Placebo (n=10)

Bosentan (n=20)

Bosentan Trial 351: Hemodynic Status

IC PAP Average RVP

L/m

in/m

2

-0.8

-0.4

0

0.4

0.8 p<0.001

-5

0

5

10 p=0.013 m

m H

g

-400

-200

0

200

400

Dyn

·se

c·c

m-5

p≤0.001

Change from baseline at 12 w.

Channick RN et al. Lancet. 2001;358:1119-1123.

Efecto hemodinámico de bosentan en la HAP

(idiopática y esclerodermia)

IC Semana 12

(l/m

in/m

2)

-0.8

-0.4

0

0.4

0.8

P < 0,001

Channick RN et al., Lancet 2001; 358: 1119-1123

Bosentan

RVP Semana 12

0

100

(din

as.s

eg

/cm

5)

Bosentan

Control

Control 200

300

-100

- 200

- 300

P < 0,001

32 pacientes, 12 semanas de tratamiento bosentan vs placebo:

Efecto del tratamiento en 6MWT: 76 m

IC 95% 12-139, p=0.021

Estudio BREATH-1

BREATHE-1: Clinical deterioration

%

Free of events

Semanas

0

25

50

75

100

0 4 8 12 16 20 24 28

p=0.0015

89%

63%

Bosentan

Placebo

Until week 28

Adapted from Rubin LJ et al, for the BREATHE Study Group. N Engl J Med. 2002; 346:896-903. Data on file.

62.5 mg /12h 125 o 250 mg /12h

-40

-20

0

20

40

60 Bosentan (n = 144) Placebo (n = 69)

Basal Sem 4 Sem 8 Sem 16

p = 0.0002

D

ista

ncia

re

co

rrid

a (

m)

Media ± DS

BREATHE-1 Prueba de 6-Minutos Caminando

Rubin LJ, et al. N Eng J Med. 2002;346:896.

Efecto del tratamiento: 44 mts

95% IC, 21 a 67;p<0.001

Proporción de pacientes con deterioro clínico

Estudio BREATHE-1

100

80

60

40

20

0 0 4 8 12 16 20 28 24

Semanas

Pa

cie

nte

s s

in e

ve

nto

s (

%)

p < 0.05; log rank test

Bosentan 250 mg

Bosentan 125 mg

Placebo

Analisis de subgrupos en BREATH-1

Bosentan en Esclerodermia

Cambio en la distancia caminada

Rubin et al. N Engl J Med 2002

213 pacientes (bosentan vs placebo)

BOSENTAN PLACEBO

HAP idiopática

+46 m

(n=102)

-5 m

(n=48)

HAP asoc.

esclerodermia

+3 m

(n=33)

-40 m

(n=14)

BREATHE-1 Subestudio Ecocardiografico

Efecto de en la dilatación de VD en la HAP

Galié N et al., J Am Coll Cardiol, 2003

Cociente VD/VI

HAP

normal

Bosentan mejora el cociente VD/VI

n=85

Efecto del Tratamiento t = 22 mseg, p = 0.007

Cam

bio

en e

l T

iem

po d

e e

yecció

n d

e V

D

(mseg)

-10

0

10

20

30 Bosentan (56)

Placebo (29)

BREATHE-1 Subestudio Ecocardiografico

Tiempo de eyección de VD Cambio desde Basal a Semana 16

Bosentan y calidad de vida en

el tratamiento de la HAP

SF-36 QL: Estado físico

Función social

Vitalidad

Componente emocional

Salud mental

Percepción del dolor

Keogh A .J Heart Lung Transplant 2007

% C

am

bio

desde s

ituació

n b

asal

(n=177)

39

46

14.7

Mejoría Sin cambios Empeoran

Tratamiento con bosentan y supervivencia

en HAP Primaria

Tiempo (Meses)

Cohorte NI (n=187)

Bosentan (n=169)

Superv

ivencia

Acum

ula

da (

%)

McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: 244-249

Supervivencia

Sep 1999 Dic 2002

89%

57%

Bosentan en el Síndrome de

Eisenmenger

Shunt izdo-derecho

Flujo pulmonar aumentado (shear stress)

Disfunción endotelial

Aumento en las RVP

Shunt Invertido: derecho-izquierdo

Cianosis (Eisenmenger)

Fisiopatología S. de Eisenmenger

Slide cortesía de Maurice Beghetti.

Proliferación de células musculares lisas

Aumento de la matriz extracelular

Trombosis intravascular

p=0.04

T.E. = - 472 dyn·sec·cm-5

-400

-300

-200

-100

0

100

200

300

Placebo (n=17) Bosentan (n=37)

IPV

R (

dyn

·sec·c

m-5

)

BREATHE-5: Bosentan reduce el Índice de RVP y aumenta la

capacidad de ejercicio en el S. de Eisenmenger

Galiè N, et al. Circulation 2006; 114:48.

p=0.008

T.E. = 53.1 m

-40 -30 -20 -10

0 10 20 30 40 50 60

Placebo (n=17) Bosentan (n=37)

6-M

WT

(m)

Bosentan a largo plazo en el S. de

Eisenmenger (BREATHE-5 Open Label Ext )

10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Basal

BREATHE-5

Basal

BREATHE-5 OLE

Final

BREATHE-5 OLE

Ca

mb

io e

n 6

MC

(m

)

n = 26

n = 26

n = 9

n = 9

Ex-bosentan

Ex-placebo

+33.2 m

(23.9)

+61.3 m

(8.0)

media (± DS)

Gatzoulis M, et al Int J Cardiol. 2008 Jun 23;127(1):27-32

Sem 16 Sem 40

Conclusiones estudio BREATH 5

OLE

El estudio BREATHE-5 OLE confirma el efecto

beneficioso de bosentan en el estudio BREATHE-5

observado en el síndrome de Eisenmenger.

La capacidad funcional continua mejorando al cabo

de 40 semanas

El perfil de seguridad es el observado previamente.

Gatzoulis M, et al. ESC 2006.

Bosentan en la infección

por VIH

Estudio Breath 4

BREATHE-4. HAP en el VIH

Am J Respir Crit Care Med 2004;170.1212-17

- 12 % toxicidad hepática

Sexo 9 H , 7 M

NYHA 15 III, 1 IV

6 MWT m. 333 ± 79

Basal Prueba de 6MWT

91 ± 60 m

P<0.001

BREATHE-4. HAP en el VIH

Am J Respir Crit Care Med 2004;170.1212-17

Basal Sem 16 Cambio

(95% IC) Valor p

PAD mmHg 10.8±7.5 7.6±4.4 -3.2±7.5 0.11

PAPM mmHg 52±13 41±14 -11±12 <0.002

RVP

din.seg.cm-5 781±250 442±245 -339±209 < 0.001

IC l/min/m2 2.6±0.7 3.4±0.9 0.9±0.7 < 0.001

HAP en clase II OMS/NYHA

Estudio EARLY

Detección de HP poco sintomática

Sólo se detecta el 25%

Screening

Placebo

Bosentan

62.5 mg bid

6 meses

Periodo fijado

4 semanas

Basal

Aleatorización

Bosentan

125 mg bid

4 semanas 20 semanas

Placebo

EARLY: Ensayo clínico a doble ciego,

aleatorizado y controlado con placebo

Objetivos co-principales

• RVP

• T6´M

Galie N Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2093-100.

n=168

EARLY Comparación del 6MWT con otros estudios

1. Rubin LJ, et al. NEJM 2002; 346:896-903. 2. Channick R, et al. Lancet 2001; 358: 1119–23. 3. Galiè N, et al. NEJM 2005;

353:2148-57. 4. Barst R, et al. AJCCM 2004; 169:441–7. 5. Barst R, et al. JACC 2006; 47:2049-56. 6. Galiè N, et al. Chest 2006;

Abstract:4282.

6M

WT

Basal (m

± D

E)

Clase III/IV Clase II-IV Clase II

1 2 3 4 5 6

EARLY Objetivo Co-principal:

Bosentan reduce significativamente las RVP

Efecto del tratamiento:*

22.6%

95% IC: 33.5, 10.0

80

85

90

95

100

105

110

Placebo

n = 88

Bosentan

n = 80

% d

e R

VP

en

b

asa

l-6

º m

es

(me

dia

s g

eo

mé

tric

as)

p < 0.0001; Wilcoxon

*(ratio of geometric means 1) x 100

EARLY Objetivo Co-principal:

6-MWT desde situación basal al 6º mes

Efecto del tratamiento:* +19.1 m 95%

IC: 3.6, 41.8 *Desde Basal a 6º mes

Me

dia

(± D

S)

ca

mb

io e

n

6-M

C*

(m)

10

5

0

5

10

15

20

12 24

Semanas

Placebo (n = 91)

Bosentan (n = 86)

p = 0.076; Wilcoxon

25

20

15

EARLY

Efecto de bosentan en el tiempo de deterioro clínico.

Objetivo secundario

Hazard ratio = 0.227

95% CL: 0.065, 0.798

Pacientes censorados al final del estudio

100

80

60

40

20

0 0 4 8 12 16 20 28 24 32

92 90 89 86 84 83 18 77 9

93 92 87 85 84 83 27 80 15

Semanas desde el principio del tratamiento

Pa

cie

nte

s s

in e

ve

nto

s (

%)

Pacientes en

riesgo

Placebo

Bosentan

p = 0.0114; log rank

EARLY: Efecto de bosentan en los

niveles de NT-proBNP

400

300

200

100

0

100

200

300

Me

dia

( S

E)

ca

mb

io e

n lo

s

niv

ele

s d

e N

T-p

roB

NP

* (

ng

/L)

Placebo

n = 71

Efecto del tratamiento (media):* 471 ng/L

95% IC: 749, 192

Bosentan

n = 65

400

p = 0.0003; Wilcoxon

*Desde baseline al 6º mes

Mean baseline values: Placebo = 844 ng/L; Bosentan = 706 ng/L Normal values of central lab: < 125 ng/L

Estudio EARLY : Conclusiones

Los pacientes en clase funcional II también

empeoran sin tratamiento, y este empeoramiento

ya lo podemos observar a los 6 meses (evolución

del grupo placebo)

El tratamiento con bosentan puede retrasar de

forma significativa el deterioro clínico de estos

pacientes

Pre Qx PAPM : 57 mmHg

Post Qx PAPM: 38 mmHG

HP Tromboembólica crónica

BENEFiT: Bosentan reduce

significativamente las RVP

60%

70%

80%

90%

100%

110%

Efecto del tratmiento: 24.1%

(95% IC: 31.5, 16.0)

p < 0.0001; test Wilcoxon

Placebo

n = 71

Bosentan

n = 66

RV

P c

on

re

sp

ecto

a la

ba

sa

l e

n

se

m 1

6

% (

me

dia

s g

eo

mé

rica

s)

1Jaïs X et al. Bosentan for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): a randomized, placebo-controlled trial – BENEFIT [poster]. Presented at the American Thoracic Society Meeting; San Francisco, USA; May 23, 2007.

Efecto del tratamiento : 0.30

95% IC: 0.14, 0.46

Placebo

n = 76

BENEFiT: Bosentan aumenta el índice

cardiaco*

0.1

0

0.1

0.2

Bosentan

n = 75

p = 0.0007; Wilcoxon

Me

dia

( D

S)

ca

mb

io e

n e

l IC

IC (

L·m

in1·m

2)

0.3 *Cambio desde Basal a semana 16

Efecto del tratamiento: 622 ng/L

95% CL: 1018, 225

Media

( D

S)

cam

bio

en

NT

-pro

-BN

P (

ng/L

) BENEFiT: Efecto de bosentan en la

concentración de NT-pro-BNP*

Valores medios basales: Placebo = 1405 ng/L; Bosentan = 1481 ng/L

Valores normales del Lab Central: < 125 ng/L

200

0

200

400

600

Placebo

n = 76

Bosentan

n = 72

p = 0.0034; test Wilcoxon

400

*Cambio desde Basal a semana 16

BENEFiT – Conclusiones

Estos resultados sugieren que bosentán mejora la

hemodinámica en los pacientes con HPTEC

inoperable o con persistente/recurrente HP

despues de la endarterectomía pulmonar.

Bosentan tuvo buena tolerancia en esta población.

Control periódico de enzimas hepáticas

POSOLOGÍA CONTROLES ANALITICOS

Al inicio: 62.5 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático

A los 15 días: 62.5 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático

A los 30 días: 125 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático

En forma mensual Analítica general y Perfil hepático

Prostanoides Relajación del músculo liso vascular

Potente relajante

Corta duración

Efecto anti-mitogénico

Efecto antiagregante plaquetario