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III Corso di formazione sui disordini del movimentoIII Training course on movement disorders

Corso avanzato di diagnosi e terapia sui disordini del movimento in età pediatricaAdvanced course of diagnosis and treatment

of paediatric movement disorders

Milano, Museo Diocesano22-24 Novembre 2018

in collaborazione con

in cooperation with

con il patrocinio di

in partnership with

Direttore del corsoCourse DirectorNardo NardocciUO Neuropsichiatria InfantileFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

Comitato ScientificoScientific CommitteeGiovanna ZorziUO Neuropsichiatria InfantileFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

Emilio Fernandez-Alvarez Servicio de NeuropediatriaHospital San Juan De DiosBarcelona

Segreteria ScientificaScientific SecretariatFederica ZibordiUO Neuropsichiatria InfantileFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta Milano

Emanuela PaglianoUO Neurologia dello SviluppoFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

STAFF FONDAZIONE MARIANI

Coordinamento e organizzazioneCoordination and organizationLucia ConfalonieriAnna IllariMarina Denegri

Informazioni e iscrizioniInformation and registrations Cristina GiovanolaMarina Antonioli

Comunicazione e promozioneCommunication and promotionRenata BrizziSamuele Spinelli

PubblicazioniPublicationsValeria Basilico

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I disturbi del movimento del bambino rappresentano un’affascinante branca della neurologia pediatrica che include condizioni benigne e transitorie, condizioni acquisite e patologie degenerative del sistema nervoso centrale su base genetico-metabolica. Negli ultimi anni la ricerca ha prodotto nuovi avanzamenti, in particolare in ambito genetico con identificazione di nuove malattie e nuovi geni e in ambito neuro immunologico con identificazione di disordini del movimento complessi su base immunomediata potenzialmente trattabili. Notevoli progressi si sono avuti anche nel trattamento dei disordini del movimento sia per un più largo impiego della neuromodulazione in varie condizioni patologiche, sia per l’utilizzo di tecniche di riabilitazione tecnologicamente avanzate nel paziente pediatrico. Tutto questo ha quindi permesso di ampliare notevolmente le possibilità di diagnosi e di terapia di molte malattie invalidanti e disabilitanti.Il Corso sarà articolato in tre sessioni dedicate a questi aspetti più innovativi: i disordini del movimento immunomediati, nuovi geni e nuovi fenotipi e terapie innovative. Rappresenta la continuazione delle edizioni precedenti e, come in passato, avrà una forte impronta didattica, con video-sessioni dedicate e presentazione di casi clinici interattivi.

Child movement disorders represent a fascinating branch of paediatric neurology that includes benign and transient conditions, acquired conditions and degenerative diseases of the central nervous system on a genetic-metabolic basis.In recent years research has produced new advancements, in particular in the genetic field with identification of new diseases and new genes and in the neuro immunologic field with identification of complex movement disorders on a potentially treatable immunomediate basis. Significant progresses have also been made in the treatment of movement disorders both for a wider use of neuromodulation in various pathological conditions and for the use of technologically advanced rehabilitation techniques in the paediatric patient. All this has therefore made it possible to considerably expand the possibilities for diagnosis and therapy of many disabling diseases.The course will be divided into three sessions dedicated to these most innovative aspects: immune-mediated movement disorders, new genes and new phenotypes and innovative therapies. It represents the continuation of previous editions and, as in the past, the course will have a strong teaching footprint, with dedicated video-sessions and presentation of interactive clinical cases.

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Giovedì 22 novembre

ore 13 Registrazione partecipantiRegistration of participants

ore 14Saluto della Fondazione Mariani e presentazione del corsoWelcome address by the Mariani Foundation and course description

ore 14.15Saluto del Direttore Scientifico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaWelcome address by the Scientific Director of Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaFabrizio Tagliavini, Milano

I SessioneI disturbi del movimento immunomediatiImmune-mediated movement disorders

ModeratoreLucia Angelini, Milano

ore 14.30Autoimmunità e disturbi del movimentoAutoimmunity and movement disordersAngela Vincent, Oxford

ore 15.15Approccio clinico e terapeutico alle encefaliti autoimmuniClinical and therapeutic approach to autoimmune encephalitisTiziana Granata, Milano

ore 16 Disturbi neuropsichiatrici ad esordio acuto Childhood onset acute neuropsychiatric disorders Tammy Hedderly, London

ore 16.45 Coffee break

ore 17.15 La sindrome opso-mioclonicaOpso-myoclonic syndromeElisa De Grandis, Genova

ore 17.45 DiscussioneDiscussion

ore 18VideosessioneVideosession

ore 18.30Chiusura della giornataEnd of the day

Venerdì 23 novembre

II Sessione Dalla genetica alla fenomenologia clinicaFrom genetics to clinical phenomenology

Moderatore Nardo Nardocci, Milano

ore 9Disturbi del movimento parossistico - un aggiornamentoParoxysmal movement disorders - an updateKailash Bhatia, Londra

ore 9.45I disturbi del movimento nel sonno del bambino Movement disorders during sleepEmilio Fernandez-Alvarez, Barcellona

ore 10.30 Nuove forme di corea geneticaNew forms of genetic choreaNiccolò Emanuele Mencacci, Chicago

ore 11.15 Coffee break

ore 11.45Disturbi del movimento nelle atassie pediatricheMovement disorders in paediatric ataxiasEnza Maria Valente, Pavia

ore 12.30 Neuroimaging dei disordini del movimento da accumulo di sostanze paramagneticheNeuroimaging of movement disorders from paramagnetic substancesLuisa Chiapparini, Milano

ore 13 Lunch

ore 14.30 Spettro clinico delle condizioni cliniche associate a mutazioni del gene WDR45Clinical spectrum of encephalopathy due to WDR45 mutationsGiovanna Zorzi, Milano

ore 15Quadri clinici associati a mutazioni del gene GNAO1Clinical spectrum of GNAO1 encephalopathyRenzo Guerrini, Firenze

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ore 15.30 Distonia associata a mutazioni del gene KMT2B Dystonia associated with mutations of KMT2B Miryam Carecchio, Padova

ore 16Coffee break

ore 16.30 Farmacologia dei disturbi del movimentoPharmacology of movement disordersVincenzo Leuzzi, Roma

ore 17DiscussioneDiscussion

ore 17.30 VideosessioneVideosession

ore 18.15Chiusura della giornataEnd of the day

Sabato 24 novembre

III sessioneIl trattamento dei disturbi del movimento Treatment of movement disorders

Moderatore Carlo Efisio Marras, Roma

ore 9.15 Infusione di Baclofen intratecale nel trattamento delle distonie dell’età pediatricaIntrathecal Baclofen infusion in the treatment of paediatric dystoniaValentina Caretti, Milano

ore 10 Caratteristiche cliniche e outcome dopo la Deep Brain Stimulation nei bambiniClinical characteristics and outcome after Deep Brain Stimulation in childrenJean Pierre Lin, Londra

ore 10.45Tecniche di riabilitazione dei disturbi del movimento Movement disorders rehabilitation techniquesFranco Molteni, Costa Masnaga (LC)

ore 11.15Coffee break

ore 11.45 Le paralisi cerebrali discinetiche: dal fenotipo al trattamentoDyskinetic cerebral palsy: from phenotype to treatmentEmanuela Pagliano, MilanoRiccardo Masson, Milano

ore 12.15 Ruolo della realtà virtuale nella riabilitazione del bambino con disturbi motori Role of virtual reality rehabilitation in paediatric movement disorders Ivana Olivieri, Milano

ore 12.45Videosessione e discussione di casi clinici interattiviVideosession and discussion of interactive clinical cases

ore 13.30Questionario ECM Learning test

ore 14Chiusura del corsoEnd of the course

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RELATORI E MODERATORI

Angelini LuciaUO Neuropsichiatria e Riabilitazione Età EvolutivaIRCCS S. Maria Nascente Fondazione Don C. GnocchiMilano

Bhatia Kailash UCL Institute of NeurologyLondon

Carecchio MiryamClinica Neurologica, Università di Padova

Caretti ValentinaSC Ortopedia e Traumatologia PediatricaOspedale dei Bambini V. BuzziMilano

Chiapparini LuisaUO NeuroradiologiaFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

De Grandis ElisaDipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica e Scienze Materno-InfantiliUO Neuropsichiatria Infantile, Istituto G. GasliniGenova

Fernandez-Alvarez EmilioServicio de NeuropediatriaHospital Sant Joan de DéuBarcelona

Hedderly TammyEvelina London Children’s Hospital and King’s College London

Granata TizianaUO Neuropsichiatria InfantileFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

Guerrini RenzoAzienda Ospedaliero Universitaria MeyerFirenze

Leuzzi VincenzoDipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria InfantileSapienza - Università di Roma

Lin Jean PierreEvelina London Children’s Hospital

Marras Carlo Efisio Dipartimento di Neuroscienze e NeuroriabilitazioneUOC NeurochirurgiaOspedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCSRoma

Masson RiccardoUO Neurologia dello SviluppoFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

Mencacci Niccolò EmanueleDepartment of NeurologyNorthwestern University Chicago

Molteni Franco Ospedale Valduce Villa Beretta Costa Masnaga (LC)

Nardocci NardoUO Neuropsichiatria InfantileFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

Olivieri IvanaUO Neuropsichiatria e Riabilitazione Età EvolutivaIRCCS S. Maria Nascente Fondazione Don C. GnocchiMilano

Pagliano Emanuela UO Neurologia dello SviluppoFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

Valente Enza MariaDipartimento Genetica MedicaUniversità di Pavia

Vincent AngelaNuffield Department of Clinical NeurosciencesUniversity of Oxford

Zorzi GiovannaUO Neuropsichiatria InfantileFondazione IRCCS Istituto Neurologico C. BestaMilano

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ABSTRACT

Autoimmunity and movement disordersAngela Vincent, Oxford

Movement disorders are not uncommon in neuroinflammatory disorders and may be post-infectious, as in PANS, Tourette’s and Sydenham’s chorea, but these disorders are not strongly associated with the presence of specific autoantibodies. This talk will concentrate on the more recently described syndromes associated with movement disorders and specific neuronal antibodies. In the 1990s, antibodies that immunoprecipitated the shaker type voltage-gated potassium channels (VGKC Kv1s) were first recognised in acquired neuromyotonia. Subsequently, the antibodies were found to be directed not to the VGKC Kv1 subunits themselves, but to other protein components of a VGKC-complex that exists in throughout the nervous system. The two principal proteins help localise (CASPR2) and modify (LGI1) VGKC function.Patients with CASPR2 antibodies often have Morvan’s syndrome with insomnia, autonomic dysfunction as well as peripheral nerve hyperexcitability with muscle fasciculations and cramps. There is no distinct movement disorder, athough a few patients have chorea, and they are rare in children. Interestingly maternal antibodies to CASPR2 have recently been implicated in neuropsychiatric developmental disorders.Patients with LGI1 antibodies usually have a limbic encephalitis but this is often preceded by faciobrachial dystonic seizures; these are recently described brief dystonic movements of one arm and unilateral face, lasting seconds and very frequent (up to 200 per day). Although dystonic, with basal ganglia involvement demonstrated by PET in some cases, these events are thought to be an epilepsy rather than a movement disorder. These events and LGI1 antibodies are, so far, very infrequent in children. Occasional cases of chorea have also been find with LGI1 antibodies.The most common autoimmune form of encephalitis in children with movement disorders is associated with NMDA receptor antibodies mainly in younger patients, often women and small children, who develop a severe encephalopathy. In some cases the disease follows a herpes simplex viral encephalitis, implying that NMDAR can be secondary to the virus-induced brain inflammation. The movement disorders are very varied and do not fit closely into a well-defined pattern but include choreoathetosis, dystonias and stereotypies. High levels of antibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) are found in stiff person syndrome which is very rare in children. Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM) is more severe and glycine

receptor antibodies have been identified in some paediatric cases. Sensitivity to noise, touch or other stimuli causes spasms and rigidity which can be life-threatening.Other less common antibodies in children are to the dopamine D2 receptor which are associated with a range of mainly hypokinetic movement disorders and psychiatric disturbance, sometimes in patients original diagnosed as encephalitis lethargica or basal ganglia encephalitis. Importantly, each of the neuronal antibodies bind to extracellular epitopes on the target proteins and there is growing evidence for their pathogenicity. The conditions, although rare, can now be diagnosed regularly by serum and/or CSF antibody tests and the patients treated with immunotherapies which lead to substantial improvement.

Clinical and therapeutic approach to autoimmune encephalitisTiziana Granata, Milano

Autoimmune Encephalitides (AE) are a growing group of antibody-mediated disorders which manifest with focal or extensive involvement of the brain. Common characteristics of these disorders are the wide range of age of presentation, the core of clinical and para-clinical signs, and, in most cases, the favorable response to immunotherapy. AE usually present with a constellation of symptoms among which movement disorders (MD) are often prominent. In children the most frequent and best characterized AE is anti-NMDAR encephalitis, associated with antibodies which target the GluN1 subunit of the NMDA receptors. In this encephalitis, the symptoms at onset vary according to the age: in children neurological symptoms are the more frequent presenting symptoms, whereas psychiatric and cognitive disturbances are more common in adults. Nevertheless, Movement Disorders (MDs) are distinctive symptoms during the acute stage of the disease at all ages, although with different characteristics: hyperkinetic MDs dominate in children, whereas catatonia is most often observed in teenagers and adults. Typically, several MDs might coexist in a given patient, and they persist during sleep. Moreover, the complexity, and the oddness of MDs often challenge their definition and the differential diagnosis with psychiatric, manifestations and epileptic seizures; prolonged clinical observation and long term video EEG monitoring are often required to define the symptoms and to choose the appropriate treatment.The treatment includes immunotherapy (and, in a minority of paediatric patients, tumor removal) as well as the symptomatic treatment.

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The management of the several symptoms benefits from multidisciplinary expertise, it requires the accurate recognition, definition and assessment of the several symptoms, and the knowledge of potential side effects of antiepileptic and psychotropic drugs which could either mimic or worsen symptoms of encephalitis. Guidelines for immunotherapy are still lacking, and controlled trials are necessary to establish the best initial therapies, the duration of treatment in responders, the appropriate time to wait before moving to second-line treatment, and finally the potential effect of second line treatment, also in responders, to prevent relapses. Despite these limitations, most groups consider as first line treatment the use of high-dose steroids associated with IVIg or plasmapheresis. Patients who do not benefit from first line therapy, should enter a second line therapy with immunosuppressive drugs. With appropriate treatment, the outcome is good in the vast majority of patients, but recovery is often slow and may take months. Moreover, neuropsychological deficits may persist years after recovery.

Childhood onset acute neuropsychiatric disorders Tammy Hedderly, London

TH will present a discussion on Childhood onset Acute Neuropsychiatric symptoms, including discussions about terminology and discourse of PANDAS AND PANS. The spectrum of developmental issues seen in children presenting to the MDT neurology/neuropsychology and psychiatry joint clinical service led by TH will be presented with the help of some video and clinical case discussion. Management and the controversial issues will be raised for discussion.

La sindrome opso-mioclonicaElisa De Grandis, Genova

La sindrome Opsoclono-Mioclono-Atassia (OMA), detta anche Sindrome di Kinsbourne, è una rara sindrome neurologica caratterizzata da tre sintomi principali: Opsoclono (movimenti oculari involontari, coniugati, rapidi, asincroni, aritmici e multi-direzionali), Mioclono e Atassia cerebellare, da cui la denominazione “dancing eye, dancing feet syndrome”. Altre manifestazioni frequenti della sindrome sono tremore cerebellare, alterazioni del comportamento e dell’umore, come ansia, irritabilità e insonnia, alterazione del linguaggio e regressione psicomotoria. La sindrome costituisce la manifestazione clinica di un’encefalopatia subacuta a sospetta patogenesi autoimmune e a eziologia ignota. Sia in età pediatrica che nell’adulto può presentarsi come forma idiopatica, post-infettiva, oppure paraneoplastica, associata nel bambino a neuroblastoma (NB) e nell’adulto a vari tipi di tumori. L’OMA associata a NB si verifica quasi esclusivamente nella fascia di età tra i 6 mesi e i 3 anni. In questi pazienti il NB si presenta quasi invariabilmente localizzato, con una eccellente prognosi quoad vitam. L’ipotesi che un meccanismo immunomediato sia alla base del disturbo viene supportata da una serie di evidenze indirette quali pleiocitosi liquorale, presenza di auto-anticorpi diretti verso antigeni neuronali, risposta alla terapia immunosoppressiva. Nonostante la terapia immunosoppressiva, classicamente rappresentata da immunoglobuline e steroidi in diversi regimi di somministrazione, il 70% circa dei bambini presenta un decorso cronico/recidivante, con multiple sequele neurologiche, cognitive, comportamentali e neuropsicologiche. Data la rarità della malattia, la diagnosi può essere difficile. Recenti evidenze scientifiche supportano il ruolo di una diagnosi precoce nel ridurre le sequele a lungo termine e supportano l’uso all’esordio di nuove terapie immunosoppressive. Per tali ragioni, recentemente, “task-force” internazionali hanno proposto trattamenti che prevedono l’utilizzo di cicli di steroidi, immunoglobuline endovena, ciclofosfamide e rituximab, secondo uno schema “ad intensificazione” sulla base della risposta clinica al trattamento stesso e il decorso della malattia. Durante la presentazione verrà illustrata la sintomatologia neurologica acuta e a lungo termine attraverso l’utilizzo di video. Verranno inoltre discussi, attraverso una analisi della letteratura più recente e l’analisi dell’esperienza del nostro Centro, gli esiti a lungo termine e le diverse strategie terapeutiche.

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Paroxysmal Movement disorders-an updateKailash Bhatia, Londra

Paroxysmal dyskinesias (PxDs) represent a group of rare disorders characterized by recurrent attacks of abnormal movements, frequently associated with epilepsy and other episodic neurological symptoms (e.g., migraine and/or ataxia). Historically, the similarities between PxDs and other episodic neurological disorders have led to the view that they could be channelopathies. This was primarily based on the discovery of ion channel genes mutations causing many episodic neurological disorders including epilepsy, periodic paralyses and episodic ataxias, supporting this proposition. The ‘channelopathy hypothesis’ would tie in with the observed sensitivity of some PxD subtypes (i.e. the kinesigenic variant or PKD) to anticonvulsant drugs, which modulate ion channels activity]. Moreover, the frequent association of PxDs with epilepsy also supported the idea that PxDs could be “basal ganglia epilepsies” related to altered ion channel function at both cortical and subcortical levels. However, the discovery of the three major genes associated with the PxDs disproved previous proposals. None of the major genes causative of the PxDs (e.g., PRRT2, MR-1 and SLC2A1) in fact encode for ion channels. There have been some significant advance into the molecular basis of the PxDs, their pathophsyiological mechanisms which suggest that some of them are transportopathies (e.g SLC2A1, which encodes for the glucose transporter type 1) and others may be synaptopathies and rarely some are indeed related to channels such as the recently described PxDs with epilepsy (e.g., KCNMA1 and SCN8A). These two genes are implicated in ion channel function. The increasing diagnostic availability of next-generation sequencing (NGS) technologies with the discovery of novel genetic disorders responsible for PxDs has therefore added complexity to this puzzle and would challenge their phenotype-based syndromic categorization. In this presentation I will do a clinical overview including treatment response and natural history and also discuss the genetics, pathophysiological mechanisms of the different PxD’s.

Movement disorders during sleepEmilio Fernandez-Alvarez, Barcellona

In children sleep has different clinical features from that in adults. A few common and/or important sleep disorders are discussed in this talk.The most common abnormal movements in sleep are somnambulism (in older children). Restless legs syndrome can occur in children and adolescents often associated with periodic movements in sleep. Treatment of these disorders with the dopamine agonist pramipexol or with gabapentin can be useful.Other involuntary movements of sleep in children include myoclonic jerks on falling asleep that may be more or less rhythmical jactatio capitis nocturna. Benign neonatal sleep myoclonus is an easily diagnosed condition, even though it is often mistaken for epileptic seizures. Generalised or localised rhythmical jerks of the limbs that immediately ceasing on awakening are the hallmark of this disorder.Nocturnal paroxysmal dystonia is characterised by sleep-related seizures with choreoathetoid, dystonic and ballistic movements occurring mainly inadult patients but occasionally in children, with the symptomatology similar to that of some frontal lobe seizures.Two subtypes are observed, short repeated episodes lasting only seconds to minutes and long-lasting episodes. It iscurrently recognised as a form of frontal lobe epilepsy that may be familial.Narcolepsy consists in episodes of irrepressible sleep occurringduring daytime, most often during monotonous activity. Excessive daytime sleepiness, cataplexy, hallucinations, and sleep paralysis are classical signs of this disease.

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Nuove forme di corea geneticaNiccolò Emanuele Mencacci, Chicago

La corea è un disturbo del movimento ipercinetico che può rappresentare la manifestazione clinica principale di numerose malattie neurologiche, sia acquisite sia geneticamente determinate.La diagnosi differenziale delle coree infantili su base genetica si è espansa notevolmente negli ultimi anni ed è attualmente possibile raggiungere una diagnosi molecolare precisa in una consistente proporzione di casi.Questa presentazione darà una overview delle nuove principali cause genetiche di corea ad esordio infantile, focalizzandosi principalmente sulle caratteristiche cliniche, le opzioni terapeutiche a disposizione, i dettagli della genetica, e alcuni cenni sui meccanismi biomolecolari responsabili per l’insorgenza dei sintomi coreici.In particolare la presentazione affronterà le forme coreiche dovute a delle mutazioni nei geni ADCY5, PDE10A e PDE2A. Questi tre geni codificano per proteine coinvolte nel metabolismo dei nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP), i quali sono messaggeri intracellulari, essenziali per modulare la risposta dei neuroni striatali agli stimoli dopaminergici.Mutazioni in questi geni possono dare luogo a quadri clinici sovrapponibili, pur con alcune particolarità cliniche che ne aiutano la differenziazione e il riconoscimento e con prognosi diverse. Inoltre, discuterò come l’identificazione di questi geni come cause di corea infantile contribuisca all’avanzamento delle nostre conoscenze sugli aspetti molecolari del controllo del movimento, con importanti implicazioni per lo sviluppo di nuovi trattamenti per i disturbi del movimento ipercinetici.

Disturbi del movimento nelle atassie pediatricheEnza Maria Valente, Pavia

Le atassie pediatriche rappresentano un ampio ed eterogeneo gruppo di condizioni sia non-progressive (su base malformativa) che progressive (su base degenerativa), con esordio congenito o in età pediatrica, in cui il quadro atassico spesso si associa con un ampio spettro di segni e sintomi neurologici e non-neurologici. Tra i segni neurologici, i disturbi del movimento sono presenti in una significativa percentuale di pazienti con forme specifiche di atassie pediatriche progressive e non-progressive, e possono talora rappresentare il segno di esordio, comportando difficoltà e ritardi diagnostici.Tra le atassie congenite, la presenza di disturbi del movimento ipercinetici coreici e distonici è tipica di alcune forme di ipoplasia ponto-cerebellare, come quelle causate da mutazioni del gene TSEN54. Tra le forme pediatriche progressive, invece, disturbi del movimento sono particolarmente frequenti in pazienti con atassia-telangiectasia e atassia con aprassia oculomotoria tipo 1, mentre sono più raramente osservati in associazione alla atassia con aprassia oculomotoria tipo 2, atassie di Friedreich e atassia con deficit di vitamina E. Tali disturbi del movimento comprendono sia forme distoniche isolate e quadri di distonia-mioclono con predominante coinvolgimento dell’emisoma superiore, sia forme di corea generalizzata. Infine, è importante menzionare che mutazioni in alcuni geni (es. CACNA1A) causano uno spettro di fenotipi parossistici e non parossistici che includono atassia episodica e progressiva, disturbi del movimento parossistici (come il torcicollo parossistico benigno) e altri quadri neurologici (emicrania emiplegica, epilessia, in alcuni casi encefalopatia). La migliore conoscenza dei disturbi del movimento associati alle atassie pediatriche facilita il raggiungimento precoce della diagnosi e in alcuni casi consente strategie terapeutiche mirate.

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Neuroimaging dei disordini del movimento da accumulo di sostanze paramagneticheLuisa Chiapparini, Milano

Le NBIA comprendono un gruppo di malattie neurodegenerative alcune delle quali geneticamente determinate caratterizzate principalmente da disturbi del movimento e deterioramento intellettivo e da un caratteristico deposito di ferro nei gangli della base ben visibile alla Risonanza Magnetica (RM). Esistono diversi sottotipi di NBIA, in base allo specifico gene mutato: PKAN, PLAN, FAHN, MPAN, BPAN, COPAN, neuroferritinopatie e aceruloplasminemia. Nella maggior parte dei casi, la RM cerebrale con sequenze T2 SE e T2* permette di distinguere affidabilmente i differenti sottotipi di neurodegenerazione associati ad accumulo di ferro, confermando spesso la diagnosi clinica e suggerendo la diagnosi molecolare. Con i parametri RM standard le aree ricche in ferro appaiono ipointense nelle sequenze T2 pesate e isointense nelle sequenze T1 pesate. La sequenza T2* accentua il grado di ipointensità. In tutti i PKAN, la patologia di gran lunga più frequente, le anomalie di segnale coinvolgono il Globo Pallido (GP) e la sostanza nera (SN) con presenza del segno “dell’occhio di tigre”. Nelle PLAN, il GP e la SN appaiono ipointensi nelle sequenze T2* e si associa atrofia cerebellare con coinvolgimento dei nuclei dentati e atrofia del chiasma ottico. I pazienti affetti da MPAN mostrano un omogeneo deposito di ferro nel GP e nella SN, senza atrofia dei nuclei. Nelle BPAN la RM mostra accumulo di ferro nel GP e nella SN e una caratteristica iperintensità di segnale che circonda una banda centrale di ipointensità (alone) nella SN nelle immagini T1 pesate. Nella aceruloplasminemia, vi è un diffuso deposito di ferro con ipointensità nelle immagini T2*dello striato, del GP, del talamo e del nucleo rosso, della corteccia cerebrale e cerebellare.Le encefalopatie con calcificazioni intracraniche costituiscono un ampio gruppo di malattie neurologiche molto disabilitanti e molte fra esse sono caratterizzare da disordini del movimento. Queste patologie includono sia quadri di infezioni intrauterine che rare malattie geneticamente determinate (sindrome di Aicardi-Goutieres, malattia di Krabbe, malattia di Cockayne).

Spettro clinico delle condizioni cliniche associate a mutazioni del gene WDR45Giovanna Zorzi, Milano

L’encefalopatia associata a mutazioni del gene WDR45, o BPAN (beta-propeller associated neurodegeneration) appartiene al gruppo di condizioni neurologiche progressive caratterizzate da un patologico accumulo di ferro a livello cerebrale. Inizialmente identificata come “encefalopatia statica dell’infanzia con neuro-degenerazione nell’adulto” (SENDA), nel 2012 è stata scoperta la causa genetica e da allora circa 70 casi sono stati descritti in letteratura. Nonostante le sempre più numerose segnalazioni, anche grazie alle tecniche di whole-exome-sequencing, l’incidenza della malattia e lo spettro fenotipico non sono ancora definite. La malattia è causata da mutazioni del gene WDR45 localizzato sul cromosoma X e si trasmette con modalità X-linked dominante. La maggior parte delle mutazioni sono de novo e i pazienti affetti di sesso femminile; rari i soggetti affetti di sesso femminile per un possibile meccanismo di mosaicismo somatico. L’esordio della malattia è nella prima infanzia con ritardo psicomotorio, grave disabilità cognitiva e sindromi dello spettro autistico, epilessia segni parkinsoniani, distonia. L’andamento è in genere progressivo, talora con un grave e rapido deterioramento neurologico nell’età adulta. La Risonanza Magnetica tipicamente mostra un accumulo di ferro a livello dei nuclei della base, con alcuni aspetti radiologici tipici e di suggestione diagnostica.Riportiamo i dati clinici, radiologici e genetici di una numerosa serie di pazienti (N. 12) osservati presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta al fine di sottolineare l’ampia variabilità fenotipica e gli indici più significativi per una precoce diagnosi.

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Quadri clinici associati a mutazioni del gene GNAO1Renzo Guerrini, Firenze

Through its activation by GPCRs, Gao is involved as a modulator or transducer in several transmembrane signaling pathways. Gao also mediates the widespread presynaptic auto-inhibitory effect of many neurotransmitters (via a2 adrenoreceptors, M2/M4 muscarinic, m/d opioid, GABAB, adenosine Al, or endocannabinoid CBI receptors) through a reduction of sensitivity to membrane depolarization and a direct inhibitory effect on the vesicle fusion process. Furthermore, Gao indirectly activates G protein— coupled inwardly rectifying Kl channels that mediate neuronal excitability through a slower selfinhibitory postsynaptic potential. Gao-deficient mice have occasional seizures, severe impairment of motor-control, hyperalgesia, and behavioural abnormalities with early post-natal lethality. De novo GNAOI mutations were first reported in Ohtahara syndrome and early onset epileptic encephalopathy (EOEE) in 4 children, associated with abnormal movements in 2. Since this initial description, 30 additional patients have been reported with an emerging phenotype characterized by neurodevelopmental delay with an early onset of a hyperkinetic movement disorder, inconsistently associated with epilepsy. The epilepsy phenotype ranges from EOEE to mild drug-sensitive epilepsy, whose onset can precede or follow that of the movement disorder, which is always a prominent feature. Stereotypies (and characteristic paroxysmal exacerbations, associated often with clear triggers, may both be considered as two further important discerning clinical features of GNAOI encephalopathy. Standard investigations appear to be unyielding in patients with GNA01-related disease. Brain MRI is often unrevealing or shows a combination of minor features, including a thin corpus callosum with dilated ventricles, hypoplastic caudate nuclei and, in one patient, a diffuse astrocytoma (WHO grade Il), a finding that raises concerns about the possible role of the Gly40Arg mutation in tumorigenesis. A somatic GNAOI mutation (p.Arg243Hys) has indeed been identified in breast carcinomas where it promotes oncogenic transformation by rendering the Ga subunit constitutively activated and enhancing signaling pathways responsible for neoplastic transformation. Larger series and longer follow-up data will determine whether specific GNAOI mutations carry a higher risk for developing tumors. It has been proposed that GNAOI encephalopathies possess a strong genotype-phenotype association, with a group of mutations causing developmental delay and movement disorders, and another group causing the more severe cases of epileptic encephalopathy and Ohtahara syndrome. Thus far, the vast majority of patients is associated to

single point mutations in 16 highly conserved residues. Two remaining patients correspond to a deletion of seven amino acids and a predicted splicing defect. The Arg209 residue represents a mutation hotspot since patients carrying mutations affecting this residue have been reported. All had developmental delay and chorea or dystonia and some had seizures. The p.(Glu246Gly) mutation, although novel, affects an amino acid residue that represents a second mutation hotspot with several patients with mutations affecting this residue having been reported, all having developmental delay and chorea, and only one patient developing late childhood—onset seizures. The Arg209 and Glu246 residues form a salt bridge that is important for the stabilization of the Ga-containing complexes, mainly in GTP-bound active state. Tetrabenazine was the most effective drug in the baseline management of the severe involuntary movements in some patients, most of whom treated in association with neuroleptics (risperidone and haloperidol). In addition, a recently reported patient harbouring the c.626G.A (p.Arg209His) exhibited an initial improvement with tetrabenazine and subsequent response to trihexyphenidyl. Emergency DBS, during a severe prolonged exacerbation, has been described as life saving in rare patients. A few patients with GNAOI mutations had previously been reported whose hyperkinetic exacerbations, usually preceded by illness, clearly improved after DBS insertion into the globus pallidus. Long-term outcome of early-onset GNA01-related disease remains yet to be determined but, overall, prognosis of these patients should remain guarded, as 4 reported patients died in childhood. Identification of more patients will certainly aid delineating this newly identified disorder. Given the ever-growing disease spectrum, GNAOI mutations should be considered in the differential diagnosis for patients with unexplained paroxysmal/nonparoxysmal earlyonset hyperkinetic movement disorders, especially in the context of neurodevelopmental delay with or without epilepsy.

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Distonia associata a mutazioni del gene KMT2B Miryam Carecchio, Padova

KMT2B è l’ultimo gene scoperto in ordine cronologico (2016) tra quelli responsabili di distonia ad esordio in età pediatrica. La sua frequenza nella popolazione under-18 sembra essere significativa, e probabilmente si avvicinerà a quella della distonia DYT1. I pazienti portatori di mutazioni in questo gene presentano una distonia che coinvolge classicamente gli arti inferiori all’esordio, con diffusione caudo-craniale e severo interessamento della regione oro-mandibolare e laringea. Spesso si associano bassa statura, tratti dismorfici del volto, QI ai limiti inferiori e un’ottima risposta alla Deep Brain Stimulation pallidale. La RMN encefalo mostra in alcuni soggetti caratteristiche alterazioni dei striatali che sono tuttavia del tutto assenti in alcuni pazienti. La maggior parte delle mutazioni insorgono de novo e sono monoalleliche, ma tra i portatori di mutazioni patogene sono riportati rari soggetti sani (penetranza incompleta) o che presentano severa disabilità intellettiva in assenza di distonia. KMT2B appartiene a una famiglia di metiltransferasi istoniche che comprende geni associati a rare sindromi responsabili di vari disordini del neurosviluppo, tra cui la sindrome di Kabuki.

Farmacologia dei disturbi del movimentoVincenzo Leuzzi, Roma

I disturbi del movimento (MD) ad esordio infantile non hanno mai avuto una loro propria farmacologia, ma piuttosto, con pochissime eccezioni, si sono avvalsi di farmaci sviluppati per le malattie neurologiche dell’adulto, quali la malattia di Parkinson, le distonie sintomatiche, le coree degenerative, etc. Non sono disponibili pertanto studi controllati sull’efficacia e la sicurezza di questi farmaci in età pediatrica e le posologie suggerite sono dedotte da esperienze terapeutiche non sistematiche. Queste limitazioni derivano dall’estrema eterogeneità etiologica e clinica dei disturbi del movimento del bambino rispetto all’adulto. Diversamente dall’adulto, tuttavia, nella neurologia infantile l’occorrenza di un numero crescente di alterazioni metaboliche a etiologia nota ha reso possibile sviluppare trattamenti farmacologici sulla base delle conoscenze dei meccanismi patogenetici del disturbo. Per altri MD rimane l’approccio farmacologico basato sulla fenomenologia del disturbo. Fra i primi certamente vanno ricordati i disturbi del metabolismo dei neurotrasmettitori. In questo ambito, anche in relazione all’esistenza di database europei e al recente sforzo per

raggiungere un consenso internazionale su diagnosi e trattamento, si dispone di indicazioni terapeutiche consolidate. Sono anche in corso i primi tentativi di terapia genica in forme scarsamente responsive alle terapie farmacologiche convenzionali. Altri approcci terapeutici specifici sono relativi a disturbi del metabolismo dei metalli, come di altre malattie metaboliche ove la terapia ha un carattere preventivo al fine di limitare il rischio che si determinino condizioni di accumulo di metaboliti fortemente neurotossici. Per molti disturbi del movimento ad esordio infantile l’approccio rimane puramente sintomatico. Vanno tuttavia emergendo, per alcune condizioni, delle indicazioni terapeutiche più mirate (per esempio la tetrabenazina nel trattamento delle discinesie associate a deficit di GNAO1) o delle opzioni terapeutiche più articolate (per esempio per le forme discinetiche di PCI).

Tecniche di riabilitazione dei disturbi del movimento Franco Molteni, Costa Masnaga (LC)

L’eterogeneità dei disordini sensori-motori e delle componenti cognitive eventualmente associate impone una personalizzazione dell’utilizzo dei contesti di esercizio terapeutico.Intensità, durata, tipologia di approccio possono differire per complessità del compito richiesto avvalendosi di variabili modalità di azione-interazione-feedback multisensoriali.Le nuove tecnologie (realtà virtuale, robotica indossabile, sistemi aptici) possono essere utilizzate per facilitare il riapprendimento, con task correlabili alla possibilità di controllo delle componenti dispercettive, mantenendo la motivazione, l’attenzione del paziente sia per problematiche dell’arto superiore che della deambulazione, così come nei disturbi di attenzione.L’utilizzo di ortesi personalizzate e trattamenti focali con tossina botulinica possono essere altresì combinati per facilitare la rimodulazione di problematiche focali facilitando l’esecuzione del gesto.Il contesto di esercizio deve quindi trovare una adeguata combinazione di possibilità di azione, intenzione, motivazione per poter indurre modificazioni funzionali e comportamentali significative.

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Le paralisi cerebrali discinetiche: dal fenotipo clinico al trattamentoEmanuela Pagliano e Riccardo Masson, Milano

Con un’incidenza dello 0,27 per mille le forme discinetiche delle Paralisi Cerebrali Infantili (PCI) rappresentano la causa più comune di disordine del movimento in età pediatrica.I trattamenti attualmente a disposizione sono di tipo riabilitativo, farmacologico (terapia orale, iniezione di tossina botulinica distrettuale) e chirurgico (Baclofen intratecale, stimolazione cerebrale profonda). L’approccio terapeutico manca tuttavia di linee guida chiaramente condivise e riproducibili.La prima criticità nella gestione delle PCI discinetiche è rappresentata dalla complessità di inquadramento clinico, dovuta alla difficoltà di stabilire in modo univoco la tipologia del disordine del movimento prevalente. La semeiologia è infatti frequentemente eterogenea: movimenti e posture distoniche, movimenti coreici e movimenti atetosici sono solitamente associati fra loro (come definito dal gruppo per la Sorveglianza delle Paralisi Cerebrali Infantili). La presenza della componente spastica complica ulteriormente la valutazione, anche per la difficoltà nel misurarne l’entità e il ruolo rispetto al disordine del movimento.Un ulteriore aspetto da segnalare è l’assenza di misure di outcome condivise che permettano di seguire nel tempo l’evoluzione del disordine, premessa indispensabile per poter verificare l’efficacia di trattamenti specifici.La forte correlazione del disturbo motorio con disordini percettivi, sensoriali, cognitivi, emotivi e comunicativo-relazionali rende infine estremamente complessa e difficile l’impostazione di un processo globale di cura e l’integrazione dei diversi interventi.Scopo del nostro lavoro sarà quindi esaminare le criticità connesse alla gestione delle PCI discinetiche alla luce della nostra esperienza clinica e fornire un contributo alla definizione di criteri di caratterizzazione e classificazione semeiologica, attraverso un protocollo caratterizzato da:- obiettività neurologica;- definizione del livello di gravità secondo la classificazione grosso-motoria (Gross Motor Function Classification System: GMFCS), manipolatorio-prassica (Manual Ability Classification System: MACS) e comunicativa (Communication Function Classification System: CFCS); - valutazione della spasticità con misure specifiche quali la Modified Ashworth Scale (MAS) e la Modified Tardieu Scale (MTS);- valutazione videoregistrata del disordine del movimento con utilizzo della Movement Disorders Childhood Rating Scale (MDCRS);- valutazione e impostazione dell’approccio terapeutico più indicato nel caso specifico.

Ruolo della realtà virtuale nella riabilitazione del bambino con disturbi motori Ivana Olivieri, Milano

La realtà virtuale (Virtual Reality, VR), per sua stessa definizione, è una simulazione della realtà; si tratta, infatti, di un ambiente esclusivamente digitale, creato da uno o più computer con la finalità di simulare la realtà effettiva, ricostruendola in modo non tangibile e trasmettendola ai sensi dell’utilizzatore attraverso l’uso di dispositivi che consentano un’interazione in tempo reale dell’utente con ogni elemento digitale del mondo simulato. Anche se a livello teorico la VR dovrebbe essere costituita da sistemi totalmente immersivi in cui tutti i sensi umani possano essere utilizzati, il termine è più genericamente utilizzato per indicare qualsiasi simulazione virtuale creata attraverso l’uso dei computer. In quest’ottica si distinguono due differenti macro-tipologie di realtà virtuale: una realtà virtuale immersiva, in cui l’utente è isolato dall’ambiente esterno e viene completamente trasportato nella realtà parallela riprodotta, e una realtà virtuale non immersiva, in cui l’ambiente ricreato digitalmente ha un minore impatto emotivo sul soggetto che, pur chiamato a interagire con questa realtà alternativa, non perde il legame con la realtà effettiva.Negli ultimi anni si è assistito a un progressivo incremento di interesse e applicazioni legate alla realtà virtuale in numerosi ambiti, dall’industria, all’intrattenimento fino al contesto sanitario. La letteratura si sta progressivamente arricchendo di studi riguardanti l’utilizzo della realtà virtuale nella riabilitazione dei disturbi motori, sia nell’adulto, che nel bambino: i dispositivi utilizzati e i protocolli di trattamento non sono uniformi e sono ancora scarsi gli studi clinici controllati, tuttavia i risultati sono promettenti e meritevoli di approfondimento attraverso ulteriori studi clinici e di ricerca. In questa presentazione verranno analizzate brevemente le varie forme di VR finora conosciute e utilizzate in ambito clinico, con particolare focus sul contesto pediatrico e sui disturbi motori. Verranno infine presentate alcune applicazioni sviluppate all’interno del Computer-Assisted REhabilitation laboratory (CARElab), realizzato presso l’UO di Neuropsichiatria e Riabilitazione dell’Età Evolutiva della Fondazione Don Gnocchi di Milano e le relative prospettive di ricerca e sviluppo.

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Informazioni per i partecipanti

SedeMuseo DiocesanoCorso di Porta Ticinese, 95Milano

Iscrizione e attestato di partecipazioneRicordiamo che l’iscrizione comprende:• la partecipazione alle sessioni del Corso• i coffee break • il pranzo di venerdì 23 novembre• il materiale didattico• l’attestato di partecipazione e la ricevuta di

pagamento che saranno reperibili in formato elettronico all’interno del proprio account

• una copia del volume degli Atti, se pubblicata

La quota non comprende: quanto non esplicitamente indicato ne “la quota comprende”.

In caso di annullamento del Corso per cause di forza maggiore non è previsto il rimborso della quota di iscrizione né di altre eventuali spese sostenute dai partecipanti (spese di viaggio, alloggio etc.).

Modifiche al programmaLa Fondazione Mariani si riserva il diritto di modificare il programma per esigenze scientifiche e organizzative.

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ECM - EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA Il Corso prevede 15 crediti e le figure accreditate sono: Medici, Terapisti della Neuro e Psicomotricità dell’Età Evolutiva, Terapisti Occupazionali, Fisioterapisti, Infermieri e Biologi.

Si ricorda che per poter ricevere i crediti è obbligatorio che sia certificata la presenza di partecipazione al 90% delle sessioni e venga compilato il Questionario di verifica apprendimento con esito superiore al 75%.

Obiettivo formativoDocumentazione clinica, percorsi clinico-assistenziali/diagnostici/riabilitativi, profili di assistenza - profili di cura.

ReclutamentoIn caso di reclutamento da parte di un’Azienda farmaceutica si prega di segnalarlo in fase di iscrizione.Si ricorda, inoltre, che, ai sensi della Determina del 18.01.2011 “Reclutamento dei partecipanti”, l’Azienda che invita professionisti sanitari a frequentare un determinato evento formativo, con spese a carico dell’azienda stessa, deve fornire alla Fondazione Mariani l’elenco con i nomi dei partecipanti invitatiall’evento formativo.

CERTIFICAZIONE DELLA PRESENZA Per rilevare le presenze, la Fondazione Mariani ha consegnato al partecipante un Televoter da conservare con cura e restituire al termine del Corso.La rilevazione delle presenze ECM viene effettuata 4 volte al giorno, all’inizio eal termine delle sessioni del mattino e del pomeriggio. Questa operazione verrà ricordata da una slide proiettata in sala.

ATTENZIONE: In caso di smarrimento del Televoter il Partecipante dovrà rimborsare alla Fondazione Ma-riani la quota di € 60.

Istruzioni per l’uso del TelevoterPer effettuare la timbratura bisogna prima attivare il Televoter premendo il tasto OK, attendere circa 15 secondi e poi premere un tasto qualsiasi del Televoter compreso tra 1 e 9. L’effettiva registrazione del pas-saggio verrà indicato dall’accensione sul display del Televoter in alto a destra di una scritta OK. Il Televoter rimarrà acceso fino al termine della raccolta dei dati indicando sul display il numero del tasto premuto e la scritta OK in alto a destra. Lo spegnimento avverrà in maniera automatica.

Il sistema di raccolta dei dati è attivo: • prima dell’inizio della sessione del mattino e del pomeriggio, come indicato dal programma, e si

chiuderà dopo l’ora prevista di inizio di ogni giornata.• prima della fine della sessione del mattino e del pomeriggio, come indicato dal programma, e si

chiuderà fino a chiusura dei lavori di ogni giornata.

Il controllo del funzionamento di tutti i Televoter è sempre previsto prima dell’inizio del corso.Se tuttavia qualcuno riscontrasse un malfunzionamento o se avesse un dubbio in merito è pregato di rivolgersi alla Segreteria del Corso.

Ognuno è responsabile della certificazione della propria presenza: la Fondazione Mariani non si riterrà responsabile in caso di negligenza o mal utilizzo degli strumenti resi disponibili per la rilevazione della presenza.

QUESTIONARIO DI VERIFICA APPRENDIMENTOIl Questionario di verifica dell’apprendimento per questo Corso sarà somministrato in modalità onli-ne con la limitazione, stabilita dalla Commissione Nazionale per la Formazione Continua (riunione del 21/01/2015), che lo stesso debba svolgersi entro tre giorni dalla conclusione dell’evento.Ai partecipanti verrà consentito un solo tentativo.Durante l’ultima sessione verranno spiegate le modalità di somministrazione.

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Fondazione con SGQ certificato

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