hipofosfatasia déficit de lipasa ácida lisosomal. · prominencias osteocondrales escasa ganancia...

Con el patrocinio de:

WORKSHOP ALEXION

Hipofosfatasia

Déficit de lipasa ácida lisosomal.

Dr. Gabriel Ángel Martos Moreno Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid

CIBERobn, Instituto de Salud Carlos III 16 / XI / 2017

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017

LABCLIN 2017

Índice

Introducción

Características clínicas de la HPP en la infancia

Diagnóstico de la HPP (y consideraciones)

Características clínicas del D-LAL en la infancia

Diagnóstico del D-LAL (y consideraciones)

Conclusiones


LABCLIN 2017

Hipofosfatasia

Fosfatasa alcalina (F.A.)

• F.A. específica de tejido

• Intestinal (ALPI; 2q37,1 MIM 171740 / 50)

• Placentaria (ALPP; 2q37,1; MIM 171800)

• Células germinales (ALPPL2; 2q37,1; MIM 171810)

• F.A. no específica de tejido (TNSALP) (524 aa)

(ALPL, 1p36,12; 12 exones, MIM 171760)

• Hígado

• Hueso y dientes en desarrollo

• Riñón


LABCLIN 2017

Base fisiopatológica

• Acumulación de sustratos en deficiencia de FA

– PPi (pirofosfato inorgánico)

– PLP (piridoxal 5´-fosfato)

– PEA (fosfoetanolamina)

Adenosín trifosfato (ATP) Lipopolisacárido difosforil (LPS) Osteopontina fosforilada (P-OPN)


LABCLIN 2017

Fisiopatología semiológica en HPP

• PLP (piridoxal 5´-fosfato)

Adaptado de Belachew D, et al. JIMD Rep 2013

Barrera Hemato-Encefálica

PLP PL

PL PLP

Glu

GABA

Sistema Nervioso Central

Sangre

TNSALP


LABCLIN 2017

Fisiopatología semiológica en HPP

Hidroxiapatita

Ca2+

PiPPi

TNSALP

Músculo Éntesis

Hueso metafisario

Cartílago articular

Ligamento

Éntesis Éntesis

Tendón

Cápsula articular

Cámara sinovial

Bursa

Acumulación de cristales de DPP en articulaciones


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Caracterización clínica

GRAVEDAD HETEROGENEIDAD

Perinatal Lactante Juvenil Adulto

Aborto Deformidades raquíticas Deformidad raquítica Fracturas/pseudofracturas

Hipomineralización Fracturas Deformidades esqueléticas Osteomalacia

Deformidad torácica grave Insuficiencia respiratoria

restrictiva

Fracturas recurrentes con

mala consolidación

Condrocalcinosis

Deformidad de huesos

largos

Dificultades para la

alimentación

Osteopenia Osteoartropatía

Prominencias

osteocondrales

Escasa ganancia ponderal Talla baja Pseudogota

Radiolucencia metafisaria Hipocrecimiento Debilidad muscular Dolor óseo/muscular

crónico

Epifisis deficientemente

mineralizadas

Hipotonía Retraso del desarrollo

psicomotor

Pérdida dental prematura

Fracturas Convulsiones (algunas

sensibles a vitamina B6)

Dolor óseo/muscular

crónicoCaries frecuentes

Convulsiones Nefrocalcinosis Pérdida dental prematura

Apnea Hipercalcemia / Hipercalciuria

Pérdida prematura de dentición

decidual

Craneosinostosis


LABCLIN 2017

Correspondencia clínico-genética

Odonto

Adult Childhood

Infantile

Perinatal

Prenatal

benign

Always

recessive

Recessive or dominant

Rockman-Greenberg et al. Ped End Rev 2013


«El efecto dominante negativo» en la interacción entre monómeros: secuestro del monómero WT por el mutante

CFP-G249V YFP-WT YFP-WT + CFP-G249V

Lia-Baldini AS, et al. Hum Genet 2008;123:429-32 Cortesía del Professor E. Mornet


LABCLIN 2017

HPP perinatal

Mornet E. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22 :113-27

• Hipomineralización intra utero

• Prominencias óseas

• Acortamiento huesos largos


LABCLIN 2017

HPP del lactante

• Hipomineralización

• Cambios metafisarios


LABCLIN 2017

HPP del lactante

Deformidad raquítica costal

Craneosinostosis


LABCLIN 2017

HPP perinatal y del lactante

• LETALIDAD

• Insuficiencia respiratoria

• Crisis convulsivas

• Hipotonía / retraso motor

• Fallo de medro

• Nefrocalcinosis

• Dolor

• Grave limitación de actividad


LABCLIN 2017

HPP perinatal y del lactante

Probabilidad de supervivencia 69% a los 3 meses

Al año, 42%

A 5 años, 27%

Whyte MP et al. J Clin Endocrinol Metab 2016


LABCLIN 2017

HPP infanto-juvenil

1,4

1,2

1,0

0,8

0,4

0,2

0,6

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Age, years

BM

D, g

/cm

2

Total

Riesgo de fracturas

Consolidación deficiente


LABCLIN 2017

HPP infanto-juvenil

Deformidad torácica residual

Ensanchamiento metafisario


LABCLIN 2017

HPP infanto-juvenil

Deformidad torácica

• Capacidad pulmonar limitada

Debilidad muscular

• Ins- / espiración forzadas limitadas

Referencia Basal

%

Referencia

FEV1 0,57 0,36 62,96

FVC 0,66 0,36 54,20

PEF 1,62 1,06 65,26

F/V expiration 2,0

1,5

1,0

0,5

0,0 0,1

0,5

1,0

1,5

2,0

0,2 0,3 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

Flow (L/s)

F/V inspiration

Vol (L) 1

0,4


LABCLIN 2017

HPP infanto-juvenil

Deformidades craneales

Complicaciones neurológicas asociadas

HTIC

Arnold Chiari

Siringomielia


LABCLIN 2017

HPP infanto-juvenil

4 años de edad


LABCLIN 2017

HPP infanto-juvenil

• Grave afectación funcional

• Desarrollo somático y psicomotor: retrasado

• Hipotonía y dolor muscular

• Retraso en la deambulación libre y marcha anadeante


Valorar otros

diagnósticos

Normal

Paciente pediátrico que presenta alguno/s de los siguientes síntomas y signos

Esqueléticos

• Hipomineralización

• Deformidades raquíticas

• Dolor óseo

• Fracturas patológicas

• Craneosinostosis

Musculares

• Mialgias

• Debilidad muscular

• Marcha anadeante

• Limitación funcional

Dentales

• Pérdida prematura de la

dentición decidual

• Erupción dental tardía

• Caries graves y/o frecuentes

Reumatológicos

• Artralgias

Respiratorios

• Insuficiencia

respiratoria

• Hipoplasia

pulmonar

Renales

• Hipercalciuria

• Nefrocalcinosis

Crecimiento-

desarrollo

• Fallo en el medro

• Retraso psicomotor

• Hipotonía

Neurológicos

• Convulsiones

• Aumento de la

presión intracraneal

• Malformación de

Chiari tipo I

• Siringomielia

±

Metabólicos

• Hiperfosfatemia

• Hipercalcemia

No Valorar el

análisis de alteraciones

en el gen ALPL

Sí

¿Diagnóstico clínico claro?

Baja

Elevación de sustratos

Actividad de FA

HPP

Sí

¿Mutación en el gen ALPL?

Sí No

No

Martos-Moreno GÁ, et al. An Pediatr 2017


LABCLIN 2017

Consideraciones en el diagnóstico

Condiciones / otras enfermedades que

disminuyen la actividad de FA Enfermedades Situaciones clínicas/ causas metodológicas

Displasia cleidocraneal

Osteogénesis imperfecta tipo II

Acondroplasia

Osteodistrofia

Intoxicación por vitamina D

Anemia intensa

Anemia perniciosa

Enfermedad celíaca

Deficiencia de vitaminas grupo B o C

Deficiencia de zinc o magnesio

Síndrome lácteo-alcalino

Enfermedad de Wilson

Metales pesados radioactivos

Mieloma múltiple

Hipotiroidismo

Hipoparatiroidismo

Síndrome de Cushing

Inmovilización prolongada

Desnutrición (proteica/calórica)

Transfusión de sangre o plasma

Cirugía (by-pass cardíaco, transplante hepático)

Tratamientos farmacológicos (clofibrato,

estrógenos, inhibidores de la bomba de protones,

bifosfonatos)

Recolección inadecuada de muestra sanguínea

(oxalato, EDTA)

Rangos de referencia de FA inapropiados

(edad/sexo)

Martos-Moreno GÁ, et al.

An Pediatr 2017


LABCLIN 2017

Consideraciones en el diagnóstico Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2017

LABCLIN 2017


Condiciones / otras enfermedades que disminuyen la actividad de FA

Recogida de muestra e interpretación (técnica / rangos)

Ensayo Abbott Architect24,25 Beckman Coulter26,27 Ortho Vitros26,28 Roche Cobas26,29 Siemens Vista26

Sexo Femenino Masculino Femenino Masculino Femenino Masculino Femenino Masculino Femenino Masculino

0-14 días 90-273 77-237 91-256 83-248 81,5-248,7

15 días - <1 año 134-518 116-450 131-476 122-469 121,7-472,6

1-<10 años 156-369 135-320 151-342 142-335 141,8-336,4

10-<13 años 141-460 122-400 137-424 129-417 128,1-419,6

13-<15 años 62-280 127-517 52-243 109-449 66-262 124-474 57-254 116-468 55,5-255,2 114,9-471,3

15-<17 años 54-128 89-365 46-110 77-317 59-126 91-339 50-117 82-331 48,7-116,3 80,9-333,2

17-<19 años 48-95 59-164 41-82 50-142 54-96 64-158 45-87 55-149 43,1-86,1 53,2-149,1


LABCLIN 2017


H.I.U. Niño Jesús

Datos no publicados


LABCLIN 2017


LABCLIN 2017

Determinación de sustratos: PLP

P<0,001

Sí No

Diferencias entre niños y adultos


LABCLIN 2017


LABCLIN 2017


- PLP plasmático: >200 µg/l (23-172)

ALPL: (1p34-36): c.787 T>C (p.Tyr263Hys)

POLIMORFISMO (presente en 10% controles sanos)

Suplementación con Vitamina B6 (F.A. posteriores 152, 147 U/l)

- Ca total e iónico, fósforo, magnesio: Niveles séricos normales - 25 OH-vitD, 1,25 [OH]2-vitD y PTH intacta: Niveles séricos normales - Fosfatasa Alcalina: 100 U/l (140-351) (Repetida: 122 U/l)


LABCLIN 2017


Condiciones / otras enfermedades que disminuyen la

actividad de FA

Recogida de muestra e interpretación (técnica / rangos)

Suplementación con vitamina B6

Cosegregación clínico / genética


LABCLIN 2017

Déficit de lipasa ácida lisosomal

(D-LAL)


LABCLIN 2017

Déficit de lipasa ácida lisosomal

• Lipasa ácida lisosomal (LIPA, 10q23.31 ; 10 exones)

(MIM 613497)

• Deficiencia de lipasa ácida lisosomal (MIM 278000)

• Enfermedad de Wolman

• Enfermedad de depósito de ésteres de colesterol (EDEC)

• Baja prevalencia (1:40000 a 1:300000 RN vivos)

• Herencia A.R.


LABCLIN 2017

Base fisiopatológica del D-LAL

1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Grabowski G, et al. En: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill; 2012.

Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)

Éster de colesterol (EC)

Triglicérido (TG)

LAL deficiente

Receptor de LDL (LDLR)

Colesterol libre (CL)

Ácido graso libre (AGL)

EC TG

LAL

Lisosoma

LAL

C-LDL captado por LDLR y transportado al lisosoma

Se liberan al citosol CL y AGL con múltiples efectos biológicos, destacando la regulación de expresión génica (SREBPs)


LABCLIN 2017

Base fisiopatológica del D-LAL

1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Grabowski G, et al. En: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill; 2012.

Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)

Éster de colesterol (EC)

Triglicérido (TG)

LAL deficiente

Receptor de LDL (LDLR)

Colesterol libre (CL)

Ácido graso libre (AGL)

EC TG

LAL

Lisosoma

LAL

C-LDL captado por LDLR y transportado al lisosoma

Depósito de EC/TG en los lisosomas

No se liberan CL / AGL, -↑ LDL-R, ↑ HMG-CoA, ↓ACAT (S2)

- ↓ ABCA1 (oxisterol / LXR) - ↑ApoB

- ↓ inhibición síntesis TG por Ags (S1c)


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Fisiopatología/clínica del D-LAL • Hepatomegalia • ↑ ALT / ↑ AST

• Dislipemia • ↑ C-LDL • ↑ TG • ↓ C-HDL

Lípidos en mucosa intestinal

Esplenomegalia

Deficiencia de la enzima LAL

• Aterosclerosis • Ictus • Infarto miocardio

• Fibrosis • Cirrosis • HT portal • Insuficiencia hepática

• Dolor abdominal • Malabsorción • Retraso crecimiento • Hemorragia GI

• Riesgo de ruptura • Anemia • Trombopenia

Acumulación lisosomal de EC/TG

1.-Acúmulo de EC y TG 2.-Hiperregulación expresión de LDLR

Frecuentemente diagnosticada como: - Hipercolesterolemia (F.H. / F.C.) - Esteatohepatitis no alcohólica


LABCLIN 2017

D-LAL precoz: Enf. De Wolman

Lactantes (< 12 meses) - Enfermedad rápidamente progresiva

- Mortalidad prematura

- Manifestaciones clínicas:

‒ Retraso del crecimiento

‒ Hepatoesplenomegalia e insuficiencia hepática

‒ Calcificación suprarrenal

‒ Vómitos, diarrea y distensión abdominal persistentes

Imagen de: Grabowski GA, et al. En: Valle D, et al (eds). OMMBID: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill. Ch. 142; actualizado en marzo de 2012.


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Sospecha diagnóstica del D-LAL

• Alteraciones hepáticas

• Elevación de ALT

• Esteatosis / cirrosis

• Alteraciones del perfil lipídico

• Patrón H.F.C. (LDL / TG / HDL)

• Patrón H.F.H. (LDL / HDL)

• Comorbilidades metabólicas +/- obesidad

• LDL-C y TG elevados + HDL-C bajo

+ LDL-C y TG elevados + HDL-C bajo

+ ALT elevado

+ TG elevados / sin AF o sin mut. en LDL-R

SIN alteraciones del metabolismo HC

En ausencia de obesidad


LABCLIN 2017

Esteatosis hepática infantil

Martos-Moreno GÁ, et al. Horm Res Ped 2015

Sin diferencias en niveles de LDL ni HDL colesterol


LABCLIN 2017

Diagnóstico de D-LAL

1. Reiner Z, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 2. Hamilton J, et al. Clin Chim Acta. 2012;413(15-16):1207-1210.

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.co

m/H

akan

Kız

ıltan

© iS

tock

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m/m

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ulia

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La deficiencia de LAL se diagnostica mediante un análisis enzimático sanguíneo1,2

• Leucocitos de sangre periférica o gotas de sangre seca

• Muy específico de la actividad de LAL humana


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Conclusiones

Presentación clínica identificable pero pleomórfica

Potencial letalidad de la formas graves en la infancia

Gran impacto funcional (calidad de vida)

Estrategia diagnóstica secuencial

“Precauciones” en el proceso diagnóstico

01


LABCLIN 2017

Agradecimientos

SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

Universidad Autónoma de Madrid

CIBER FISIOPATOLOGIA OBESIDAD Y NUTRICION (CB06/03)

Instituto Salud Carlos III


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