Incremento de solubilidad en la Incremento de solubilidad en la ampelopsina por dispersiones ampelopsina por dispersiones

sólidas y complejos de inclusiónsólidas y complejos de inclusión

Ping Ruan, Yang Yu, Miao Fu, Zhu, Ping Ruan, Yang Yu, Miao Fu, Zhu, publicado en Pharamceuticl and publicado en Pharamceuticl and

biomedical analysis. Marzo 2005, biomedical analysis. Marzo 2005, CHINA, Escuela de Farmacia chinaCHINA, Escuela de Farmacia china

Presentado por Mariana Servín, UNAM

9-marzo-2006

Estructura química AMPEstructura química AMP

IntroducciónIntroducción

Ampelopsina: Ampelopsina: 3,5,7,3’,4’,5’-3,5,7,3’,4’,5’-hexahidroxil 2,3 hexahidroxil 2,3 dihidrogenflavonol dihidrogenflavonol (AMP).(AMP).

Aislado de las hojas de la Aislado de las hojas de la planta planta Ampelopsis Ampelopsis Grossedentata.Grossedentata.

AMP es uno de los AMP es uno de los flavonoides más comunes.flavonoides más comunes.

AMP tiene numerosos efectos AMP tiene numerosos efectos farmacológicos: antiinflamatorio, actividad farmacológicos: antiinflamatorio, actividad antimicrobial, alivia la tos, antioxidante, antimicrobial, alivia la tos, antioxidante, antihipertensivo, efecto hepatoprotectivo, antihipertensivo, efecto hepatoprotectivo, efecto anticarcinogénico.efecto anticarcinogénico.

AMP tiene varios problemas:AMP tiene varios problemas: La ampelopsina es pobremente soluble en La ampelopsina es pobremente soluble en

agua (0,2mg/ml a 25ºC).agua (0,2mg/ml a 25ºC). En solución orgánica o acuosa se En solución orgánica o acuosa se

descompone por efecto de la exposición a la descompone por efecto de la exposición a la luz, dando un producto colorido resultado luz, dando un producto colorido resultado de la fotólisis.de la fotólisis.

Permeabilidad fue determinada Permeabilidad fue determinada en intestino de rata: 9,3x10-6 en intestino de rata: 9,3x10-6 cm/s,una absroción oral en cm/s,una absroción oral en humanos basada en la humanos basada en la permeabilidad intestinal permeabilidad intestinal de las ratas es menor al 10%de las ratas es menor al 10% Permabilidad.Permabilidad.

Hay varias técnicas para mejorar la solubilidad de Hay varias técnicas para mejorar la solubilidad de fármacos en agua: técnica de dispersión sólida y fármacos en agua: técnica de dispersión sólida y complejación con ciclodextrinas.complejación con ciclodextrinas.

PREGUNTAPREGUNTA

¿Qué propone el autor ¿Qué propone el autor para mejorar la solubilidad para mejorar la solubilidad

de la ampelopsina?de la ampelopsina?

Dispersión sólidaDispersión sólida

Se usan polímeros hidrofílicos como Se usan polímeros hidrofílicos como transportadora.transportadora.

Polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol Polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG) empleados por $$ y solubilidad en (PEG) empleados por $$ y solubilidad en agua.agua.

El tamaño molecular favorecen la El tamaño molecular favorecen la formación de disoluciones sólidas formación de disoluciones sólidas intersticiales. P.M. disponibles:10,000-intersticiales. P.M. disponibles:10,000-700,000 (PVP) y 200-300,000 (PEG).700,000 (PVP) y 200-300,000 (PEG).

Complejos con ciclodextrinasComplejos con ciclodextrinas

Excipientes farmacéuticos usados como Excipientes farmacéuticos usados como agentes solubilizantes y estabilizantes agentes solubilizantes y estabilizantes para sustancias lipofílicas en para sustancias lipofílicas en preparaciones acuosas.preparaciones acuosas.

Un número de moléculas son Un número de moléculas son solubilizadas en disoluciones de solubilizadas en disoluciones de ciclodextrinas a través de la formación de ciclodextrinas a través de la formación de complejo de inclusión.complejo de inclusión.

HPBCD es una de las más aceptadas HPBCD es una de las más aceptadas por su derivados hidroxilalquilados por su derivados hidroxilalquilados como transportador de fármaco como transportador de fármaco hidrofílico.hidrofílico.

Se usa porque es muy amorfo y Se usa porque es muy amorfo y altamente soluble en agua, capacidad altamente soluble en agua, capacidad solubilizante, solubilizante, $$$ y toxicidad.$$$ y toxicidad.

PREGUNTAPREGUNTA

Recuerdan ¿Por qué es más Recuerdan ¿Por qué es más soluble el amorfo?soluble el amorfo?

ObjetivoObjetivo

Ver si existe la posibilidad de Ver si existe la posibilidad de mejorar la solubilidad y rango de mejorar la solubilidad y rango de disolución de la ampelopsina por disolución de la ampelopsina por dispersión sólida usando PEG 6000 o dispersión sólida usando PEG 6000 o PVP K30, y complejación con beta PVP K30, y complejación con beta ciclodextrinas o HPBCD.ciclodextrinas o HPBCD.

Métodos y materialesMétodos y materiales

Materiales: ampelopsina purificada, PVP K30, : ampelopsina purificada, PVP K30, PEG 6000, PEG 6000, -ciclodextrina de planta de -ciclodextrina de planta de Guangdong Yunuan cyclodextren (China).Guangdong Yunuan cyclodextren (China).

Ensayo AMP: se determinó la concentración se determinó la concentración por HPLC.por HPLC.

Determinación de la solubilidad: determinada : determinada adicionando excesos del fármaco en agua con adicionando excesos del fármaco en agua con diferentes sol. buffer (1.2, 2.8, 4.6, 6.0 y 7.4) a diferentes sol. buffer (1.2, 2.8, 4.6, 6.0 y 7.4) a 25ºC25ºC

Las suspensiones formadas fueron Las suspensiones formadas fueron equilibradas por agitación continua por 1 equilibradas por agitación continua por 1 semana, filtradas y analizadas por HPLC.semana, filtradas y analizadas por HPLC.

Mezclas físicas (DS y BCD): AMP y AMP y excipientes fueron mezclados en un excipientes fueron mezclados en un relación 1:10, pulverizadas y mezcladas en relación 1:10, pulverizadas y mezcladas en mortero con pistilomortero con pistilo mezcla mezcla homogénea.homogénea.

PREGUNTAPREGUNTA

PARTICIPACIÓN para los que PARTICIPACIÓN para los que leyeron el artículo:leyeron el artículo:

¿Cómo se prepararon las ¿Cómo se prepararon las dispersiones sólidas y los dispersiones sólidas y los complejos de inclusión?complejos de inclusión?

Preparación dispersiones sólidasPreparación dispersiones sólidas

AMP + PVP K30 ó PEG 6000 a AMP + PVP K30 ó PEG 6000 a diferentes relaciones (1:5, 1:10, 1:15 diferentes relaciones (1:5, 1:10, 1:15 m/m) preparadas por el método del m/m) preparadas por el método del disolvente: AMP y polímero disuelto disolvente: AMP y polímero disuelto en una pequeña cantidad de etanol en una pequeña cantidad de etanol puropuro etanol removido (presión etanol removido (presión reducida).reducida).

Preparación de complejos de inclusiónPreparación de complejos de inclusión

AMP + BCD o HPBCD (1:10) AMP + BCD o HPBCD (1:10) disueltas en agua destilada, agitadas disueltas en agua destilada, agitadas por 7 días a 25ºC, filtradas (0,45 por 7 días a 25ºC, filtradas (0,45 micras), las soluciones fueron micras), las soluciones fueron evaporadas a 40ºC al vacío, los evaporadas a 40ºC al vacío, los polvos fueron puestos en desecadores polvos fueron puestos en desecadores al igual que la DS.al igual que la DS.

RESULTADOSRESULTADOS

PARTICIPACIÓN:PARTICIPACIÓN:

¿Qué resultados esperamos en ¿Qué resultados esperamos en los estudios de solubilidad los estudios de solubilidad cuando ponemos AMP + cuando ponemos AMP + excipientes?excipientes?

Fundamente su respuestaFundamente su respuesta

Estudios de solubilidadEstudios de solubilidad

Calorimetría diferencial de barridoCalorimetría diferencial de barrido

Es una técnica que empleamos para estudiar Es una técnica que empleamos para estudiar qué ocurre cuando un polímero es calentado. qué ocurre cuando un polímero es calentado. La usamos para analizar lo que llamamos las La usamos para analizar lo que llamamos las transiciones térmicastransiciones térmicas de un polímero. ¿Y qué de un polímero. ¿Y qué son las transiciones térmicas? Son cambios en son las transiciones térmicas? Son cambios en un polímero cuando se calienta. La fusión de un polímero cuando se calienta. La fusión de un polímero cristalino es un ejemplo. La un polímero cristalino es un ejemplo. La transición vítrea es también una transición transición vítrea es también una transición térmica. térmica.

¿Alguna vez ha dejado un balde u otro ¿Alguna vez ha dejado un balde u otro objeto de plástico a la intemperie durante objeto de plástico a la intemperie durante el invierno y notó que se quiebra o se el invierno y notó que se quiebra o se rompe con mayor facilidad que durante rompe con mayor facilidad que durante el verano?el verano?

Lo que usted experimentó es el Lo que usted experimentó es el fenómeno conocido como la fenómeno conocido como la transición transición vítreavítrea. Esta transición es algo que sólo le . Esta transición es algo que sólo le ocurre a los polímeros.ocurre a los polímeros.

Polímeros Amorfos y CristalinosPolímeros Amorfos y Cristalinos

La transición vítrea no es lo mismo que el fundido:La transición vítrea no es lo mismo que el fundido: Fundido: transición en los polímeros cristalinos. Las Fundido: transición en los polímeros cristalinos. Las

cadenas poliméricas abandonan sus estructuras cadenas poliméricas abandonan sus estructuras cristalinas y se transforman en un líquido cristalinas y se transforman en un líquido desordenado. desordenado.

TV: transición en los polímeros TV: transición en los polímeros amorfosamorfos; cadenas ; cadenas no están dispuestas un ordenamiento cristalino, no están dispuestas un ordenamiento cristalino, esparcidas en cualquier ordenamiento, aún en estado esparcidas en cualquier ordenamiento, aún en estado sólido. sólido.

Calorimetría diferencial de barridoCalorimetría diferencial de barrido

¿Por qué son endotérmicos los ¿Por qué son endotérmicos los picos de evaporación de agua?picos de evaporación de agua?

Espectroscopía IR (transformada de Espectroscopía IR (transformada de Fourier)Fourier)

PARTICIPACIONPARTICIPACION

¿Recordaros que se le ¿Recordaros que se le hacía a la muestra para hacía a la muestra para poder leer un IR poder leer un IR (TECNICA)?(TECNICA)?

Pasar a alguien a explicar IR, Pasar a alguien a explicar IR, tomando en cuenta que es tomando en cuenta que es exactamente lo mismo que en exactamente lo mismo que en el caso anteriorel caso anterior

Microscopía electrónica de barridoMicroscopía electrónica de barrido

ConclusionesConclusiones

Se logró incrementar la solubilidad y la Se logró incrementar la solubilidad y la velocidad de disolución del AMP formando velocidad de disolución del AMP formando una dispersión sólida con PVP K30 y PEG una dispersión sólida con PVP K30 y PEG 6000, BCD y HPBCD.6000, BCD y HPBCD.

Soluciones de AMP para admon oral o I.V Soluciones de AMP para admon oral o I.V pueden ser preparados para diseños en pueden ser preparados para diseños en estudios farmacológicos.estudios farmacológicos.

Sin embargo tiene varios defectos: baja Sin embargo tiene varios defectos: baja permeabilidad intestinal y baja estabilidad.permeabilidad intestinal y baja estabilidad.