hitos oncológicos | simposio científico hitos …...2018/11/13 · ensayo eortc 62931. n:350 •...

• Grado

• Tamaño

• Profundidad

• Estadio

• Cirugía R0

Stiller CA, et al. Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: report from the RARECARE project. EJC 2013;49(3):684-95.

> 80 subtipos

histológicosCualquier

LOCALIZACIÓN Diferente

PRONÓSTICO

Stiller CA, et al. Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: report from the RARECARE project. EJC 2013;49(3):684-95.

PROFESIONALES PACIENTES INVESTIGACIÓN SNS

Difícil adquirir formación

especializada

• Retraso diagnóstico• Diagnósticos

erróneos

Difícil encontrar tratamientos específicos

• Alto coste• Variabilidad

asistencial

ESTUDIO AÑO POBLACIÓN Nº OBJETIVOS RESULTADO

Wiklund(Finlandia)

1996 Comparativo con serie históricainstitución

134 Impacto de puesta en marcha comitémultidisciplinar

• RL (13% vs 48%)• SLE a 3 años (69 vs 36%)

Bauer(Suecia)

2001 Registro escandinavo

1851 CR vs otros hospitales • RM ó TC preIQ 80 vs35%• Biopsia preIQ 55 vs 5%• RL 5 años 0.2 vs 0.7

Paszat(Canadá)

2002 Hospitales con comité vs a total

1463 Búsqueda de parámetro subrogadode expertise

• Riesgo de muerte x 1.4 yamputación x3 en pacientes no valorados en 3 primeros meses en comité

Bhanghu(RU)

2004 CR vs Hospital general

263 RL y SG • RL 19 vs 39%• SG HR 0.59 (0.35-0.99)

Ray-Coquard(Francia)

2004 Auditoría clínica retrospectiva

100 Determinar la conformidad con la guía de práctica clínica

• La evaluación prequirúrgica por equipo multidisciplinar, ser CR o trabajar en red predicen la conformidad con las guías

J Martin Broto(España)

2018 CR vs HospitalGeneral

622 CR vs otros hospitales • RM/TC: 75 vs 19%• Biopsia/margenes+: 21.3 vs 42.4%• SLE 63.3 vs 39.6• SG 82 vs 70.4

JM Blay (Francia)

2018 CR vs HospitalGeneral

35784 CR vs Hospital en NETSARC

• Cirugía en CR (Red Netsarc) mejor SG y SLE (HR 0.63; p<.001).

• La realización de RM o TAC previa IQ relacionada con la incidencia de márgenes libres: 77.4% vs 53.7% (p.006)

• El tipo de biopsia realizada está relacionada con la probabilidad de márgenes quirúrgicos MO+.

• El sitio de realización de la BX (CR vs HL) relación con los márgenes+: 21.3 vs 42.4%

• La supervivencia libre de enfermedad a 3 años varió en función de los márgenes:

JMBroto, et al. Relevance of reference centers in sarcoma care and quality item evaluation: results from the prospectiveregistry of the Spanish group for research in sarcoma (GEIS). The Oncologist Nov 2018

Márgenes SLE a 3 años

LIBRES 63.6%

POSITIVOS 55.6%

DESCONOCIDOS 43.4%

BIOPSIA MÁRGENES

Escisional 36%

Trucut 11%

FNA 22%

•La SLE a 3 años varió en función del tipo de hospital (p0.10)

•La SG es superior cuando el manejo se realizó en CR (p.003)

JMBroto, et al. Relevance of reference centers in sarcoma care and quality item evaluation: results from the prospectiveregistry of the Spanish group for research in sarcoma (GEIS). The Oncologist Nov 2018

HOSPITAL

SUPERVIVENCIA Local Referencia

SLE 39.6 63.3

SG 70.4 82

•Diferente patrón de recaída en función del tipo de hospital: incidencia 44% CR VS 56% HL.

CSUR. Manejo Multidisciplinar

• Sospecha diagnóstica• Estudio imagen• Programación BX

• Confirmación Histológica

Perfil molecular (si indicado)

COMITÉ MULTIDISCIPLINAR

• Hospital Sant Pau• ICO Barcelona• Hospital Virgen del Rocío• Hospital Clínico San Carlos• Hospital Gregorio Marañon• Hospital de la Fe• Hospital de Vall d’hebron

Las reglas de The Royal and AncientGolf Club of St Andrews y UnitedStates Golf Association establecen un diámetro mínimo de 42,67 mm…

Lurkin A et al, BMC Cancer 2010

• Centros sin recursos

• Patólogos no expertos en sarcoma

• Prolongación del proceso de diagnóstico

• Diagnósticos erróneos

• Alta probabilidad de cambio de diagnóstico

Análisis de la discrepancia diagnóstica en sarcomas

Lionel Perrier et al. PLOS ONE. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0193330 April 5,2018

• Revisión retrospectiva French RRePSnetwork 2010

• 2013 World Health OrganizationClassification

Tumores benignos dx de sarcoma: 124/341 (37%)

Tumores malignos (NoS) dx de sarcoma: 77/341(23%)

OPCIÓN 1: TTO tras revisión central

OPCIÓN 2: TTO tras dx inicial

Sarcoma como tumor benigno: 34/341 (10%)

113 $/pte

http://doi.org/10.1371/journal.pone.0193330

• Consolidación del papel de la quimioterapia complementaria en la enfermedad localizada (Neoadyuvante sobre adyuvante)

Metaanálisis Lancet 1997. N:1568• QT recurrencia local (HR

0,73;p.016)• QT SLE( HR 0,75 p=0,001).• SG EE y tronco

Metaanálisis Cancer 2008. N:1953• QT recurrencia (HR

0,67;p.0001)• DXR+IFX SG ( HR 0,56 p=0,01).

Ensayo EORTC 62931. N:350• QT no SLE (HR 0.91,p 0.51)• QT no SG (HR 0.94,p 0.72)

ISG-STS1001. EE-tronco N: 287• QT recurrencia y MTS• QT SLE ( HR 0,75 p=0,001)• QT SG

ISG – STS 1001 / GEIS 25. QT neoadyuvante 3 ciclos vs QT histiotipo dirigida

Fase IIIN= 287SPB G3Profundo≥5cmEE o pared Tx.

QT específica por histología x 3 ciclos

Epirrubicina 120mg/m2

+ Ifosfamida 9mg/m2 x 3 ciclos

1:1

Liposarcoma mixoide: Trabectedina 1.3 mg/m2, 21dLeiomiosarcoma: Gem 1800 + DTIC 500 mg/m2, 14d S.Pleomórfico: Gem 900 + docetaxel 75 mg/m2, 21d .S.Sinovial: Ifosfamida 14g/m2 ic 14 d, 28d. T vaina nervio periférico: IFO 9g/m2 + VP16 450 mg/m2, 21d

Objetivo 1º: Supervivencia libre recaídaObjetivo 2º: SG.

Respuesta radiológica.Respuesta patológica.

IQ +/- RT

IQ +/- RT

QT neoadyuvante estándar en pacientes con alto riesgo de recurrencia (60-70%): • ↑ 24 % DFS (62 vs 38%).

• ↑ 25 % SG (89 vs 64%)

• Recaída local 86 vs 85%

• ↑ 25 % DMFS (74 vs 45%)

GRAN DIFERENCIA EN DFS Y OS

DIFERENCIA EN DFS MANTENIDA

DIFERENCIA EN MTS A DISTANCIA

G3≥5cm

• N: 350, cualquier localización

• DOXO 75 + IFOS 5gr/m2 (5c)

• No diferencias SG (HR 0.94,p 0.72)

• No diferencias SLE (HR 0.91,p 0.51)

↪Criterios de inclusión menos estrictos↪Intensidad de dosis intermedia

Tamaño < 10 cm 207 (59%)

Grado 3 129 (46%)

EEII 181 (52%)

EESS 54 (15%)

Cintura 45 (14%)

Retroperitoneo 14 (4%)

Woll et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 1045

ExtremidadesTronco(n=290)

Pronostic stratification using the normogram sarculator and its impact on study results in a randomized controlled trial for

localized STS: A secundary analysis of the EORTC 62931

Sarculator predice probabilidad de SG a los 10 años- Alta p-OS > 66%- Intermedia p-OS 52-65%- Baja p-OS < 52 %

Pasquali S, et al. ASCO 2018, #11518

Variables HR Valor p

Low pr-OS (<51) 0.46 0.033

Intermediate pr-OS 1.00 0.987

High pr-OS (>66) 1.08 0.801

OS

,p

rob

abili

ty

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Time0 1 2 3 5 6 7 84

Low pr-OS No CT

Low pr-OS Adj CT

Intermediate pr-OS No CT

Intermediate pr-OS Adj CT

High pr-OS No CT

High pr-OS Adj CT

Doxorrubicina FIII Combinación IFX

GeDDis

Olaratumab

FIII Combinaciones

PDGFR / OLARATUMAB▪ PDGF tiene un papel en la diferenciación y el crecimiento

de las “stem cells mesenquimales” y en la angiogénesis.

▪ PDGFR sobre-expresado en muchos sarcomas. Relación con

una mayor agresividad y el desarrollo de metástasis

Olaratumab: Anticuerpo IgG1 q bloquea la unión del ligando

PDGF al receptor PDGFRα

Primary endpoint: Progression-free survival (PFS) (2-sided α=0.2)

Secondary endpoints: OS, ORR, PFS, safety and pharmacokinetics

Biomarker: PDGFRα (IHC) and related ligands

Olaratumab and Doxorubicin Versus Doxorubicin Alone for Treatment of Soft-tissue Sarcoma: An Open-

label Phase 1b and Randomized Phase 2 TrialPhase 1b (N=15), Primary endpoint: Safety Secondary endpoint: Pharmacokinetics

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Olaratumab

monotherapy until

progression

Olaratumab 15 mg/kg D1,8

+

Doxorubicin 75 mg/m2 D1

8 cycles (21 days)a

Optional

olaratumab

monotherapy after

progression

Doxorubicin 75 mg/m2 D1

8 cycles (21 days)

Phase 2 (N=133)

Tap WD et al. Lancet 2016;388:488-97

• Advanced STS, not amenable to

surgery or radiotherapy

• Age 18 years; ECOG PS ≤2

• Any number of prior

treatments; no prior

anthracyclines

• Available tumor tissue to

determine PDGFRα status

• Stratification:

• PDGFRα (IHC)

• Lines of prior treatment

• ECOG PS

• Histology (leiomyosarcoma,

synovial sarcoma, other)

aDuring Cycles 5-8, patients receiving doxorubicin could receive dexrazoxane,

CaracterísticasCharacteristicOlara + Dox

(N=66)Dox

(N=67)

Age, years

Median (range) 58.5 (22-85) 58.0 (29-86)

Sex, n (%)

Male 26 (39) 33 (49)

Female 40 (61) 34 (51)

Race, n (%)

White 55 (83) 60 (90)

Black 6 (9) 5 (8)

Asian 2 (3) 2 (3)Native Hawaiian or other Pacific Islander

1 (2 0

Other 2 (3) 0

Ethnicity, n (%)

Hispanic or Latino 6 (9) 2 (3)

Not Hispanic or Latino

60 (91) 64 (96)

Missing 0 1 (2)

CharacteristicOlara + Dox

(N=66)Dox

(N=67)ECOG, n (%)

0-1 62 (94) 63 (94)

2 4 (6) 4 (6)

PDGFRα status, n (%)a

Stratification assay

Positive 58 (88) 59 (88)

Negative 8 (12) 8 (12)

Exploratory assay (post hoc)b

Positive 18 (33) 19 (34)

Negative 37 (67) 37 (66)

Histological type, n (%)

Leiomyosarcoma 24 (36) 27 (40)

Non-leiomyosarcoma 42 (64) 40 (60)

Previous treatments, n (%)

0 27 (41) 31 (46)

≥1 39 (59) 36 (54)

aPDGFRα-positive status was defined as a staining result of 2+ or greater. The results from stratification assay results were used to stratify randomizationbA positive status corresponds to weak intensity membranous staining comprising more than 30% of the tumor or moderate-to-strong intensity membranous staining comprising >5% of the tumor, or both. A negative status corresponds to staining that does not meet these requirements

Subtipos histológicos


Histological typen (%)

Olara + Dox(N=66)

Dox(N=67)

Leiomyosarcoma 24 (36) 27 (40)

UPS 10 (15) 14 (21)

Liposarcoma 8 (12) 15 (22)

Angiosarcoma 4 (6) 3 (5)

Synovial sarcoma 1 (2) 2 (3)

Neurofibrosarcoma 1 (2) 0

Fibrosarcoma 1 (2) 0

Other 17 (26) 6 (9)

INVESTIGATOR assessment Olara + Dox Dox

Patients/Events 66/55 67/48

Median, months

(95% CI)

6.6

(4.1, 8.3)

4.1

(2.8, 5.4)

HR (95% CI) 0.67 (0.44, 1.02)

Stratified p-value .0615

Number at Risk

Dox

Olara + Dox 50 2966 39 21

38 1367 28 7

11 315 6 3

7 27 4 1

22

11

1

0

1

0

1

0

0

0

INDEPENDENT assessmenta Olara + Dox Dox


Median, months

(95% CI)

8.2

(5.5, 9.8)

4.4

(3.1, 7.4)

HR (95% CI) 0.67 (0.40, 1.12)


PFS Olaratumab + Doxorubicin vs. Doxorubicin (ITT)


Olara + Dox

Dox

aThe independent assessment of progression-free survival is included as an insert for comparison

Aumento* de 2.5 meses en SLP (α 0.2)

OS Olaratumab + Doxorubicin vs. Doxorubicin (ITT)

Number at Risk

62 5766 60 52

61 4667 51 43

50 4351 47 41

34 2837 32 23

3941

1921

33

19

29

13

32

15

26

13

16

10

16

7

15

6

8

6

3

5

3

3

1

2

1

1

0

0

INVESTIGATOR assessment

Olara + Dox Dox


Median, months

(95% CI)

26.5

(20.9, 31.7)

14.7

(9.2, 17.1)

HR (95% CI) 0.46 (0.30, 0.71)



Dox

Olara + Dox

Olara + Dox

Dox

Aumento* de 11.8 meses en SG (α 0.2)

OS by Subgroup (HR, 95% CI)


Response to Treatment:Investigator and Independent Assessments

Investigator Assessment Independent Assessment

VariableOlara + Dox

(N=66)Dox

(N=67)Olara + Dox

(N=66)Dox

(N=67)Best overall response, n (%)

Complete response (CR) 2 (3.0) 1 (1.5) 3 (4.5) 1 (1.5)Partial response (PR) 10 (15.2) 7 (10.4) 9 (13.6) 4 (6.0)Stable disease (SD) 39 (59.1) 34 (50.7) 37 (56.1) 36 (53.7)Progressive disease (PD) 11 (16.7) 15 (22.4) 11 (16.7) 15 (22.4)Not evaluable 4 (6.1) 10 (14.9) 6 (9.1) 11 (16.4)

Disease control rate (CR+PR+SD)n (%) 51 (77.3) 42 (62.7) 49 (74.2) 41 (61.2)95% CI (65.3, 86.7) (50.0, 74.2) (62.0, 84.2) (48.5, 72.9)

Objective response rate (CR + PR)n (%) 12 (18.2) 8 (11.9) 12 (18.2) 5 (7.5)95% CI (9.8, 29.6) (5.3, 22) (9.8, 29.6) (2.5, 16.6)p-value (Fisher’s exact test) .3421 .0740

Duration of response, monthsMedian 8.3 8.295% CI (2.7,12.7) (2.8, 14.5)


Study Drug Exposure

aPatients received olaratumab intravenously on Day 1 and Day 8 of each 21-day cyclebPatients received doxorubicin on Day 1 of each 21-day cycle

Data cutoff date: 16 May 2015

Olara + Doxa,b

(N=64)Doxb

(N=65)

Median duration of treatment, weeks (range; IQR)

Olaratumab 26 (3-128; 11-44) —

Doxorubicin 21 (3-29; 12-24) 12 (3-25; 6-24)

Median number of infusions (range; IQR)a

Olaratumab 17 (1-83; 6-26) —

Olaratumab monotherapy postcombination (n=34) 9 (2-68; 4-24) —

Olaratumab monotherapy (postprogression) (n=30) — 4 (1-81; 4-8)

Doxorubicin 7 (1-8; 3-8) 4 (1-8; 2-8)

Patients completing 8 cycles of treatment, n 31 17


AES >15% in the Olaratumab + DOXO Group

EventOlaratumab + Doxorubicin (N=64) Doxorubicin (N=65)

Any Grade Grade 3 Grade ≥4 Any Grade Grade 3 Grade ≥4Any adverse event, n (%) 63 (98) 24 (38) 27 (42) 64 (98) 25 (38) 20 (31)

Nausea 47 (73) 1 (2) 0 34 (52) 2 (3) 0Fatigue 44 (69) 6 (9) 0 45 (69) 2 (3) 0Neutropenia 37 (58) 12 (19) 22 (34) 23 (35) 5 (8) 16 (25)Mucositis 34 (53) 2 (3) 0 23 (35) 3 (5) 0Alopecia 33 (52) 0 0 26 (40) 0 0Vomiting 29 (45) 0 0 12 (18) 0 0Anemiaf 26 (41) 8 (13) 0 24 (37) 6 (9) 0Leukopenia 26 (41) 14 (22) 9 (14) 12 (18) 5 (8) 6 (9)Constipation 22 (34) 0 0 21 (32) 1 (2) 0Diarrhea 22 (34) 2 (3) 0 15 (23) 0 0Decreased appetite 20 (31) 1 (2) 0 13 (20) 0 0Abdominal pain 15 (23) 2 (3) 0 9 (14) 0 0Pyrexia 15 (23) 0 0 12 (18) 0 0Musculoskeletal pain 41 ( 64) † † 16 ( 25) †† ††Febrile neutropenia 8 (13) 7 (11) 1 (2) 9 (14) 9 (14) 0Infections and infestations 27 (42) 5 (8) 0 27 (42) 4 (6) 3 (5)Infusion-related reaction 8 (13) 0 2 (3) 0 0 0


TEAEs, AEs Leading to Discontinuation, SAEs, and Cardiac Dysfunction

Event, n (%)

Olaratumab + Doxorubicin (N=64) Doxorubicin (N=65)

Any Grade Grade 3 Grade ≥4Any

Grade Grade 3Grade

≥4TEAE 63 (98) 18 (28) 25 (39) 63 (97) 19 (29) 17 (26)

AE + discontinuation 8 (13) 1 (2) 3 (5) 12 (18) 3 (5) 5 (8)

Serious AEAny event 27 (42) 20 (31) 7 (11) 25 (38) 14 (22) 8 (12)Treatment-related event 14 (22) 8 (13) 6 (9) 17 (26) 11 (17) 5 (8)

Cardiac dysfunctiona,b 15 (23) 1 (2) 0 11 (17) 0 0Edema peripheral 10 (16) 0 0 7 (11) 0 0Ejection fraction decreased

5 (8) 1 (2) 0 4 (6) 0 0

Congestive cardiac failure 1 (2) 1 (2) 0 0 0 0Hepatojugular reflux 1 (2) 0 0 0 0 0Jugular vein distension 1 (2) 0 0 0 0 0Left ventricular dysfunction

1 (2) 0 0 0 0 0

Cardiac Dysfunction(excluding peripheral 5 (8) 1 (2) 0 4 (6) 0 0

• This study met its predefined, statistical primary endpoint for PFS [magnitude of improvement 61% (2.5 months)]

• Olaratumab added to doxorubicin achieved a statistically significant improvement of 11.8 months in OS (80%) over doxorubicin (p=.0003) without an increase in serious toxicity, despite higher cumulative doxorubicin exposure.

• Fast Track FDA Oct 2016• Aprobación EMA Nov 2016• IPT favorable Nov 2017

RABDOMIOSARCOMA

SARCOMA EWING

TUMOR DESMOIDE

T. VILLONODULAR

OTROS

RabdomiosarcomaFase III: QT de mantenimiento en alto riesgo

Efficacy of Busulfan-Melphalan high dose chemotherapyconsolidation in localised high-risk Ewing sarcoma: EURO-

EWING99 R2Loc

SLE

-Seguridad -S. Global

Sarcoma de Ewing

Sarcoma de Ewing

Whelan et al. JCO Sep 2018;36

• SLE HR 0.64, p. 026; SLE a 8 años 60.7% vs 47.1%.• SG: HR 0.63, p .028; SG a 8 años 64.5% vs 55.6%

Tumor desmoide/fibromatosis

• Fase III: Sorafenib vs placebo• FIIR: PAZOPANIB VS Vimblastina + Metotrexato

Tumor desmoide/fibromatosis

Fase III: Sorafenib vs placebo Fase IIR: Pazopanib vs QT

Tumor tenosinovial de cs gigantesFase III Pexidartinib (Inh CSF1 receptor) vs placebo

Undifferentiated pleomorphic sarcoma, synovial sarcoma, clear cell sarcoma, angiosarcoma, epithelioidhemangioendothelioma, solitary fibrous tumour, epithelioid sarcoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma or dedifferentiatedchondrosarcoma Broto JM, et al. JCO 2018;36:abstr11515

Broto JM, et al. JCO 2018;36:abstr11515

• El manejo STS localizado en centros de referencia se asocia con una mayor SLE y SG.

• El establecimiento de una red de patólogos disminuirá la discordancia diagnóstica en SPB y el coste de su manejo.

• En SPB localizado es imprescindible una buena selección de los pacientes de alto riesgo que se puedan beneficiar del tratamiento QT complementario.

• La combinación de Doxorrubicina y Olaratumabconstituye el tratamiento estándar en SPB avanzados que no hayan recibido antraciclinas.

• El mantenimiento con ciclofofamida-vinorelbina x 6 meses, tras RC a QT estándar, SLE y SG en rabdomiosarcoma de alto riesgo (nuevo estándar).

• En S. Ewing localizado de alto riesgo la administración de altas dosis de QT y TMO SLE y SG (nuevo estándar).

• Los TKI antiangiogénicos sorafenib y pazopanib emergen como opciones terapéuticas claras en el tumor desmoide.

• Elevada eficacia de pexidartinib (inhibidor CSF-1R) en el tumor tenosinovial de células gigantes, ORR y mejoría funcional. ¡hepatotoxicidad!

[email protected]

hitos oncológicos | simposio científico hitos …...2018/11/13 · ensayo eortc 62931. n:350 •...

Documents