Dr. Arlyando H.Saragih,Sp.PD

Slattery E , et al. European Journal Gastroenterology and Hepatology. 2007;19:461-464

Alasan penggunaan PPI iv pada pasien rawat inapJumlah Pasien(%)Perdarahan saluran cerna atas27Profilaksis pada saat masuk di ICU 23Perdarahan varises esofagus dan perdarahan karsinoma esofagus5Peptic ulcer disease10Gastritis2Perdarahan saluran cerna bawah3Lain-lain (bowel obstruction, ischaemic bowel, pankreatitis, dll)30

Profilaksis stress ulcerAspirasi asamPerdarahan saluran cerna atasRefluks esofagitis

Stress-related injuryLuka tersebar (diffused)Terletak dipermukaan mukosaDiscrete stress ulcerLuka dalam terpenetrasi sampai submukosaBiasanya terletak di corpus dan fundus lambung2 tipe SRMD :Spirt MJ, Stanley S. Critical Care and Nurse 2006; 26(1): 18-26

75-100% pasien critical illness mengalami lesi pada gastroduodenal dalam waktu 24 jam setelah pasien masuk ICUPerdarahan saluran cerna yang diikuti komplikasi terjadi pada 2-6% pasien ICU50-77% pasien perdarahan saluran cerna akan meninggal Spirt MJ, Stanley S. Critical Care and Nurse 2006; 26(1): 18-26

Stollman N, Metz D. Journal of Critical Care (2005) 20, 3545

KoagulopatiPenggunaan mechanical ventilator > 48 jamRiwayat ulkus/perdarahan saluran cerna Mempunyai sedikitnya 2 dari faktor risiko berikut : Sepsis

Perawatan di ICU > 1 mingguPerdarahan occult selama lebih dari 6 hariMenggunakan hidrokortison > 250mgSpirt MJ, Stanley S. Critical Care and Nurse 2006; 26(1): 18-26Sepsis

Insiden severe sepsis dan septic shock meningkat dengan tingkat mortilitas yang tinggi 1: 4Pengobatan yang cepat dan tepat pada jam pertama setelah terjadi severe sepsis sangat mempengaruhi outcome terapiPada tahun 2004, SSC ini dikembangkan sebagai pedoman perawatan pasien dengan severe sepsis Rekomendasi ini dapat digunakan pada pasien severe sepsis di ICU atau non-ICUDellinger RP, et al. Intensive Care Med (2008) 34:1760.

Dellinger RP, et al. Intensive Care Med (2008) 34:1760. Rekomendasi :

1 AH2 Blocker

1 BProton pump inhibitor

Indikasi

Mencegah terjadinya perdarahan saluran cerna pada pasien sepsis

Pasien sepsis dengan faktor risiko mendapatkan keuntungan atas penggunaan SUPKeuntungan pencegahan perdarahan GI bagian atas harus mempertimbangkan potensial efek dari peningkatan pH pada perkembangan ventilator associated pneumoniaPenelitian Cook, et al. mengenai meta analisa H2RA dengan sulkralfat2 penelitian menunjukkan ekivalensi H2RA vs PPI pada pasien ICU dan pasien stress ulcer bleeding

Dellinger RP, et al. Intensive Care Med (2008) 34:1760.

Definisi :Komplikasi ulkus lambung (Peptic Ulcer Disease-PUD) yang mengancam jiwa saat ulkus robek dan mengenai pembuluh darah disekitarnyaPerdarahan ulkus peptikum dapat mengancam jiwa?Kehilangan darah pada suasana asamDarah tidak bisa membeku Diawali oleh PUDPalmer K. Acute upper gastrointestinal haemorrhage. British Medical Bulletin 2007; 83: 307-324

1Lau JY, et al. Gastroenterology 2008;134(4 Suppl 1):A32; 2Chiu PW, et al. Gut 2003;52:14037; 3.Sonnenberg A & Everhart JE. Am J Gastroenterol 1997;92:61420Perdarahan ulkus peptikumRecurrenceBiaya19,479,0 kasus per 100.000 individu / tahun di Eropa1

Rata-rata tingkat mortalitas dalam 30 hari adalah 8,7%1

Estimasi biaya untuk karyawan dan penyedia jasa kesehatan (USA): $5,65 milyar per tahun3sampai 31%15-30%perdarahan ulang terjadi pada 7 hari pertama2

Pengobatan perdarahan ulkus peptikum bertujuan untuk menstabilkan sirkulasi, menghentikan perdarahan yang sedang terjadi dan mencegah perdarahan ulang. Adapun pengobatannya termasuk:Leontiadis GI, et al. Health Technol Assess 2007;11:1164Penggantian cairan (tranfusi darah bila diperlukan)Prompt endoscopy, dengan endoscopic haemostasis bila dibutuhkanTindakan bedah, bila perdarahan tidak bisa dikontrol dengan metode diatas

Forrest I*Forrest IIaForrest IIbForrest IIcForrest III554322105020406080100Pasien dengan perdarahan ulang secara endoskopi / klinis (%)Laine L & Peterson WL. N Engl J Med 1994;331:71727 *Patients did not receive endoscopic therapy

Guidelines merekomendasikan pemberian PPI iv dosis tinggi untuk pengobatan perdarahan ulkus peptikumPPI iv bolus dilanjutkan dengan PPI infus efektif dalam menurunkan perdarahan ulang pada pasien yang sudah menjalani terapi endoskopiBerdasarkan guidelines dan data klinis yang ada, PPI iv sudah digunakan secara off-label untuk penatalaksanaan perdarahan ulkus peptikum tetapi di Indonesia belum ada PPI yang disetujui untuk indikasi tersebutEvidence-based management guidelines developed by the multidisciplinary Non-variceal Upper GI Bleeding Consensus Conference GroupBarkun A, et al. Ann Intern Med. 2010;152:101-113

Waktu (menit)0806040200ADPBuffer10012345Agregasi (%)pH=6,0Disagregasi=77%pH=6,4Disagregasi =16%pH=7,3Disagregasi =0%ADP, adenosine diphosphateGreen FW, et al. Gastroenterology 1978;74:3843

Tidak ada data pendukung mengenai penggunaan antagonis reseptor H2 (pada perdarahan non variseal), dan obat ini tidak dapat meningkatkan pH > 6 secara konsisten. Non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage: guidelinesBritish Society of GastroenterologyPalmer KR, et al. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1iv6

Obat penekan asam lambung digunakan pada perioperative setting untuk mengurangi risiko kerusakan paru-paru akibat asam lambungKerusakan paru-paru akibat asam berhubungan erat dengan tingkat mortalitas tinggi - 40-50% Aspirasi asam lambung menyebabkan kerusakan lambung dengan 2 mekanisme :Kerusakan secara langsung Aktivasi neutrofil akibat asamMetz DC. Digestion 2000;62:7381

pH lambung < 2,5 volume cairan lambung > 25 ml

Hirota K, Kushikata T. British Journal of Anaesthesia 2003; Editorial II: 576- 579

H2 blockerObat yang efektif untuk meningkatkan pH dan menurunkan volume asam lambungNamun pemberian H2 blocker secara teratur menyebabkan toleransi PPI PPI menjadi obat alternatif untuk profilaksis aspirasi asamEfektif dalam menghambat sekresi asam lambung tanpa adanya toleransiPPI terbukti lebih efektif dalam mengontrol asam lambung dibandingkan H2 blockerHirota K, Kushikata T. British Journal of Anaesthesia 2003; Editorial II: 576- 579

Pasien rawat inap akut berisiko mengalami GERDHal ini dapat terjadi karena hubungan antara GERD dengan kondisi medis seperti penyakit saluran nafas dan penyakit kardiovaskularLama pasien berbaring pada saat kondisi kritisPenggunaan nasogastric tubeObat yang memicu terjadinya GERD / esofagitisGERD juga berpotensi menimbulkan komplikasi seperti refluks esofagitis , reflux stricture, adenocarcinoma, Barrets esophagus

Newton M, et al. Dig Dis Sci 1999;44:140-8

PPI oral merupakan standar pengobatan refluks esofagitisWalaupun begitu PPI iv digunakan bila pasien tidak bisa menelan atau mengabsorbsi PPI oral misalnya pada kasus short bowel syndromeTerdapat hubungan langsung antara lama mempertahankan pH >4 dengan kesembuhan pasien

Bardou M, Martin J, Barkun A. Drugs 2009; 69(4): 435-448

Canalicular spaceParietal cellProton pumpCCkbM3GastrinAsetilkolinH2 ReceptorHistaminH2 BlockerH+H+H+H+H+H+H+H+PPIH+H+

pH > 4 memegang peranan penting dalam aktivitas pepsinBerstad A. Scand J Gastroenterol 1970;5:343-8Aktivitas maksimum pepsin (%)

051020Lama pH lambung >4 (jam) Esomeprazole 40 mg sekali sehari15rabeprazole 20 mg sekali sehariomeprazole 20 mg sekali seharilansoprazole 30 mgsekali seharipantoprazole 40 mgsekali sehari***n=34*** p=0,0004 vs rabeprazole; p 4 vs PPI lainnyaData hari ke-5, penelitian five-way crossover pada pasien GERD

a) Basal acid outputb) Pentagastrin-stimulated peak acid output 1,00,74,41,51,00123456Baseline34 hours2324 JamMean BAO (mmol/jam)Waktu pada saat pemberian sediaan iv33,95,415,79,520,00510152025303540Baseline35,5 Jam2325,5 JamMean PAO (mmol/jam)Waktu pada saat pemberian sediaan ivEsomeprazole iv lebih efektif dalam mengontrol total asam yang dikeluarkan vs omeprazole ivKeating GM, Figgitt DP. Intravenous Esomeprazole. Drugs 2004;64(8):875-882**********p

Esomeprazole iv terbukti lebih cepat mencapai pH > 4 dibandingkan pantoprazole ivWilder Smith et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1099-1104012345671234Waktu setelah pemberian (jam)Median pH0baselinePantoprazole iv, 40 mg infus sekali sehariEsomeprazole iv, 40 mg infus sekali sehariHari I

Esomeprazole terbukti mempertahankan pH > 4 lebih lama dibandingkan pantoprazole iv 0123456701234Median pHWilder Smith et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1099-1104Waktu setelah pemberian (jam)Hari ke-5baselinePantoprazole iv, 40 mg infus sekali sehariEsomeprazole iv, 40 mg infus sekali sehari

Esomeprazole iv lebih efektif dalam mencapai target pengobatan vs pantoprazole ivHartmann D et al. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2007, 19:133-137Lama pengontrolan asam lambung (jam)Esomeprazole iv, 40mg infus satu kali sehariPantoprazole iv, 40mg infus satu kali seharin = 21 Pada pasien H.pylori negatif*p < 0,0001**p < 0,001****5,18,611,812,95,6

Esomeprazole oral terbukti lebih efektif dibandingkan pantoprazole iv dalam mempertahankan pH > 4Armstrong et al .Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 705711.esomeprazole oral 40 mg sekali seharipantoprazole iv, 40 mg sekali seharin=29*** p4 (jam)061218******10,414,26,08,1

Pengontrolan asam lambung dibutuhkan dalam penanganan pasien di RS seperti GERD, aspirasi asam lambung, profilaksis stress ulcer bahkan kasus perdarahan saluran cernapH > 4 merupakan kunci penatalaksanaan terapiDibandingkan dengan H2 blocker, PPI iv terbukti lebih efektif dalam mempertahankan pH > 4Esomeprazole iv terbukti lebih cepat mencapai pH > 4 dan bertahan lebih lama pada pH > 4 dibandingkan PPI iv lainnya

**Peptic ulcer bleeding is a substantial health issueA systematic review of the epidemiology of complicated peptic ulcer revealed that peptic ulcer bleeding occurs with an incidence of 19.479.0 cases per 100,000 adults per year in Europe.1 Bleeding recurs in up to 31% of patients1 and perforation in up to 25%.1 Approximately 90% of re-bleeds occur in the first 7 days.2,3 Furthermore, peptic ulcer bleeding is life-threatening: the weighted average mortality rate within the first 30 days after a peptic ulcer bleed is 8.7%.1Peptic ulcer bleeding therefore incurs significant costs to healthcare providers and employers, which have been estimated to be approximately $5.7 billion per year in the USA.4

1. Lau JY, et al. Gastroenterology 2008:134(4 Suppl 1):A32.2. Bini EJ & Cohen J. Gastrointest Endosc 2003;58:7071.3. Chiu PW, et al. Gut 2003;52:14037.4. Sonnenberg A & Everhart JE. Am J Gastroenterol 1997;92:61420.

*Initial management of peptic ulcer bleedingIn the initial management of peptic ulcer bleeding, the aims are to stabilize the circulation, stop ongoing bleeding and prevent re-bleeding. Treatment therefore includes: fluid replacement (with blood transfusion if needed) prompt endoscopy, with endoscopic haemostasis treatment if necessary surgery, if bleeding cannot be controlled by the above measures.1

1. Leontiadis GI, et al. Health Technol Assess 2007;11:1164.

*Risk of re-bleeding by Forrest gradeThe prevalence of ulcer re-bleeding is highest in patients with Forrest grade I (55% among those not receiving endoscopic therapy), compared with 43% with grade IIa, 22% with grade IIb, 10% with grade IIc and 5% with grade III. Thus, the Forrest grading of a bleeding peptic ulcer is predictive of the risk of re-bleeding.1 Furthermore, despite having received endoscopic haemostasis, 19.6% of those with Forrest grade l in the study by Lau et al. (shown on the previous slide) also experienced re-bleeding within 72 hours.2 There is therefore a large unmet medical need in this area, as there is no approved drug to treat these patients and prevent re-bleeding.

1. Laine L & Peterson WL. N Engl J Med 1994;331:71727 2. Lau JY, et al. Endoscopy 1998;30:51318.

*Guidelines recommend high-dose i.v. PPI therapy for the treatment of bleeding peptic ulcers but no PPI currently has the indicationClinical guidelines on the management of patients with non-variceal upper GI bleeding have been developed by the multidisciplinary Non-variceal Upper GI Bleeding Consensus Conference Group, representing 11 national societies.1 In recognition of the proven benefit of PPIs in preventing persistent or recurrent bleeding of peptic ulcers, they recommend that: An intravenous bolus followed by continuous infusion proton pump inhibitor is effective in decreasing re-bleeding in patients who have undergone successful endoscopic therapy. The guidelines also state that H2-receptor antagonists are not recommended for the management of acute upper GI bleeding.1 Based on these guidelines and the available data, i.v. PPIs are widely used off-label for the management of bleeding peptic ulcers, although no PPI currently has the indication.New guidelines on the management of peptic ulcer bleeding are currently being developed, based on a consensus meeting, and should be published during 2009.

1. Barkun A, et al. Ann Intern Med 2003;139:84357.

*A pH>6 is needed to maintain platelet aggregationThe first step in repairing the breach of a blood vessel in the upper GI tract is the development of a platelet plug. These early platelet plugs can achieve initial haemostasis for several hours but will then disintegrate unless they are reinforced by a fibrin clot.1 In vitro data indicate that acid plays an important role in impairing haemostasis and causing clot digestion.In the in vitro experiment shown in this slide, platelet aggregation was promoted by the addition of adenosine diphosphate, followed by the subsequent application of a buffer solution or dilutions of hydrochloric acid. It shows that, at pH 6, there was disaggregation of 77% of previously aggregated platelets. This effect could be overcome by elevating the pH above 6.2 Highly effective acid suppression to elevate the intragastric pH should therefore aid clot formation in upper GI bleeding.

1. Berger S. Can Med Assoc J 1970;102:12714.2. Green FW, et al. Gastroenterology 1978;74:3843.

Slide reprinted from Green FW, et al. Gastroenterology 1978;74:3843, with permission from Elsevier, Inc.

*H2-receptor antagonists do not reliably increase gastric pH to 6The inability of the H2-receptor antagonists to provide an adequate level of pH control for the management of peptic ulcer bleeding is highlighted in the British Society of Gastroenterology guidelines on the management of non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage. These state that: There are no convincing data to support the use of H2-receptor antagonists [in non-variceal bleeding], and these drugs do not reliably or consistently increase gastric pH to 6.

1. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1iv6.

*Mechanism of toleranceProlonged hypergastrinaemia with long-term use of an H2 antagonist induces tolerance. Gastrin induces enterochromafn-likecell hyperactivity, including an increase in histamine release in minutes to hours.18 If gastrin stimulation is sustained forhours to days, the enterochromafn-like cells will respond by hypertrophying.19 If sustained for weeks to months,hyperplasia will be induced.18 Over years, dysplasia or neoplasia may be produced.18 This time course ofenterochromafn-like cell responsiveness to gastrin suggests that tolerance may be because of hypergastrinaemiainducedup-regulation of histamine synthesis by enterochromaf n-like cells

*84.PPIs control acid secretion by directly inhibiting the proton pumpThe efficacy of PPIs in managing GERD is a result of their inhibitory action on the proton pump, the H+, K+-ATPase of the gastric parietal cell. The activated proton pump catalyses the final step in gastric acid secretion the exchange of H+ ions (protons) in the cytoplasm of the parietal cell with K+ ions in the canalicular space. Inhibition of this exchange prevents the accumulation of acid, in the form of H+ ions, in the canalicular space, and thus prevents the secretion of this acid into the lumen of the stomach. Due to the action of the proton pump under normal physiological conditions, the canalicular space of the parietal cell is extremely acidic; indeed, it is the most acidic compartment in the body. This low pH is critical in the activation of PPIs. PPIs are inactive when absorbed into the parietal cell, and undergo activation by means of a change in their chemical composition only within the uniquely acidic environment of the canalicular space. This activation process confers a high degree of specificity upon PPIs.

*Mengapa pH > 4 sangat critical untuk pasien GERD, ternyata berdasarkan penelitian Berstad membuktikan, bahwa ada hubungan antara pH asam lambung dengan aktivitas pepsin. Bila pH dipertahankan diatas 4 maka aktivitas pepsin akan menurun drastis, hal ini sangat menguntungkan karena akan mengurangi sifat agresivitas terhadap mukosa esofagus sehingga membantu proses penyembuhan mukosa esofagus.*Superior efikasi Nexium dalam mengontrol asam lambung vs PPI lain telah terbukti pada penelitian Miner et al pada dosis terapi oral, bahwa Nexium lebih efektif mengontrol asam lambung dengan pH >4, lebih lama yaitu sampai 15 jam.

Efikasi Nexium yang superior ini didasari oleh zat aktif Nexium yang berupa S Isomer yang berbeda dengan PPI lainnya yang berupa double isomer R dan S.Dimana S Isomer mengalami metabolisme lintas I yang minimal di hati sehingga jumlah zat aktif yang mencapai target organ di pompa proton lebih banyak dibandingkan yang dibuang sebagai metabolit.

*Tidak hanya Nexium oral, pemberian secara intravena pun terbukti lebih efektif dibandingkan omeprazole iv dalam hal menekan jumlah asam yang dikeluarkann, tentunya hal ini akan sangat bermanfaat buat pasien sehingga terhindar dari komplikasi akibat produksi asam lambung berlebihan pada pasien-pasien kritis / gangguan asam lambung akut

*Selain superior efficacy, Nexium iv terbukti Faster Onset, lebih cepat dalam mencapai pH > 4 bahkan mendekati 6sejak 1 jam pertama dibandingkan dengan pantoprazole iv yang hanya mampu mencapai pH 2.

Untuk mendapatkan efikasi yang sama dengan Nexium iv, pantoprazole iv harus diberikan lebih dari 1 kali dosis sehinggaBiaya pengobatan yang dibebankan pasien menjadi lebih tinggi, bila diberikan pantoprazole iv

*Berdasarkan penelitian Wilder Smith et al, Efikasi Nexium tidak hanya terbukti lebih efektif pada hari I tetapi juga dibuktikan sampai hari ke-5*Pada kasus dimana dibutuhkan peningkatan pH yang tinggi, Nexium iv terbukti lebih lama dalam mengontrol asam lambung pada pH>6 dibandingkan dengan pantoprazole iv*Selain penelitian Rohss et al, Yang lebih menarik, adalah penelitian Armstrong,yang membuktikan bahwa Nexium oral lebih efektif vs pantoprazole iv. Pada pasien yang masih bisa menerima sediaan oral, tentunya hal ini akan berdampak pada total biaya pengobatan pasien.

*Demikian presentasi kami hari ini, terima kasih atas perhatian Dokter dan kami berharap presentasi ini dapat bermanfaat bagi dokter dalammenangani pasien gangguan asam lambung pada praktek sehari-hari.