– PFS (RECIST

1.1,

independent

radiology

review)

● Secondary

– ORR, DCR, DR

– OS

– Safety

– Patient reported

outcomes

(EORTC QLQ-

C30, LC13)

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

CROSSOVER TO CRIZOTINIB

ON PROFILE 1005

aALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay bStratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent),

and prior EGFR TKI (yes/no)

b

Presented at ESMO 2012

Study Conduct

● Accrual period: February 5, 2010 − February 23, 2012

● 347 patients randomized: 173 to crizotiniba, 174 to chemotherapyb

– pemetrexed: 99/174 (57%)

– docetaxel: 72/174 (41%)

● Data cut-off: March 30, 2012

● Study treatment duration, median cycles started (range)

– crizotinib: 11 (1−37)

– chemotherapy: 4 (1−30)

● Duration of follow-up, median (95% CI)

– crizotinib: 12.2 months (11.0−13.4)

– chemotherapy: 12.1 months (10.6−13.6)

● Treatment could be continued beyond PD if ongoing clinical

benefit

a1 patient randomized did not receive crizotinib;

b3 patients randomized did not receive chemotherapy

Crizotinib

(n=173)

Chemotherapy

(n=174)

Events, n (%) 100 (58) 127 (73)

Median, mo 7.7 3.0

HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64)

P <0.0001

Primary Endpoint: PFS by Independent

Radiologic Review (ITT Population)P

rob

ab

ilit

y o

f su

rviv

al

wit

ho

ut

pro

gre

ss

ion

(%

)

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Time (months)

173 93 38 11 2 0

174 49 15 4 1 0

No. at risk

Crizotinib

Chemotherapy

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Massimo Di Maio

SCDU Oncologia, AO Ordine Mauriziano

Dipartimento di Oncologia

Università degli Studi di Torino

[email protected]

Sviluppo

di nuovi farmaci

e fasi degli studi clinici

mailto:[email protected]

gy e fasi degli studi clinici di nuovi farmaci...

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