il futuro È adesso radio-223, regorafenib e sorafenib in primo piano

IL FUTURO È ADESSORadio-223, regorafenib e sorafenib in primo piano

Simposio Bayer - AIOM 2014Reprint from Tumori, Volume 100, Number 6, November-December 2014

Il Pensiero Scientifico Editore

a Journal of Experimental and Clinical Oncology

OFFICIAL JOURNAL OF

SOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICA

SOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

FUTURO.qxp_Oss. Utiliz. Epoietina 19/12/14 17:13 Pagina I

FUTURO.qxp_Oss. Utiliz. Epoietina 19/12/14 17:13 Pagina II

Il Convegno AIOM 2014 è stato l’occasione per fareil punto su sviluppo e applicazione clinica dei piùimportanti agenti farmacologici attivi nelle variepatologie neoplastiche. Tra questi, radio-223 nellaprostata, regorafenib nel colon-retto, sorafenib nel-l’epatocarcinoma, nel rene e nella tiroide. Ne ab-biamo parlato con Sergio Bracarda, FortunatoCiardiello e Armando Santoro, relatori al simposiodedicato a queste molecole. Francesco Cognetti, cheha coordinato l’incontro, fa una panoramica degliargomenti trattati.

PERCHÉ “IL FUTURO È ADESSO”?

Francesco Cognetti, Responsabile Divisione Oncologia Medica A dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma

IntroduzioneNegli ultimi anni l’aumento delle conoscenze

nel campo della biologia molecolare e i vertigi-nosi progressi nello sviluppo di un numero dav-vero notevole di farmaci hanno creato una vera epropria commistione di presente e futuro: non sifa in tempo a metabolizzare le nuove informazio-ni e ad applicarle nella pratica clinica, che già cene sono di nuove. È davvero necessario quindi

IL FUTURO È ADESSORadio-223, regorafenib e sorafenib in primo piano

Simposio Bayer - AIOM 2014

OSSERVATORIOReport congressuali e notizie

dalla ricerca aziendale

trovare delle occasioni per rianalizzare le infor-mazioni e confrontarsi sul loro valore clinico, amaggior ragione perché relative a farmaci, comein questo caso, efficaci per pazienti con malattiegravi ed in fase avanzata.

ConclusioniIn conclusione ritengo di dover sintetizzare gli ele-menti più rilevanti emersi nelle tre relazioni sui di-versi Farmaci considerati.

Radio-223 è un radiofarmaco indicato per iltrattamento di pazienti affetti da neoplasia dellaprostata resistente alla castrazione (mCRPC), conmetastasi ossee sintomatiche e senza metastasi vi-scerali. Questo farmaco, nello studio registrativoALSYMPCA, ha dimostrato di prolungare signifi-cativamente la sopravvivenza globale in pazienticon mCRPC con una riduzione del 30% del ri-schio di morte rispetto a placebo. Il tempo al pri-mo evento scheletrico è stato significativamentesuperiore nei pazienti trattati con radio-223. Inol-tre radio-223 è un farmaco ben tollerato che nonnecessita una variazione della posologia nei pa-zienti con insufficienza epatica, renale o in pa-zienti anziani. Il numero complessivo di eventiavversi è stato inferiore nel braccio sperimentalerispetto al braccio placebo.

Regorafenib aumenta la sopravvivenza inpazienti con carcinoma del colon-retto metastati-co pretrattati con chemioterapia e farmaci biolo-gici. La sua efficacia è dimostrata in due studi cli-nici di fase III, CORRECT e CONCUR in popola-zioni diverse. Nei pazienti affetti da GIST, regora-fenib è l’unico farmaco che ha dimostrato un mi-glioramento significativo della sopravvivenza li-

La videointervista a Francesco Cognetti:http://oncoinfo.it/, Video, AIOM2014, Il futuro è adesso

FUTURO.qxp_Oss. Utiliz. Epoietina 19/12/14 17:13 Pagina 1

bera da progressione di malattia dopo trattamen-to con imatinib e sunitinib. Grazie ai risultati diquesti studi clinici registrativi, regorafenib è rac-comandato nelle linee guida per il trattamento delmCRC e dei GIST.

Infine, un farmaco che usiamo da molto tem-po, sorafenib, è indicato in diverse patologie: èl’unico farmaco sistemico utilizzato nel trattamen-to dell’epatocarcinoma. Un’altra indicazione diquesto farmaco è il carcinoma renale, dove è unaopzione rilevante per la II linea di trattamento bio-logico. Secondo le linee guida ESMO, è una delleopzioni di I linea di trattamento, o linee successi-ve alla II. La terza indicazione di sorafenib è nelcarcinoma differenziato (follicolare, papillare o acellule di Hurtle) della tiroide, dove nello studioregistrativo ha aumentato in modo significativo lasopravvivenza libera da progressione di malattia.

RADIO-223: UNA RIVOLUZIONE NELTRATTAMENTO DEL CARCINOMA PROSTATICORESISTENTE ALLA CASTRAZIONE

Sergio Bracarda, Direttore UO Oncologia Medica – AUSL 8, Arezzo

Nel trattamento del carcinoma prostatico resi-stente alla castrazione siamo di fronte a un cam-biamento quasi epocale di gestione. Negli ultimidue anni si sono resi disponibili nuovi farmaci. Al-cuni interagiscono con quello che viene considera-to il motore della cellula tumorale prostatica, cioèl’androgenic receptor. Concentrando la nostraazione solo su questo meccanismo, potremmo an-dare incontro a una selezione negativa: i pazientiche rispondono a una prima opzione di trattamen-to potrebbero rispondere meno a un successivotrattamento antiandrogenico. Avere delle possibili-tà di trattamento alternative è quindi importante.

2



Radio-223Il radio-223 (sotto forma di radio-223 dicloruro) mi-ma il calcio e si lega selettivamente all’osso, in parti-colare alle aree interessate da metastasi, tramite laformazione di complessi con il minerale osseo idros-siapatite. L’elevato trasferimento lineare di energiada parte delle particelle alfa (80 keV/micrometro) in-duce con alta frequenza rotture della doppia elicadel DNA delle cellule tumorali adiacenti, con conse-guente potente effetto citotossico. Anche effetti ad-dizionali sul microambiente del tumore, compresiosteoblasti ed osteoclasti, contribuiscono all’effica-cia in vivo. Il raggio d’azione delle particelle alfaemesse dal radio-223 è inferiore a 100 micrometri(meno di 10 diametri cellulari), il che riduce il dannoai tessuti normali circostanti.

La videointervista a Sergio Bracarda:http://oncoinfo.it/, Video, AIOM2014, Il futuro è adesso


Il radio-223 agisce con un meccanismo d’a-zione completamente diverso, e offre un vantag-gio in sopravvivenza: il farmaco induce un dan-no irreversibile alla doppia elica del DNA, conun elevato effetto sulle cellule tumorali ma conuna limitata penetrazione nello spazio, quindicon una bassa tossicità midollare. In questo mo-do il farmaco si concentra sul principale bersa-glio del tumore prostatico, cioè le lesioni ossee.Il farmaco potrebbe essere compatibile con altreopzioni terapeutiche, anche potenzialmente inassociazione (attualmente ci sono studi in cor-so). Dall’attuale scenario terapeutico si attendenei prossimi anni un incremento rilevante dellasopravvivenza.

ll radio-223 nel carcinoma della prostata re-sistente alla castrazioneIl radio-223 è indicato per il trattamento di pa-

zienti adulti affetti da tumore della prostata resi-stente alla castrazione, con metastasi ossee sinto-matiche e senza metastasi viscerali note.

Caratteristiche principali• Prolungamento della sopravvivenza globale,con una riduzione del 30% del rischio di morte.

• L’effetto del radio-223 è stato coerente in tutti isottogruppi, sia nel setting pre-, sia nel settingpost-docetaxel.

• Il numero complessivo di eventi avversi è statoinferiore nel gruppo trattato con radio-223 ri-spetto al gruppo placebo; risultati migliori ri-spetto al gruppo placebo si sono osservati an-che per la qualità della vita.

• Meccanismo d’azione innovativo: il radio-223induce danni alla doppia elica del DNA. Grazieal raggio d’azione corto (fino a 100 micrometri),la tossicità ematologica è limitata.

• Non è necessaria variazione della posologia neipazienti con insufficienza epatica o renale, o inpazienti anziani.

Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med

2013; 369(3): 213-223. Brechbiel M. Targeted alpha-Therapy.Dalton Trans 2007;3:4918-4928. Bruland ØS et al. High-Li-near Energy Transfer Irradiation Targeted to Skeletal Metasta-ses by the alpha-Emitter 223Ra: Adjuvant or Alternative toConventional Modalities? Clin Cancer Res 2006; 12:6250s-7s;Henriksen G et al. Significant Antitumor Effect from Bone-seeking, alpha-Particle-emitting 223Ra Demonstrated in anExperimental Skeletal Metastases Model. Cancer Res 2002;62(11): 3120–5. Xofigo: SmPC.

Lo studio ALSYMPCAAlpharadin in Symptomatic ProstateCancer Patients

Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostatecancer. N Engl J Med 2013; 369(3): 213-223

Radium-223 and Metastatic Prostate Cancer (Video):http://www.youtube.com/watch?v=79tPqC3ARR4

Vapiwala N, Glatstein E. Fighting Prostate Cancer with Radium-223 — Not Your Ma-dame's Isotope. N Engl J Med 2013; 369:276-278

Sul New England Journal of Medicine del 18 lu-glio 2013 sono stati pubblicati i risultati dellostudio ALSYMPCA, con un editoriale di commen-to. Sempre sul NEJM una videoanimazione illu-stra il meccanismo d’azione del radio-223.

Lo studioMetodo. Studio randomizzato di fase III condottosu 921 pazienti con neoplasia della prostata resi-stente alla castrazione, con metastasi ossee sinto-matiche e senza metastasi viscerali. A 614 pazien-ti è stato somministrato il radio-223 e a 307 il pla-cebo. End-point primario: sopravvivenza globale.Il principale end-point secondario: il tempo al pri-mo evento scheletrico sintomatico.Risultati. Prolungamento significativo della so-pravvivenza globale nei pazienti trattati con radio-223 (14,9 mesi vs 11,3 mesi); riduzione del rischiodi morte del 30% (HR = 0,70). Anche il tempo alprimo evento scheletrico è stato significativamen-te superiore nei pazienti trattati con radio-223(15,6 mesi vs 9,8).

3IL FUTURO È ADESSO RADIO-223, REGORAFENIB E SORAFENIB IN PRIMO PIANO



4



Sede metastasi % OS

Metastasi ossee 79 20 mLinfonodi 5 27 mMetastasi viscerali 16 14 mFegato 7 12 mPolmoni 8 17 mM, mesi. OS, sopravvivenza globale. Modificata da Halabi, ASCO 2014.

Prognosi sulla base della localizzazione delle metastasi nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Il disegno dello studio Alsympca

Placebo + miglioreterapia standard

1 iniezione ev + migliore terapia standard a intervalli di 4 settimane per 6 cicli Stratificazione

Principali criteri di inclusione

+ miglioreterapia standard

6 8 18

Valutazioni

CRPC, carcinoma prostatico resistente alla castrazione. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:213-223


LETTURE DI RIFERIMENTO

1. Parker C, Heinrich D, O’Sullivan JM. Overallsurvival benefit of radium-223 chloride (Al-pharadin) in the treatment of patients withsymptomatic bone metastases in castration-re-sistant prostate cancer (CRPC): a phase III ran-domized trial (ALSYMPCA). Presented at theEuropean Multidisciplinary Cancer Congress,September 23-27, 2011, Stockholm, Sweden(abstr E16-2669).

2. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emit-

ter radium-223 and survival in metastatic prostatecancer. N Engl J Med 2013; 369(3):213-223.

3. Halabi S, Kelly WK, Zhou H et al. The site ofvisceral metastases (mets) to predict n/a n/aoverall survival (OS) in castration-resistant pro-state cancer (CRPC) patients (pts): A meta-analysis of five phase III trials. American So-ciety of Clinical Oncology Annual Meeting(May 30-June 3, 2014, Chicago (IL), oral ses-sion. J Clin Oncol 32:5s (suppl; abstr 5002),2014. (http://abstracts.asco.org/144/Abst-View_144_129874.htm)



Alsympca-sopravvivenza globale (A) e tempo dal primo evento scheletrico (B)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

614307

578288

504228

369157

274103

17867

10539

6024

4114

187

74

12

01

00

No. a rischioRadio-223

Placebo

CRPC, carcinoma prostatico resistente alla castrazione

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

614307

496211

342117

19956

12936

6320

319

87

84

11

00

No. a rischioRadio-223

Placebo

Mesi dalla randomizzazione

Sopr

avviv

enza

(%)

A. Sopravvivenza globale

Mesi dalla randomizzazione

Pazie

nti s

enza

eve

nto

sche

letric

o sin

tom

atico

(%)

B. Tempo al primo evento scheletrico sintomatico

Radio-223 Placebo OS mediana, mesi 14,9 11,3Hazard Ratio 0,69595% CI 0,581-0,832P value <0,00011

Radio-223(n = 614)

Placebo(n = 307)

Tempo medianoal primo SSE, mesi

15,6 9,8

Hazard Ratio 0,56895% CI 0,52-0,83P value 0,00037

Radio-223 (OS mediana, 14,9 mesi)Placebo (OS mediana, 11,3 mesi)

Radio-223 (tempo mediano

Placebo (tempo mediano


REGORAFENIB: UN NUOVO TRATTAMENTOEVIDENCE-BASED

Fortunato Ciardiello, Presidente eletto ESMO, Professore Ordinario di OncologiaMedica, Seconda Università degli Studi di Napoli, DirettoreDipartimento Universitario Medico-Chirurgico di InternisticaClinica e Sperimentale “F. Magrassi e A. Lanzara”, Napoli

Regorafenib è un farmaco importante nel trat-tamento del carcinoma del colon-retto metastati-co perché è il trattamento standard, dopo falli-mento delle terapie convenzionali contenentichemioterapici e farmaci a bersaglio molecolarecome anti-epidermal growth factor receptors oantiangiogenici.

Si parla di “evidence-based medicine” con al-to livello di evidenza scientifica. Due studi di faseIII, CORRECT e CONCUR, hanno dimostrato l’effi-cacia di regorafenib in una popolazione di pazien-ti affetta da carcinoma del colon-retto metastaticoampiamente pretrattata, per i quali prima dell’av-vento di questo farmaco non esisteva nessuna ul-teriore opzione. La sopravvivenza di questi pa-zienti è stata aumentata in maniera statisticamentesignificativa.

Lo studio CORRECT (Colorectal cancer trea-ted with regorafenib or placebo after failure ofstandard therapy) è stato eseguito a livello mon-diale, lo studio CONCUR (Asian Subjects WithMetastatic Colorectal Cancer Treated With Rego-rafenib or Placebo After Failure of Standard The-rapy), più recente, è stato eseguito in paesi asia-tici prevalentemente in Cina. In entrambi gli stu-di si dimostra che la sopravvivenza dei pazientitrattati con regorafenib è prolungata rispetto alplacebo.

Regorafenib è il primo farmaco attivo in unapopolazione di pazienti in cui non esisteva ancoranessun ulteriore trattamento efficace, probabil-mente grazie al suo innovativo meccanismo d’a-zione. Si tratta di un inibitore di più bersagli mole-colari che agisce sull’angiogenesi, sull’oncogenesie sul microambiente tumorale. Questi bersagli mo-lecolari potrebbero essere estremamente impor-tanti nell’acquisizione dei meccanismi di resisten-za ai farmaci citotossici o agli altri agenti biologiciutilizzati precedentemente nei pazienti con tumo-re del colon-retto metastatico.

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La videointervista a Fortunato Ciardiello:http://oncoinfo.it/, Video, AIOM2014, Il futuro è adesso

RegorafenibRegorafenib è indicato per il trattamento di pazienticon carcinoma metastatico del colon-retto (mCRC)precedentemente trattati oppure non candidabili altrattamento con le terapie disponibili o con tumoristromali gastrointestinali (gastrointestinal stromal tu-mors, GIST) non resecabili o metastatici, dopo pro-gressione di malattia o intolleranti al trattamento pre-cedente con imatinib e sunitinib1*.

• L’efficacia di regorafenib nei pazienti con mCRC èstata dimostrata in due studi clinici di fase III, COR-RECT e CONCUR2,3.

• Nei pazienti con GIST, regorafenib è l’unico farma-co che dimostra un miglioramento significativo del-la sopravvivenza libera da progressione di malattia(PFS) dopo trattamento con imatinib e sunitinib4.

• Regorafenib è raccomandato nelle linee guida peril trattamento del mCRC e dei GIST5,6.

1Regorafenib Summary of Product Characteristics; 2Gro-they A, et al. Lancet 2013; 381(9863): 303-312; 3Li J, et al.Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023; 4Demetri GD, et al. Lancet 2013; 381:295-302; 5E.Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3):iii1–iii9, 2014 Published online 4 September 2014; 6An-nals of Oncology 25 (Supplement 3): iii21–iii26, 2014.* Approved by EMA.




Miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione di malattia, endpoint secondario di regorafenib vs

placebo negli studi CORRECT1 e CONCUR2

00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0

0 2 6 8 104 12Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Regorafenib 160mg + BSCPlacebo + BSC


Funz

ione

della

dist

ribuz

ione

della

PFS

CORRECT1: riduzione del 51%del rischio di progressione o di morte

0 100 200 300 400Giorni dalla randomizzazione

500

Funz

ione

della

dist

ribuz

ione

della

PFS

CONCUR2: riduzione del 69%del rischio di progressione o morte

CORRECT Regorafenib

n = 505 Placebo n = 255

PFS mediana, mesi 1,9 1,7 HR (95% CI) 0,49 (0,42–0,58) P value <0,0001

CONCUR Regorafenib

n = 136 Placebo n = 68

PFS mediana, mesi 3,2 1,7 HR (95% CI) 0,311 (0,222-0,435) P value <0,0001 (1-sided) BSC, migliore terapia di supporto; IQR, scarto interquartile; PFS, sopravvivenza libera da progressione

00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0

1Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312; 2Li J, et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023.

Miglioramento significativo della sopravvivenza globale con regorafenib vs placebo negli studi CORRECT1 e CONCUR2

0102030405060708090

100

0 2 6 8 104 12Tempo dalla randomizzazione (mesi)


Regorafenib 160mg + BSCPlacebo + BSCSo

prav

viven

za g

lobale

(%)

Studio CORRECT1: riduzione del 23% del rischio di morte (endpoint primario)

0102030405060708090

100

0 100 200 300 400Giorni dalla randomizzazione

1Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312; 2Li J, et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023; Levels per Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014; epub ahead of print. doi: 10.1093 / annonc / mdu260.

500

Sopr

avviv

enza

glob

ale (%

)

Studio CONCUR2: riduzione del 45% del rischio di morte (endpoint primario)

CORRECT Regorafenib

n = 505 Placebo n = 255

OS mediana, mesi 6,4 5,0 HR (95% CI) 0,77 (0,64-0,94) P value 0,0052

CONCUR Regorafenib

n = 136 Placebo n = 68

OS mediana, mesi 8,8 6,3 HR (95% CI) 0,550 (0,395-0,765) P value 0,0002 (1-sided) BSC, migliore terapia di supporto; OS, sopravvivenza globale


Lo studio CORRECTGrothey A, et al. Lancet, 2013

Background. Lo studio CORRECT è uno studiointernazionale multicentrico randomizzato in dop-pio cieco, controllato, contro placebo, che ha ar-ruolato 760 pazienti affetti da mCRC, la cui malat-tia è andata in progressione dopo aver ricevuto leterapie standard. Lo studio CORRECT è stato con-dotto in Nord America, Europa, Cina, Giappone eAustralia.

I pazienti sono stati randomizzati in propor-zione 2:1 a ricevere regorafenib più terapia di sup-porto (best supportive care, BSC) o placebo piùBSC. I pazienti sono stati trattati con 160 mg di re-gorafenib (o del corrispondente placebo) più BSCuna volta al giorno per 3 settimane seguite da unasettimana di intervallo.

L’endpoint primario di questo studio è stato lasopravvivenza globale. Gli endpoint secondari in-cludevano la sopravvivenza libera da progressio-ne di malattia (PFS), il tasso di risposte obiettive eil tasso di controllo della malattia (DCR). Sono sta-te anche confrontate la sicurezza e la tollerabilitàdei due gruppi di trattamento. Trial registrato: Cli-nicalTrials.gov, number NCT01103323.Risultati. Arruolamento: dal 30 aprile 2010 al 22marzo 2011• 500 pazienti trattati con regorafenib• 253 pazienti trattati con placeboRegorafenib ha aumentato significativamente la so-pravvivenza globale (HR = 0,77, 1-sided p-value =0,0052) e la sopravvivenza libera da progressionedi malattia (HR = 0,49, 1-sided p-value <0,000001)verso placebo. Nello studio CORRECT la OS media-na è stata di 6,4 mesi con regorafenib verso 5,0 me-si con placebo; la PFS mediana è stata di 2,0 mesicon regorafenib verso 1,7 mesi con il placebo.

Eventi avversi più frequenti di grado 3 o supe-riore correlati a regorafenib. Reazioni cutanee ma-no-piede (17%), fatigue (9%), diarrea (7%), iper-tensione (7%), rash o desquamazione (6%).

Conclusioni dello studio. Regorafenib è ilprimo inibitore multichinasico con benefici sulla

sopravvivenza nel mCRC in pazienti pre-trattati eoffre una potenziale nuova linea di terapia neltrattamento della popolazione refrattaria.

Lo studio CONCURLi J, et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Ab-stract O-0023

Background. Lo studio CONCUR è stato condottoper valutare l’efficacia e la sicurezza di regorafe-nib nei pazienti asiatici con mCRC.Metodo. Lo studio è stato condotto in 25 centri inpazienti con carcinoma del colon-retto in stadioIV di malattia dopo le terapie standard. I pazientisono stati randomizzati (2:1) a ricevere la miglioreterapia di supporto + placebo o regorafenib 160mg/die nelle prime 3 settimane di un ciclo di 4.Criteri di inclusione: i pazienti dovevano aver ri-cevuto almeno due linee di trattamento per ilmCRC. Il trattamento è proseguito fino a progres-sione di malattia, tossicità inaccettabile o ritiro delconsenso. Endpoint primario: OS. Tra gli end-point secondari: PFS, risposta tumorale, diseasecontrol rate e tollerabilità.Risultati. Regorafenib ha aumentato significativa-mente la sopravvivenza globale (HR = 0,55, 1-si-ded p-value = 0,0002) e la sopravvivenza libera daprogressione di malattia (HR = 0,311, 1-sided p-value <0,0001) verso placebo. Nello studio CON-CUR la OS mediana è stata di 8,8 mesi con regora-fenib verso 6,3 mesi con placebo; la PFS medianaè stata di 3,2 mesi con regorafenib verso 1,7 mesicon il placebo. Eventi avversi più frequenti di gra-do 3 o superiore legati a regorafenib: reazioni cu-tanee mano-piede (16%), ipertensione (12%), iper-bilirubinemia (12%), aumento degli enzimi epatici(AST 10%, ALT 8%), ipofosfatemia (9%), anemia(7%), iperlipasemia (7%). Non ci sono state segna-lazioni di insufficienza epatica.Conclusioni. L’uso di regorafenib ha determinatoun miglioramento dell’OS in pazienti asiatici conmCRC pre-trattati. Gli eventi avversi sono in lineacon quelli emersi negli altri studi su pazienti diprovenienza non asiatica.

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Regorafenib è attualmente indicato come trat-tamento standard in pazienti con carcinoma me-tastatico del colon-retto precedentemente trattatioppure non candidabili al trattamento con le tera-pie disponibili. Queste comprendono chemiotera-pia a base di fluoropirimidina, una terapia anti-VEGF e una terapia anti-EGFR.

Regorafenib nel tumore stromale gastrointestinaleRegorafenib ha infine dimostrato in uno stu-

dio registrativo di fase III (GRID) di aumentare si-gnificativamente la sopravvivenza libera da pro-gressione di malattia in pazienti affetti da tumorestromale gastrointestinale (GIST) la cui malat-tia è progredita dopo i trattamenti precedenti conimatinib e sunitinib. Lo studio registrativo di faseIII GRID ha dimostrato che regorafenib, associatoalla miglior terapia di supporto (BSC), incrementasignificativamente la PFS, rispetto al placebo piùBSC (HR=0,27 [95% CI 0,19-0,39], p <0,0001) neipazienti affetti da GIST metastatico o non reseca-bile che sono stati precedentemente trattati con



CORRECT1 Regorafenib 160 mg Placebo+ BSC (n = 505) + BSC (n = 255)

Precedenti terapie per ≤3 52%† 53%†

la malattia metastatica* ≥4 49% 47%Precedenti terapie con farmacia bersaglio molecolare‡ Any 100% 100%

CONCUR2 Regorafenib 160 mg Placebo+ BSC (n = 136) + BSC (n = 68)

Precedenti terapie per ≤3 62%† 60%†

la malattia metastatica* ≥4 38% 40%Precedenti terapie con farmacia bersaglio molecolare‡ Any 58% 60%*Incluse fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e un farmaco anti-VEGF e anti-EGFR.†Cinque pazienti trattati con placebo (2%) e 16 pazienti trattati con regorafenib (3%) avevano ricevuto in precedenza solo 1 terapia per la malattia metastatica.‡Nello studio CONCUR alcuni pazienti non avevano accesso a farmaci a bersaglio molecolare; tutti i pazienti dello studio CORRECT avevano ricevutobevacizumab. BSC, migliore terapia di supporto.1Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312; 2Li J, et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023.

Precedenti terapie per il trattamento del tumore del colon-retto metastatico (mCRC)

Meccanismo d’azione di regorafenib

Inibizione

VEGFR1-2,TIE2

Inibizione

PDGFR- ,FGFR

KIT, RET,RAF1, BRAFBRAFVSOOE

Regorafenib è un inibitore multi-chinasico orale cheinibisce varie chinasi coinvolte nella crescita e la pro-gressione tumorale - l’angiogenesi, l’oncogenesi e ilmicroambiente tumorale.


imatinib e sunitinib. La mediana di PFS è stata di4,8 mesi nel braccio trattato con regorafenib ri-spetto a 0,9 mesi nel braccio placebo (p <0,0001).Regorafenib è attualmente inserito nelle linee gui-da ESMO 2014 come trattamento standard dopo itrattamenti precedenti con imatinib e sunitinib.


1. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Rego-rafenib monotherapy for previously treated me-tastatic colorectal cancer (CORRECT): an interna-tional, multicentre, randomised, placebo-control-led, phase 3 trial. Lancet 2013; 381(9863): 303-12.

2. Li J, Qin S, Yau T, et al. CONCUR: a randomi-zed, double blind, placebo-controlled phase 3study of regorafenib monotherapy in Asianpatient with previously treated metastatic co-lorectal cancer. Presented at: 16th World Con-gress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28,2014; Barcelona, Spain. Abstract O-0023.

3. Pang R, et al. Cancer Lett 2006;242:151-67.4. Stivarga® (Regorafenib) US Prescribing Infor-

mation. Bayer Healthcare 2014.5. http://clinicaltrials.gov/show/NCT015848306. http://journals.lww.com/oncology-

times/Fulltext/2014/10100/Metastatic_Colo-rectal_Cancer__TAS_102,_Regorafenib.16.aspx

7. http://www.bayer.it/ebbsc/cms/it/news/BHC/regorafenib_GIST.html

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Linee Guida ESMO, 2014. Regorafenib è una terapia standard in pazienti pretrattati con mCRC

Doppietta citotossica+

bevacizumab

A: Scenario 1

1a linea

2a linea

3a linea

4a linea

5a linea


bevacizumab

B: Scenario 2


anti-EGFR

C: Scenario 3

Doppietta citotossica +bevacizumab o aflibercept


anti-EGFR

Doppietta citotossica +bevacizumab o aflibercept

Irinotecan o FOLFIRI+

anti-EGFRRegorafenib Regorafenib

RegorafenibConsiderare

reintroduzione diterapia antitumorale

Considerarereintroduzione di

terapia antitumorale

Considerare reintroduzione di terapia antitumorale


SORAFENIB FIRST IN CLASS

Armando Santoro, Direttore Cancer Center UO Oncologia Medica ed Ematologia– Istituto Humanitas, Rozzano (MI)

Sorafenib si conferma un farmaco ”first in class”in diverse patologie. La storia del sorafenib inizia nel2006 con la sua registrazione nel tumore a cellulerenali, dove è un farmaco importante nel trattamen-to di II linea e anche di III linea, e nei pazienti an-ziani o in quelli a eziologia non a cellule chiare; re-

sta una opzione valida anche per i pazienti in I lineache non siano idonei alla terapia con citochine.

La seconda indicazione di sorafenib è stata l’e-patocarcinoma, dove fino ad oggi è l’unico far-maco sistemico registrato per il trattamentodi questa patologia. Infine, sorafenib si è dimo-strato un farmaco efficace nel trattamento del car-cinoma differenziato della tiroide, resistente al-la terapia con radioiodio.



Meccanismo d’azione di sorafenib

RAS

Angiogenesi

PDGF- VEGF

VEGFR-2PDGFR-

DifferenziazioneProliferazioneMigrazioneFormazionedi tubuli

Mitocondri

Apoptosi

Cellula tumorale Cellula endoteliale o pericita

PDGFVEGFProliferazioneSopravvivenza

Mitocondri

Apoptosi

ERK

MEK

RAF

ERK

MEK

RAFMcl-1

HGF

HGF

SorafenibSorafenib

HIF

Nucleo Nucleo

Loopautocrino

Stimolazioneparacrina

Avila MA, et al. Oncogene 2006; 25: 3866-84; Liu L, et al. Cancer Res 2006; 66: 11851-8; Semela D, et al. J Hepatol 2004; 41: 864-80; Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004; 64: 7099-109.

RAS

Sorafenib 2006-20142006 La prima terapia a bersaglio molecolare appro-

vata per il carcinoma a cellule renali

2007 Il primo farmaco sistemico approvato per iltrattamento dell’epatocarcinoma

2014 Il primo farmaco approvato negli ultimi 40 an-ni nel carcinoma diffferenziato della tiroide re-sistente a radio-iodio

La videointervista a Armando Santoro:http://oncoinfo.it/, Video, AIOM2014, Il futuro è adesso


Epatocarcinoma (HCC)Sorafenib è l’unico farmaco sistemico appro-

vato per il trattamento dell’epatocarcinoma. È lostandard di terapia nello stadio avanzato ed è rac-comandato anche in pazienti non eleggibili a trat-tamenti chirurgici, loco-regionali o dopo il falli-mento degli stessi. (Position paper AISF Dig Liver Dis.

2013 Sep;45(9):712-23)

Sorafenib è l’opzione standard• nell’HCC avanzato Sorafenib è raccomandato• nell’HCC in stadio intermedio, dopo TACE o nelcaso che la TACE non sia eseguibile.

Carcinoma renale (RCC)Nel carcinoma renale sorafenib è una opzionedi trattamento importante di II linea. Secondo le li-nee guida ESMO è anche una delle opzioni di I li-nea o di linee successive alla II. Sorafenib è in gra-do di aumentare la sopravvivenza di pazienti concarcinoma renale e si inserisce in sequenza rispet-to ai molti farmaci di tipo biologico che abbiamo adisposizione. Sorafenib è indicato • dopo il trattamento con citochine o nei pazien-ti non idonei al trattamento con citochine.

Sorafenib è un’opzione importante • dopo il trattamento con inibitori delle tirosin-chinasi

• nei pazienti anziani*• nel carcinoma renale non a cellule chiare**.

* “Indicated for patients who have failed prior cytokine (IFN-2 al-pha or IL-2)-based therapy, or those considered unsuitable forsuch therapy (Sorafenib. Riassunto delle Caratteristiche del Pro-dotto); Procopio G et al. Future Oncol. 2014 Aug;10(10):1741-50.

** NCCN Guidelines V 3.2014.

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)Sorafenib nel carcinoma differenziato della ti-

roide (follicolare, papillare o a cellule di Hurtle) haottenuto risultati rilevanti in termini di sopravviven-za libera da progressione di malattia in uno studiorandomizzato verso placebo (DECISION Trial. Bro-se M, et al. Lancet 2014; 384(9940):319-328)

Sorafenib è l’opzione standard• nel DTC refrattario allo iodio radioattivo(approvato dall’EMA)


1. Avila MA, Berasain C, Sangro B, Prieto J. Newtherapies for hepatocellular carcinoma. Onco-gene 2006; 25: 3866-3884.

2. Liu L, Cao Y, Chen C, et al. Sorafenib blocksthe RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor an-giogenesis, and induces tumor cell apoptosisin hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5.Cancer Res 2006; 66: 11851–11858.

3. Italian Association for the Study of the Liver(AISF); AISF Expert Panel; AISF CoordinatingCommittee, et al. Position paper of the ItalianAssociation for the Study of the Liver (AISF):the multidisciplinary clinical approach to he-patocellular carcinoma. Dig Liver Dis 2013Sep;45(9):712-723.

4. Procopio G, Derosa L, Gernone A, et al. Sora-fenib as first- or second-line therapy in pa-tients with metastatic renal cell carcinoma in acommunity setting. Future Oncol 2014; 10(10):1741-1750.

5. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al on be-half of the DECISION investigator. Sorafenibin radioactive iodine-refractory, locally advan-ced or metastatic differentiated thyroid cancer:a randomised, doubleblind, phase 3 trial. Lan-cet 2014; 384(9940): 319-328.

12



DECISION TRIAL• Il primo studio di fase 3 nel DTC refrattario allo io-

dio radioattivo, una condizione rara a cattiva pro-gnosi e senza trattamenti standard efficaci.

• Sorafenib ha migliorato la PFS mediana in modo si-gnificativo rispetto a placebo: 10,8 vs 5,8 mesi (HR,0,587; 95% CI, 0,454-0,758; P <0,0001).

• Il profilo di sicurezza è risultato in linea con i risul-tati relativi alle altre indicazioni di sorafenib.Eventi avversi più frequenti: reazione cutanea ma-nio-piedi, diarrea, alopecia, rash/desquamazione, fa-tigue, ipertensione.


FUTURO.qxp_Oss. Utiliz. Epoietina 19/12/14 17:13 Pagina III

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FUTURO.qxp_Oss. Utiliz. Epoietina 19/12/14 17:13 Pagina IV

il futuro È adesso radio-223, regorafenib e sorafenib in primo piano

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